HLA типирование...мировая практика...почитаем???

Выкладываю статью Каменецкого Б.
Люблю почитать форумы специалистов.


Борис Каменецкий:

Cуществуют гены, предопределяющие тканевую (гисто-) совместимость (HLA) трех классов. Иммунологию репродукции интересуют в первую очередь гены 2 класса (DR, DQ).(здесь следует признать, что генов гораздо больше, но мы рассмотрим только те, которые обычно исследуют. Т.е. ооооочень упрощенный вариант).

Исходя из этого протокол исследования по “HLA-совместимости” супругов должен выглядеть приблизительно так:

Муж:

HLA DR …

HLA DQ…

Жена:

HLA DR…

HLA DQ…

Супруги похожи как две капли воды. Не правда ли? Но ведь и муж и жена получили наследство и от папы и от мамы, поэтому для правильного описания для каждого из супругов нужно, как минимум, две строчки (одна “папина”, вторая “мамина”) и тогда получается следующее:

Муж:

HLA от папы DR …

HLA от мамы DR …

HLA от папы DQ…

HLA от мамы DQ…

Жена:

HLA от папы DR …

HLA от мамы DR …

HLA от папы DQ…

HLA от мамы DQ…

Т.к. мы точно не знаем какой из генов принадлежит папе, а какой маме, поэтому обозначения “от папы” и “от мамы” закономерно опускаются и остается только:

Муж:

HLA DR …

HLA DR …

HLA DQ…

HLA DQ…

Жена:

HLA DR …

HLA DR …

HLA DQ…

HLA DQ…

Дальше немного сложнее. Оказывается, что и каждый ген (DR, DQ) состоит из двух частей (А-“альфа” и B- “бета”), а каждая эта -“альфа” и “бета” в свою очередь может иметь еще и разновидности (аллели), которые обозначаются цифрами (1,2, ….. и т.д. по мере открытия новых).

Ну так никаких чернил не хватит, чтобы описать мужа и жену даже ооочень упрощенно только по двум (остальные не в счет) генам!!!

….. и поэтому здесь иммунологи делают некоторые “допущения", иначе протокол уже на этом этапе увеличился бы, как минимум вдвое, т.е 8 вариантов у мужа и 8 вариантов у жены (и это не считая разновидностей (аллелей), т.к. в этом случае, полученное количество вариантов следовало бы возвести в N-ю степень равную количеству аллелей). Не нужно быть великим математиком, чтобы представить все разнообразие вариантов уже на этом этапе описания генов, даже с учетом того, что далеко не все гены подвергаются анализу. Так альфа-часть гена DR у большинства людей очень похожи и их решили не исследовать (хотя в этом случае совпадений было бы гораздо больше) и в протокол анализа они не попадают, зато для гена DQ определяют обе части (и А-“альфа” и B- “бета”) поэтому могут иметь продолжение с буквами А и В.

На этом этапе описания один из генов мужа или жены будет выглядеть так:

HLA DQ B1 ….

Но и это еще не все.

Дальше появляются еще дополнительные знаки (звездочки, скобки, тире, цифры). Они то как раз и означают группы и варианты внутри группы для каждого из генов. Описание обычно ограничивается 2-4 цифрами для разных генов.

Например:

HLA DQ B1 * 0502/8 означает, что Ген DQ часть В разновидность 1 относится к группе пять и имеет разновидность 2 или 8)

Если вместо “/ ” в записи есть “-” это означает что Ген DQ часть В разновидность 1 относится к группе пять и имеет одну из разновидностей: 2,3,4,5,6,7, или 8 )

Для гена HLA DR вообще принято определять только первые две цифры, однако если говорить о реальном количестве вариантов даже для одного гена одной группы, то уже на этом этапе описания генов их будет более полутысячи !!!!! ... и так для каждого из исследуемых генов..

А вот теперь даже в голове у математика от количества возможных вариантов могут "закипеть мозги", а тем более если попытаться представить вероятность их совпадения в отдельно взятой российской семье. Это почти как встретить в московском метро снежного человека. Именно этим и объясняется то, что если в описании одного из супругов (допустим мужа) будут совпадать даже все строчки генов полученные от матери и от отца (т.е. по мнению иммунологов у его родителей должны были бы возникнуть боооольшие проблемы с деторождением, а он несмотря ни на что все же родился) есть достаточно логичное объяснение:

о реальной гомозиготности (т.е. полном совпадении) конечно же говорить нельзя, т.к. исследование «говорит» о «похожести» его родителей по HLA-антигенам, а в случае более подробного исследования такая «похожесть» исчезнет. Да и причиной это может вовсе и не являться, а если и является , то стоит на сто двадцать пятом месте в списке других возможных причин.

Цитата: Вспоминается один анекдот:

Солдат спрашивает у лейтенанта: А вот крокодилы летают?

Нет – уверенно отвечает лейтенант.

А вот нам вчера ГЕНЕРАЛ говорил, что летают.

Лейтенант подумав: Ну в боевых условиях конечно летают, но низэнько-низэнько.

Совсем другие акценты будут расставлены в случае, если совпадения обнаружены, а беременность еще не наступала.

Вот здесь, как говорят иллюзионисты в цирке* , «следите за руками» - совсем другое дело!

* - речь не идет о реальных клиниках и центрах, а любые совпадения имен, фамилий или созвучия их напоминающие, являются случайным совпадением.

Это уже и снижение фертильности, и самопроизвольные аборты, и неудачные попытки эко, и …., и …., и ….

Но не все так печально, ведь специалисты могут предложить массу уточняющих исследований (кстати и вышеупомянутый СКЛ о котором вкратце говорил д-р OliverS выше ), и …., и …., и …. которые позволят проводить курсовые циклы лечения (естественно, под динамическим контролем Вашей иммунной системы).

Но это информация, больше популярная. А что если почитать серьезные научные исследования.

Откуда, так сказать, ветер дует?

C каждым днем все чаще появляются вопросы относительно методов исследования и лечения связанных с иммунологией. Обилие незнакомых научных терминов, аббревиатур, теорий вселяет чуть ли не мистический ужас и почти культовое преклонение пред необъятными просторами иммунологии. Так ли это?

-Видишь суслика?

-Нет.

-И я не вижу. А он ЕСТЬ!

(х/ф ДМБ)

"В экспериментальных работах надо сомневаться до тех пор, пока факты не заставляют отказаться от всяких сомнений. Верить, что явление имеет место потому, что ты этого желаешь, есть величайшее безрассудство."

Луи Пастер микробиолог и химик; основатель стереохимии, современной микробиологии и иммунологии

Как ни странно, но что бы не предпринимали специалисты в той или иной области медицины, часть их усилий не приносят желаемого результата. Особенно тяжело, когда речь идет о продолжении рода. Такова уж природа человека, что мы не можем сидеть сложа руки и любой здравомыслящий человек пытается найти причину неудач, “разложить подушки” в местах предполагаемого падения и снова и снова идти к заветной цели.

Одной из областей, где специалисты ищут ответы на поставленные вопросы является иммунология репродукции. Отсутствие имплантации в программах ВРТ, прерывание уже наступивших беременностей, коррекция этих состояний – вот лишь незначительная часть вопросов на которые иммунологи пытаются дать ответы. C легкой руки специалистов иммунологов проблемы потери беременности и неудач программ ВРТ в практической плоскости (объем предварительного обследования, предполагаемая терапия) были поставлены в один ряд. В предлагаемом материале я умышленно упускаю “львиную долю” других предполагаемых причин прерывания беременности и отсутствия эффекта при проведении ВРТ, и более детально остановлюсь лишь на иммунологических аспектах этой проблемы. Почему именно иммунологических?

Ответ достаточно прост. С позиции иммунологии человеческий эмбрион (на этапе имплантации это бластоциста) является результатом слияния двух клеток - мужской (сперматозоида) и женской (яйцеклетки), причем одна из них (сперматозоид), естественно обладает антигенами отцовского происхождения. Т.е. организм матери рассматривает плодное яйцо не иначе как чужеродное тело (точнее сказать полу-чужеродное, т.к. часть генетической информации принадлежит матери) и по законам иммунологии должно быть отторгнуто. Однако беременность, которая по меткому выражению Medawar “вообще не должна была бы существовать” донашивается до 40 недель и завершается родами. И так происходит уже достаточно долго.

…..но к сожалению не всегда.

Часть беременностей прерывается на ранних сроках вне зависимости от того каким образом они наступили. Не секрет, что почти половина из проводимых циклов ВРТ заканчиваются неудачно, но и наступление беременности в результате лечения еще не тождественно рождению ребенка, т.к. от 9,9% (в возрасте до 35 лет) до 36,6% и выше (в группе старше 42 лет) заканчиваются прерыванием беременности (Farr SL et al., 2007).

Именно прерывание уже существующей беременности и попытки предотвратить или же корректировать эту проблему явилось зоной особых интересов иммунологии репродукции. В 70-е годы прошлого столетия было обнаружено, что на поверхности сперматозоида присутствуют антигены тканевой совместимости (HLA) (Beer A. E. et al., 1971), а в чуть более ранние исследования на экспериментальных животных показали, что при спаривании сибсов, сперматозоиды чаще соединяются с яйцеклеткой при выраженных различиях аллелей генов тканевой совместимости (Michie D., et .al.,1966).

Тем не менее этиология рецидивирующих (три и более) самопроизвольных абортов ранних сроков до сих пор остается невыясненной в большинстве случаев.

На основании ранних сообщений о гистосовместимости было сделано предположение, что часть прервавшихся беременностей у человека связана с близкой гистосовместимостью супругов и отсутствием блокирующего действия материнских антител. В процесс могли быть также вовлечены дефекты на уровне молекулярных иммуносупрессивных факторов (цитокины и факторы роста) на местном децидуатрфобластном уровне (Hill 1990; Johnson 1992). Кроме того у женщин с рецидивирующими самопроизвольными абортами ранних сроков были выявлены повышенные уровни NK-клеток при нормальном кариотипе абортуса. (Clark 1995). Подобное увеличение NK-клеток также было выявлено и у небеременных женщин, что отождествлялось с повышенной вероятностью самопроизвольного аборта при последующих беременностях (Aoki 1995; Yamada 2003).

Недавние экспериментальные модели самопроизвольного аборта сфокусировались на изучении плацентарной среды, показав, что продолжение беременности может зависеть от торможения местных медиаторов воспаления (Salmon 2004).

Есть ли в действительности неоспоримая связь между вышеуказанными причинами и повторяющимися самопроизвольными абортами, неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения?

Какой объем исследований необходимо провести супружеской паре для того чтобы впредь избежать повторения подобной ситуации?

Каковы возможности терапии этих состояний?

Множество ранних исследований показали небольшую корреляцию между результатом беременности и тканевой совместимостью или наличием “антиотцовских” лейкотоксических или блокирующих антител (Coulam 1992; Scott 1987; Smith 1988).

Большинство этих экспериментальных работ были выполнены на животных и экстраполяция этих моделей на человека не вполне уместна в силу видовых, эндокринных, иммунологических и репродуктивных различий, а благоприятное воздействие предтрансплантационных переливаний крови для для снижения эффекта отторжения были подвергнуты сомнению (Scott ., 1995). Чуть позже появились работы ставящие под сомнение целесообразность введение иммуноглобулинов при привычном невынашивании беременности (Daya S, et al., 1999) Взаимосвязь между прервавшимися беременностями и активностью NK-клеток также вызывало целый ряд вопросов (Morikawa 2001).

Тем не менее несмотря на весьма спорную доказательную базу к середине 80-х годов предполагаемые враги были определены и их список ежегодно пополнялся (назовем основных “вредителей”, которые имеют отношение к иммунной системе).

Как водится враги, при ближайшем рассмотрении, были везде: как в самом материнском организме так и вне его.

Итак внутренние враги (предатели, кулаки, преступные элементы):

АФАТ (антифосфолипидные антитела), антитела к ß2-гликопротеиду 1, нативной и денатурированной ДНК, киллеры (вернее NK- клетки): CD8, CD56, CD16. , ……….

Некоторых знали поименно, часть подозревали как идеологически ненадежных.

Ну и внешние (скрывающих свое истинное лицо, в основном профессиональные разведчики):

прежде всего это HLA-антигены. Выявлялись не сразу, в основном по порочащим связям с HLA-генами 2 класса (HLA-DRB1, DQA1 и DQB1).

Начнем с изобличения внешних врагов. Несмотря на то, что аллогенный механизм рецидивного самопроизвольного аборта не был ясно идентифицирован, уже в 70-е годы появились исследования, которые предлагали всевозможные варианты лечения этих состояний. Первые работы были посвящены не акушерским проблемам, а касались транспланталогии, где предтрансплантационные переливания крови якобы снижали вероятность отторжения трансплантированных органов. За рубежом это были работы Фолка, у нас пионеров в этой области был проф. Говалло В. И.

Будучи весьма неординарной личностью он сравнивал беременность с раковой опухолью и основные усилия поначалу как раз и касались лечения онкологических заболеваний. Однако уже и в 80-е годы при “слепой” апробации в онкологическом центре введение лимфоцитов онкологическим больным не подтвердило заявленной эффективности. Проведенные клинические исследования по иммунотерапии рака разочаровали Говолло. Из 66 пациентов, только двое пациентов оставались живыми продолжительное время. Остальные умерли от рака. Говалло писал, что: «Сейчас приходится признать, что ни введение иммуностимуляторов (любых – тимозина, бактериальных и вирусных вакцин), ни искусственная активация Т-киллеров вне организма с последующей их реинфузией в кровоток больному, ни иммунизация пациентов стволовыми эмбриональными клетками реального подавления роста опухоли и развития метастазов не вызывают. Отдельные удачные результаты служат скорее редким исключением, чем правилом ». Необходимо было искать новые точки приложения.

Внедрение метода иммунизации беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа для профилактики самопроизвольных выкидышей было связано с работами В.М. Сидельниковой (Говалло В.И., Сидельникова В.М. 1983). Говалло предложил "приучать" организм матери к биологически чуждым клеткам отца - сначала имплантацией кусочка его кожи, затем метод был усовершенствован и женщине вводились лимфоциты, полученные из крови мужа. Спустя почти 20 лет был получен патент на эту методику (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. и др., 2004 г). Метод профилактики и лечения невынашивания беременности, опять же с легкой руки иммунологов, позже стал по аналогии активно внедряться в репродуктивную медицину не только как вариант профилактики, но и с целью оптимизации исходов эко. (“оптимизация”- очень емкое определение, наиболее часто встречающееся в кандидатских диссертациях, позволяющее проводить терапию практически всем без исключения).

К сожалению, большинство работ отечественных ученых проводились без рандомизации и их выводы вызывают больше вопросов чем ответов.

А что за рубежами нашей Родины. Наиболее популярным методом иммуномодуляции также было переливание отмытых лимфоцитов мужа или донора до предполагаемой беременности или же, как вариант пассивной иммунизации, — внутривенное введение иммунноглобулинов (IVIG) в течение беременности. Последний вариант основан на предполагаемой возможности подавления активности системных NK-клеток (Kwak 1996; Ruiz 1996), а также снижении их активности на местном уровне на участке имплантации, понижая тем самым вероятность самопроизвольного аборта (Aoki 1995; Morikawa 2001). Использование донорских лимфоцитов и переливание производных трофобласта было оставлено в большей степени из-за сомнений относительно эффективности.

Европейские и американские коллеги, понимая важность доказательной медицины в исследуемом вопросе начали обобщать результаты исследований и к середине 90-х годов стали появляться уже не только отдельные публикации, но и мета-анализы.

В 1994 году опубликовано сразу два мета-анализа касающихся иимунотерапии при самопроизвольных абортах, которые продемонстрировали хоть незначительную, но статистически значимую целесообразность проводимой терапии. (Collins 1994; Coulam 1994). Естественно в эти мета-анализы были включены прежде всего свои собственные исследования. В этом же году доктор Carolyn Coulam, одна из ведущих специалистов в области иммунологии репродукции, публикует исследование, касающееся иммунотерапии в программах экстракорпорального оплодотворения, где в исследование включено целых 29 женщин, которые разделены на две группы сравнения и на основании столь впечатляющего размахом исследования, доктор приходит к заключению о несомненной эффективности иммунотерапии в программах эко.

В 1998 году еще одно исследование испанских коллег касающееся HLA-совпадений при неудачных попытках эко. Найдено значимое различие между группой с наступившей беременностью после эко и ее отсутствием, однако при сравнении с контрольной группой (исследовались здоровые испанские пары) таких различий не выявлено. А вывод весьма экстравагантный: “Мы заключаем, что некоторые случаи отсутствия имплантации после IVF и переноса эмбрионов могли бы быть вызваны, причинами в основе которых лежит близкая тканевая совместимость между партнерами.

Донация ооцитов или эмбрионов были бы терапевтической альтернативой в этих случаях, чтобы обеспечить достаточное антигенное различие между матерью и плодом, необходимым для успешной имплантации.”( Creus M, 1998)

Хороша альтернатива?!

Но вернемся к мета-анализам и спонтанным абортам. Последующий мета-анализ 1995 года (Jeng, 1995) не выявил никаких различий в группах при проведении и без проведения иммунотерапии. Анализировались данные 15 исследований, полученных из базы Американского общества иммунологии, из которых лишь четыре соответствовали стандартам клинического исследования (385 пациентов).

Как только в мета-анализ было включено крупнейшее исследование 90-х годов, все преимущества иммунотерапии лимфоцитами мужа рассыпались как карточный домик. (Ober C, et al. 1999). И не мудрено. Ведь только это исследование включало 183 пациентки, было рандомизированным, проспективным, двойным слепым и многоцентровым, а в группе контроля, т.е. там где женщинам вводилось плацебо, эффективность “лечения” составила 48%, а в группе, получавших иммунотерапию всего 36%.

Какие выводы были сделаны на основании исследования:

Иммунизация женщины лимфоцитами мужа не улучшает исход беременности у женщин с повторными выкидышами.

Эта терапия не должна использоваться в качестве лечения невынашивания беременности.

Кроме того, исследования Ober показали, что женщины, получавшие иммунотерапию лимфоцитами мужа могли иметь более высокую вероятность последующих выкидышей, чем женщины, которые не получают подобной терапии.

Не заставили себя ждать выводы и рекомендации профессиональных ассоциаций и государственных служб Европы и Америки. (к сожалению здесь не будет цитат российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) т.к. в силу непонятных причин она не высказывает своего официального мнения ни по одной из рассматриваемых проблем, не только рассматриваемых в этом обзоре).

США: Директором (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) было опубликовано, где сообщалось что вводимые продукты крови, используемые для иммунной терапии не одобрены FDA и могут использоваться только в исследовательских целях. Всем учреждениям, репродуктивным центрам и врачам напоминали, что они не должны назначать аллогенные клетки и их производные пациентам для лечения самопроизвольного аборта.

Великобритания: (Королевский колледж акушеров и гинекологов) относительно аллоиммунных факторов и лечения повторных выкидышей.

HLA - типирование, выявления цитотоксических антител против антигенов мужа и иммунотерапия не могут быть рекомендованы для обследования супружеских пар с невынашиванием беременности.

Иммунотерапия, в том числе иммунизации отцовскими и донорскими лейкоцитами, мембранами трофобласта и внутривенное введение иммуноглобулина женщинам с предыдущими необъяснимы повторными выкидышами не улучшает исход рождаемости.

(рекомендация категории А)*

*- Рекомендации (A,B и C ) распределены на категории в соответствии со схемой, утвержденной Руководством Национальной службы здоровья Великобритании:

A- основаны на рандомизированных клинических испытаниях, публикациях хорошего качества, посвященных специфической рекомендации

B – основаны на других надежных экспериментальных или клинических исследованиях

C - доказательства менее надежны, но совет основан на мнении экспертов и одобрен авторитетными органами.

Пока речь шла, в основном, об исследованиях, касающихся т.н. “внешних врагов”, т.е. совпадении супругов по HLA-антигенам.

А что же с внутренними врагами (киллеры - NK- клетки CD8, CD16, CD56 и др)?

В России средства, выделяемые на фундаментальные исследования в медицине обычно не имеют ничего общего с широтой русской души, а по сему и исследования (даже головных НИИ) чаще всего представляют собой “проспективно-ретроспективные” (часть исследуемой группы набирается по архивам, часть за время аспирантуры). Появление же фамилии руководителя учреждения даже в одной из статей, а тем более патентов – напрочь и на долгие годы выбивает из голов аспирантов даже предположение о том, что изучаемое явление может отличаться от гипотезы руководителя. Поэтому обратимся к другим источникам информации.

Существуют и отлично структурированные проспективные исследования. Обычно их проводят богатые фармацевтические компании продвигающие свою продукцию на рынок, которые отлично представляют конечную цель этих исследований. На них мы не будем акцентировать наше внимание.

Существуют и частные клиники, центры, кабинеты, где в качестве испытуемых выступают сами же пациенты этих клиник. Здесь, чаще всего, главным рецензентом исследований выступает коммерческий отдел. Интересует прежде всего экономическая составляющая целесообразности проводимого исследования/метода лечения. Закон же в подобной ситуации гласит: Если не запрещено – значит разрешено. И если в Европе, США в подобных ситуациях пациент подписывает тонны “бумаг” о том, что он “понимает, клянется, не против” что является испытуемым, а часто получает еще и материальное вознаграждение, то в российской практике достаточно ссылки на пилотное (лучше иностранное) исследование, хороший рекламный буклет и пациент готов платить за то, что сам является объектом испытания. За примерами далеко ходить не нужно. Стоило появиться работе японских коллег о внутриматочном введении аутологичных (собственных) мононуклеарных клеток периферической крови при неудачных попытках эко (в исследование включено всего 35 пациентов) (Yoshioka S., 2006), как год спустя подобный метод появляется в некоторых московских клиниках эко, и здесь уже речь не идет об утверждении метода в этическом комитете (которого по определению нет в частных клиниках, но в первую очередь упоминается в японском исследовании), нет собственных исследований (да это уже и не исследование, а предоставляемая услуга), а пациентам для проведения сомнительного вмешательства достаточно рекламной брошюры менеджеров клиник. Никого не смущает и тот факт, что и в 2009 году один из авторов (Hiroshi Fujiwara) публикует обзорные материалы исследований в журнале Molecular Human Reproduction в разделе “Новые горизонты исследования” тем самым акцентируя внимание на том, что исследование является экпериментальным и речь идет пока только о гипотезе, и отнюдь не о широком практическом применении. Но не будем о грустном.

Вернемся к исследованию внутренних врагов.

Подавляющее большинство свидетельств о причастности NK-клеток и их тесной связи с репродуктивными потерями (неудачи в эко, повторные прерывания беременности) основано на данных небольших неконтролируемых исследований(Aoki et al., 1995; Beer et al., 1996; Fukui et al., 1999; Emmer et al., 2000; Ntrivalas et al., 2001; Yamada et al., 2003; Putowski et al., 2004). Однако если и не учитывать субъективизм подобных изысканий, существует еще целый ряд серьезных методологических проблем (Rai R. et. al, 2005). Уровень и активация NK- клеток зависит от множества факторов: используются цельная кровь или мононуклеарные клетки, время взятия образца исследования, предварительные физические нагрузки испытуемого, были ли образцы предварительно заморожены (Strong et al., 1982; Porzsolt et al., 1983; Pross and Maroun, 1984; Reichert et al., 1991; Plackett et al., 2004). Кроме того, неясно, каково неправильное количество NK-клеток.

Традиционно уровень периферических NK-клеток в 12 % расценивается как граница между увеличенным и нормальным уровнем (Beer et al., 1996), но эта формулировка противоречит с уровнем нормальных значений (до 29 %) опубликованными позже другими авторами (Eidukaite et al., 2004). Следовательно пациенты с нормальными уровнями NK-клеток в более ранних исследованиях рассматривались как “патологическая” группа, что естественно заставляет серьезно усомниться в корректности выводов этих исследований.

Цитата: Вспоминается еще один анекдот:

Обсуждается список гостей на очередное семейное торжество.

жена:- Абраша, я не стала бы приглашать Финкельбергов. После их последнего визита у нас пропали две серебряные ложечки.

муж: Сара, но ведь ты их сама засунула в другой шкафчик и нашла их там после.

жена: Ложечки то я нашла, но неприятный осадочек все же остался.

“Наприятного осадочка” было достаточно для проведения терапии т.н. “больным” с введением всевозможных вариантов иммуноглобулинов, анти-TNF препаратов, глюкокортикоидов. И если введение иммуноглобулинов при весьма сомнительных показаниях может отождествляться с вполне реальными осложнениями, такими как анафилактический шок, лихорадка, крапивница, мышечные боли, тошнота, головная боль (Sherer et al., 2001), то использование анти-TNF препаратов могло провоцировать развитие таких заболеваний как лимфома, гранулематоз, СКВ подобные синдромы, демиелинизирующая полинейропатия, сердечная недостаточность. (Fleischmann et al., 2004).

На основании вышеприведенных данных в обзорном материале 2005 года английские ученые Raj Rai и коллеги (Rai R. et. al, 2005) констатируют: ” С развитием науки надежды пациентов на успех в лечении репродуктивных потерь становятся все выше и выше. Это делает их уязвимыми для использования в новых экспериментах и процедурах, которые имеют низкую научную обоснованность. Мы утверждаем, что представленные ранее данные не могут являться достаточным основанием для исследования NK-клеток у пациентов с репродуктивными потерями (повторные прерывания беременности, неудачные попытки эко). Несмотря на конкуренцию, в которой предоставляются услуги по лечению бесплодия, это обязывает нас подать пример и защитить наших пациентов из отдельных сторонников тестов и лечения, которые во многом основаны на псевдонауке.”

Весьма эмоциональное резюме английских коллег вполне объяснимо если посмотреть данные мета-анализа экспертов Кокран.

В наиболее полный на сегодняшний день мета-анализ (Porter T.F. 2006) включены:

20 исследований, отвечающие стандартам включения, изучавшие вопросы применения любой иммунотерапии для лечения рецидивных самопроизвольных абортов (иммунизация лимфоцитами мужа, донора, мембранами трофобласта, внутривенное введение иммуноглобулинов).

Поиск данных осуществлялся во всех доступных базах и источниках с 1966 года по сентябрь 2004 года. Было показано, что ни один из вариантов терапии не давал статистически значимых отличий с контрольными группами.

Заключение экспертов относительно практического применения:

Ни иммунизация лейкоцитами мужа, ни внутривенное введение иммуноглобулинов не увеличивало частоту родов у женщин с необъяснимыми спонтанными выкидышами.

Оба варианта лечения являются дорогостоящими иимеют потенциально серьезные побочные эффекты. Кроме того, женщины должны быть избавлены от боли и горя, связанными с ложными ожиданиями, от предполагаемого неэффективного лечения.

Эти методы не должны больше предлагаться для лечения при необъяснимых повторяющихся выкидышах.

Кроме того, иммунологические лабораторные тесты, которые ранее выступали в качестве показаний для иммунотерапии не имеют прогностического значения для исходов беременности и не должны применяться.

Аналогичные выводы получены при исследовании роли антифосфолифидных антител в программах эко:

Оценка уровня антифосфолипидных антител не показано парам в программе ЭКО, и терапия не оправдана на основе существующих данных.

На сегодняшний день основной проблемой так и остается понимание нормальности/ненормальности иммунного ответа матери на беременность.

Пока не будут даны ответы на эти основные вопросы иммунологическое тестирование, а тем более иммунотерапия могут рассматриваться лишь в области научных исследований. (Prakash A., 2010 )