Клостилбегит
Клостилбегит впервые был синтезирован в 1956 году и с 1967 года стал применяться с целью индукции овуляции, хотя первоначально был создан для контрацепции. Клостилбегит представляет из себя синтетический нестероидный агонист-антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс (энкломифен) и более активных цис (зикломифен) изомеров в соотношении примерно 3 к 2. По химической структуре клостилбегит отдаленно напоминает диэтилстилбестерол. По сравнению с эстрадиолом, клостилбегит способен оккупировать рецепторы эстрогенов в течение нескольких недель, в то время как способность эстрадиола оценивается часами. Клостилбегит не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффекта. Он хорошо адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени и выводится преимущественно через кишечник. Период полувыведения клостилбегита составляет 5 дней.
После введения, клостилбегит связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что блокирует функционирование систему отрицательной обратной связи. В ответ на это, гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГРГ, что усиливает высвобождение ФСГ гипофизом. В течение 5-дневного курса приема клостилбегита в крови возрастает концентрация ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения, концентрация эстрадиола продолжает нарастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.
Таким образом, клостилбегит косвенным путем стимулирует овуляцию, активизируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.
На яичниковом уровне клостилбегит может проявлять свою активность как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, клостилбегит, независимо от ГРГ, способен стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом. Помимо этого, клостилбегит обнаружен в плазме и фолликулярной жидкости во время овуляции и может быть зарегистрирован в последнем на протяжении 1 месяца после окончания курса терапии.
Если в отношении гипоталамуса известно, что клостилбегит проявляет себя как антагонист эстрогенов, то в отношении других органов, разнонаправленные эффекты клостилбегита обусловили волну противоречивых суждений о характере его воздействия. Несоответствие между индексом овуляций и наступлений беременности после терапии клостилбегитом обусловило проведение множества исследований, целью которых было выявить, оказывает ли клостилбегит отрицательное воздействие на матку и процессы нидации или нет.
В конечном итоге, большая часть исследователей пришли к заключению, что терапия клостилбегитом либо не оказывает антиэстрогенного, читай отрицательного, воздействия на эндометрий, цервикальную слизь и процессы нидации, либо наоборот, улучшает эти характеристики. Хотя, безусловно, были получены результаты, утверждающие, что клостилбегит снижает плотность железистого компонента эндометрия, вызывает атрофические процессы в нем, изменяет качество и количество цервикальной слизи, чем авторы и пытались объяснить несоответствие между индексом овуляции и последующим наступления беременности.
Таким образом, обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, клостилбегит оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.
Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательное или положительное воздействие клостилбегита на указанные выше процессы зависит от состояния организма женщины перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев не произведена предварительная оценка "рецепторного статуса" и, вероятно, различный рецепторный репертуар обусловил противоречивые эффекты клостилбегита.
Другим предположением, объясняющим природу противоречий в отношении эффектов клостилбегита, может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, был различен, что в свою очередь может говорить о разном "качестве" фолликулярного аппарата яичников и состояния органов мишеней, обусловливающем их восприимчивость к терапии. Кроме того, в большинстве протоколов, предусматривался анализ только одного цикла приема клостилбегита в дозе 50 мг, что вообще расценивается лишь как проба с клостилбегитом.
Тем не менее, в исследовании, посвященном влиянию клостилбегита на экспрессию фактора, способствующего нидации, е-кадгерина, достоверно выявлено, что клостилбегит не только не снижает его экспрессию в эндометрии в лютеиновую фазу цикла, а даже повышает ее.
Удачная индукция овуляции с применением препарата клостилбегит зависит от строгого отбора пациентов. Клостилбегит наиболее эффективен у женщин с нормальной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.
С меньшей эффективностью клостилбегит индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, причиной которой явилась выраженная гипоталамическая недостаточность и хотя принятым стандартом ведения таких больных являются программы с использованием ГРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с применением клостилбегита.
Совсем низкая вероятность индукции овуляции клостилбегитом у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания, самым оптимальным методом беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.
По данным различных источников эффективность клостилбегита в отношении индукции овуляции колеблется от 75% до 90%, а частота наступления беременности от 37% до 97%. В связи с наличием группы, так называемых "нонреспондеров" были сформулированы критерии эффективности, позволяющие с большой вероятностью предсказывать, будет ли эффективно проведение программы стимуляции овуляции с применением клостилбегита.
С этой целью Imani и соавторами была разработана специальная оценочная шкала, учитывающая 4 первичных скрининговых параметра. Это индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: тестостерон х 100/ССГ (стероид-связываюший глобулин); индекс массы тела (кг/м2); средний объем яичников (мл) и тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея)
Помимо приведенных выше критериев ряд авторов считают, что еще одним характерным ультразвуковым признаком "нонреспондеров" кроме среднего объема яичников является наличие множества мелких фолликулов более 9 мл в диаметре. Тем не менее, необходимо отметить, что предсказывать эффективность терапии клостилбегитом лучше всего, ориентируясь на многофакторный анализ, поскольку прогностическая цена каждого конкретного признака невелика.
Стандартная схема применения клостилбегита включает в себя первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается лишь как проба с клостилбегитом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) первый день приема клостилбегита может быть смещен к началу, вплоть до первого дня. Такой подход, к примеру, оправдан при коротком менструальном цикле.
Приблизительно у 50% пациентов овуляция возникает уже в первом цикле приема, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Тем, у кого не удалось индуцировать овуляцию с первого цикла, дозу клостилбегита увеличивают до 100мг в день в течение тех же 5 дней. Здесь необходимо отметить, что эффективная доза клостилбегита зависит от веса пациентки. Так если вес превышает 90 кг, первоначальная доза может быть не 50 мг, а 100 мг, так как мы отмечали, что именно эта доза является наиболее эффективной у такого типа женщин.
Из 50% пациенток, у которых доза 50 мг не индуцировала овуляцию, при применении 100 мг клостилбегита овуляция возникает в 25% случаев. Тем, у кого вновь не удалось индуцировать овуляцию, дозу клостилбегита увеличивают до 150 мг. Эта доза является максимально допустимой, превышать которую не рекомендуется. Тем не менее, даже после применения 150 мг клостилбегита в день, остаются женщины, хоть процент их и не велик (около 10%-15%), у которых вновь не удается индуцировать овуляцию, так называемые "относительные или пограничные нонреспондеры". Таким пациенткам рекомендуется продолжить прием 150 мг клостилбегита в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг. Снижение дозы клостилбегита обусловлено наличием у него пролонгированного терапевтического эффекта. Мы также отмечали, что индукция овуляции наблюдается даже в циклах, следующих за отменой клостилбегита.
Как только достигнута минимальная доза клостилбегита, на которой документируется овуляция, дальнейшее увеличение дозы не нужно. Принимать минимальную эффективную дозу клостилбегита необходимо от 3 до 6 месяцев, в зависимости от того возникла ли беременность или нет. В 90% случаев беременность возникает между 4 - 6 циклами приема клостилбегита, безусловно, при адекватном режиме половой жизни или проведения сеансов инсеменации.
С этой целью необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или применять другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5- 12 дней после принятия последней таблетки клостилбегита. Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение УЗ мониторинга созревания фолликула с 12 дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000ЕД, позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и тем самым обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.
Для тех пациенток, у которых стандартные дозы клостилбегита оказались не эффективными разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.
Есть сообщения о повышении дозы клостилбегита до 250 мг в день, а также о продлении курса терапии с 5 до 14 дней. Используя эти схемы, авторы докладывают о том, что им удалось индуцировать овуляцию у "пограничных нонреспондеров", однако подобное применение клостилбегита ассоциируется с возрастанием риска развития осложнений, поэтому более осмыслено бороться с резистенстностью не увеличением дозы и длительности терапии, а комбинацией клостилбегита с другими лекарственными препаратами.
Наиболее распространенной комбинацией, направленной на повышение эффективности клостилбегита, является его сочетание с глюкокортикоидами, в особенности у пациенток с повышенной концентрацией в крови ДГЭАС. Чаще всего с этой целью используют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5 по 12-14 день менструального цикла на фоне приема клостилбегита в дозе от 50 до 150 мг в зависимости от наступления овуляции. Эффективность такой схемы доходит до 85%. Недавно, с целью уменьшения побочных эффектов, было предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38% по сравнению с группой принимавшей только клостилбегит, а индекс беременностей на 20%, по сравнению с тоже группой.
Адъювантом для клостилбегита в группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками синдрома поликистозных яичников и повышенной массой тела являются пероральные сахаропонижающие препараты, в частности метформин. Метформин назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней. В следующие 5 дней метформин комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Плацебо контролируемое исследование показало, что пациентки получавшие в дополнении к клостилбегиту метформин овулировали в 90% случаях, тогда как в группе, получавших клостилбегит с плацебо, овуляция наблюдалась лишь в 8% случаев.
Хорошие результаты были получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов, к примеру с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.
Кроме того, клостилбегит можно комбинировать с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток, уровень трийодтиронина которых ниже 80 нг/мл. Также терапию клостилбегитом дополняют назначением гонадотропинов, но не только в преовуляторный период, а также на протяжении всего цикла приема клостилбегита, для того чтобы покрыть дефицит эндогенных гонадотропинов при верифицированной их недостаточности несмотря на введение клостилбегита.
Еще одним оригинальным решением проблемы резистенстности к терапии клостилбегитом является 2-х месячная супрессия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при помощи оральных контрацептивов с последующим повторением курса терапии клостилбегитом. Результаты такой схемы превзошли все ожидания. Из 38 женщин, у которых не удалось индуцировать овуляцию с максимальной дозой клостилбегита, после приема оральных контрацептивов и последующего повторения курса клостилбегита овулировали 29 (79%) и 69 из 95 отслеженных циклов были овуляторными (72,6%). Беременность наступила у 22 из 38 женщин, а кумулятивный индекс беременностей составил - 58%.
Таким образом, терапия расстройств овуляции с применением клостилбегита не ограничивается использованием стандартной схемы назначения этого препарата. Тщательный отбор пациенток, проведение дополнительных исследований, направленных на уточнение причин ановуляции и сопутствующих заболеваний позволяет в значительной мере повысить эффективность терапии клостилбегитом. Недифференцированное, другими словами бездумное, назначение клостилбегита: всем больным подряд, в низких или наоборот очень высоких дозах, на длительный или очень короткий срок, без надлежащего контроля за возникновением овуляции и без применения адъювантных схем - порождает бытующее, к сожалению, мнение о средней или даже низкой эффективности этого препарата.
держим @@@@ 
