4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии
Определение понятия. Гиперпролактинемия относится к числу наиболее распространенных эндокринных синдромов, развивающихся на стыке репродуктивной эндокринологии и клинической нейроэн-докринологии. Стремительное накопление знаний в этой области относится к 70-80-м гг. прошлого столетия, после выделения ПРЛ как самостоятельного гормона из гипофиза в 1970 г., что повлекло за собой цепь исследований, посвященных эндокринологии ПРЛ и клинической фармакотерапии гиперпролактинемических состояний с помощью бромкриптина [7, 61, 69].
ПРЛ относится к числу филогенетически наиболее древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем к настоящему времени описано более 100 отдельных проявлений биологического его эффекта у различных видов животных (амфибии, рептилии, птицы, млекопитающие). Молекула ПРЛ состоит из остатков 198 аминокислот, последовательность включения которых в структуру молекулы в 16 % случаев идентична таковой гормона роста и также (16%) для плацентарного лактогена. Се-кретируемый гипофизом человека ПРЛ имеет различную молекулярную массу: -23 кДа (23К), -50 кДа (50К) и > 100 кДа (100К). Наиболее активную молекулярную форму представляет собой 23К ПРЛ, который у большинства людей составляет основную часть иммунореактивного гормона в крови. У женщин репродуктивного возраста стойкое повышение уровня ПРЛ в периферической крови, преимущественно за счет мономерной формы, приводит, как правило, к развитию синдрома персистирующей галактореи-аменореи, гипогонадизму бесплодию [11, 12]. Две другие иммунореактивные формы ПРЛ выявляются в крови обычно в небольших количествах. В ответ на введение антагониста рецепторов дофамина метоклопра-мида прирост содержания иммунореактивного гормона в сыворотке крови происходит в основном за счет низкомолекулярной формы и достигает максимума через 15-60 мин с последующим снижением к 60-120 мин уровня несколько превышающего исходный. Наряду с этим имеются данные о том, что однократное введение агониста ДА бромкриптина вызывает быстрое понижение уровня и общего, и низкомолекулярного иммунореактивного ПРЛ в крови при относительно слабом воздействии на уровень содержания высокомолекулярной его формы.
Молекулярный полиморфизм ПРЛ определяет значительное разнообразие биологических его эффектов при клинических проявлениях отдельных патологических состояний и симптомоком-плексов, а также нередкое несоответствие между повышенным уровнем ПРЛ в крови и клиникой заболевания. Так, например, при пролактинемии различного генеза, а также при нормопролактине-мической галакторее содержание высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови почти в каждом 4-м наблюдении существенно превышает содержание низкомолекулярной его формы [12]. На основании изучения особенностей влияния фармакологической стимуляции секреции ПРЛ на уровень содержания высоко- и низкомолекулярных его форм (при гиперпролактинемии с преобладанием ПРЛ с высокомолекулярной массой) было высказано предположение относительно различной биохимической природы этих двух форм и о негипофизарном происхождении высокомолекулярной формы или ее основной части. Не исключено, что этот феномен является следствием связывания мелких молекул ПРЛ с белками плазмы или их агрегации в сыворотке крови после освобождения их гипофизом. Возможно также, что одной из причин идиопатической гиперпролактинемии может быть присутствие в циркулирующей крови антипролактиновых аутоантител и связывания именно с ними значительного количества мономера ПРЛ. Результаты этих исследований послужили основанием для рекомендаций относительно целесообразности включения в алгоритм обследования пациенток со сложными в дифференциально-диагностическом отношении формами заболевания определения не только общего ПРЛ, но и высоко- и низкомолекулярных его форм в отдельности [11, 13].
В отличие от других гипофизарных гормонов ПРЛ не специализирован на регуляции какой-либо одной или даже нескольких функций организма, но вовлечен во многие физиологические процессы, в том числе в морфогенез, специфические клеточные функции, а также в репродуктивное поведение в целом и гестационный процесс в частности. Многие биологические эффекты ПРЛ - от участия в обмене электролитов до поведенческих реакций - в той или иной степени сопряжены с секрецией стероидных гормонов. Выявлены временные связи между уровнями ПРЛ и гонадотропных и стероидных гормонов в периферической крови. К числу наиболее выраженных биологических эффектов ПРЛ относится влияние на молочные железы и выделительную функцию почек. Гиперпролак-тинемия может быть обусловлена функциональной гиперсекрецией (так называемая функциональная гиперпролактинемия) или наличием микро- или макропролактином гипофиза. Сочетающиеся с гипер-пролактинемией нарушения состояния репродуктивной системы у женщин клинически проявляются нарушением овуляции и функции желтого тела, олиго- и/или аменореей, бесплодием, галактореей.
Частота. К сожалению, до настоящего времени мы не располагаем надежной информацией о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции, а представляемые в отдельных литературных источниках сведения касаются обычно определенных когорт пациенток, обращающихся за помощью по поводу бесплодия, аменореи, галактореи и других патологических состояний репродуктивной системы.
В соответствии со сводными данными 12 публикаций, представленными на основе обобщения материалов 2293 наблюдений, частота выявления гиперпролактинемии у страдающих аменореей женщин достигает в среднем 25,2 % с колебаниями в отдельных исследованиях в пределах от 11 до 47 %. Вместе с тем было отмечено, что галакторея имела место лишь у 55,6 % женщин с выявленной в ходе исследования гиперпролактинемией (колебания от 35 до 89 %). Аналогичные данные о частоте гиперпролактинемии получены в одном из исследований при обследования 324 пациенток, обратившихся по поводу вторичной аменореи. Гиперпролактинемия была
выявлена в 26,3 % случаев, причем в каждом 4-м наблюдении в сочетании с аденомой гипофиза. При скрининговом обследовании 1400 пациенток, обратившихся в клинику бесплодия нашего Центра, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована в 18,9% [61].
Косвенное представление о частоте гиперпролактинемии могут дать сведения об этиологической структуре отдельных форм этой патологии, в том числе и у больных, оперированных по поводу про-лактином. Так, по данным анамнеза 120 пациенток, наблюдавшихся в связи с операциями по поводу микро- и макропролактином, опухоль гипофиза была выявлена на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса - в 2,5 %, после родов - в 10 %, на фоне олигоменореи - в 35 %, после перорального приема контрацептивов - в 60%. В анамнезе других 45 пациенток, подвергшихся операции по поводу микропролактином, стресс было отмечен в 4 % случаев, предшествующие выявлению заболевания роды - в 11%, пероральный прием контрацептивов- в 22%, олигомено-рея - в 50%. Кроме того, 2/3 из них длительное время принимали с лечебной целью эстрогенные и гестагенные препараты. В других литературных источниках можно также встретить указания на то, что при гиперпролактинемии опухоли гипофиза обнаруживаются в 32 % случаев, частота использования оральных контрацептивов достигает 63,5 %, нарушения менструального цикла - 85 % (в том числе олигоменорея - 27 %, аменорея - 58 %, галакторея -67 %, гирсутизм - 42%), снижение либидо отмечают 60,5% пациенток.
Хотя приведенные сведения и не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных определение концентрации ПРЛ в плазме периферической крови необходимо и целесообразно уже на начальных этапах обследования по поводу нарушений репродуктивной функции. К настоящему времени совершенно очевидна (и это подтверждает наш личный опыт!) необходимость соответствующего обследования пациенток не только с типичными для синдрома гиперпролактинемии нарушениями, но также и больных с болезнью поликистозных яичников, предменструальным синдромом, так же как и женщин старших возрастных групп при тяжелом и резистентным по отношению к традиционному лечению течении КС.
Этиология и патогенез. Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими причинами, фармакологическими воздействиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. У практически здоровых женщин повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови наблюдается во время сна (что связано с циркадианным биологическим ритмом), после физических упражнений и при стрессовых ситуациях. Уровень ПРЛ возрастает в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью после родов, во время полового акта. Физиологическая гиперпролактинемия характерна также для плода и новорожденного в перинатальном периоде.
Гиперпролактинемию могут вызывать следующие причины:
пролиферация лактотрофов в передней доле гипофиза (про-лактинома);
другие опухоли гипофиза, которые блокируют тормозящие влияния гипоталамуса, а именно секрецию ПИФ, а также клинически нефункционирующие аденомы гипофиза или опухоли параселлярной локализации (менингиома, кранио-фарингиома);
эндокринные заболевания: первичный гипотиреоз (как следствие пролактинстимулирующего действия тиролиберина), болезнь поликистозных яичников, синдром Иценко-Ку-шинга, а также заболевания легких и почек;
ятрогенные воздействия лекарственных препаратов: нейролептики (фенотиазин, бутирофенон), транквилизаторы (бензодиазепин), антигипертензивные средства (резерпин, метилдофа), эстрогены (высокие дозы), оральные контрацептивы (ОК), а также неблагоприятные экологические условия [131, 150, 204].
В патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функций при стабильной гиперпролактинемии существенную роль играет изменение импульсного ритма секреции ГЛ и гонадотропных гормонов, а степень нарушений ритма и амплитуды секреции ЛГ и ФСГ находится в обратной зависимости от уровня содержания ПРЛ в сыворотке периферической крови [76]. Характеристика импульсной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых женщин и пациенток с гипер-пролактинемией представлена в табл. 4.1 [76]. Базальный уровень гонадотропных гормонов в крови у большинства пациенток с гипер
пролактинемией и бесплодием не отличается от нормы и только у 18 % обследованных с макропролактиномами больших размеров он снижен [62]. Функциональная активность гонадотрофов (по данным пробы с ГЛ) оказалась сохраненной у всех обследованных пациенток с функциональной гиперпролактинемией и микропролактиномами, уровень ЛГ возрастал в сравнении с исходным на 630 %, ФСГ - на 310%; у пациенток с макропролактиномами - на 321и215% соответственно. Своеобразная гиперергическая реакция отмечена у больных с поликистозными яичниками и гиперпролактинемией. Установлено также, что рецепция эстрогенов на уровне гипотала-мо-гипофизарных центров (по данным комбинированной пробы с эстрогенами и ГЛ) находится в пределах нормы вне зависимости от степени гиперпролактинемии. Описаны случаи гиперпролактинемии, сочетающейся с кальцификацией ножки гипофиза.
Гипоталамическая локализация нарушений репродуктивной функции при гиперпролактиновой аменорее находит подтверждение в ряде публикаций, свидетельствующих о существенном повышении уровня содержания в-эндорфина в периферическом кровотоке данного контингента больных и его нормализации в случае восстановления овуляции в процессе лечения агонистом ДА парло-делом. При отсутствии эффекта от лечения уровень Р-эндорфина в крови существенно не меняется. Эти данные указывают на роль нарушений опиоидного контроля репродуктивной системы в патогенезе гиперпролактинемической недостаточности яичников.
Пато- и морфогенез пролактином гипофиза, несмотря на многочисленные исследования, остается предметом длительных дискуссий. В частности, обращает на себя внимание возникновение указанных опухолей у женщин преимущественно репродуктивного возраста, причем нередко после гормональной контрацепции или после родов. Многие исследователи отмечают, что применение эстрогенов способствует повышению синтеза и секреции ПРЛ на уровне гипофиза. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рецепторы дофамина, расположенные на мембране лактотрофов, подвержены регулирующему влиянию стероидных гормонов. При высокой концентрации Э2 и низком содержании прогестерона в периферической крови количество рецепторов снижается; добавление же прогестерона способствует восстановлению нормального количества дофаминсвязывающих мест. Остается дискуссионным вопрос о том, являются ли аденомы гипофиза следствием гипер-или гипопродукции гипоталамических факторов или же возникают в результате возможных биохимических дефектов непосредственно в лактотрофах. Высказывается мнение, что именно последние могут служить причиной образования пролактином.
Выделение микро- и макропролактином имеет важное значение для практики, так как каждая из них характеризуется соответствующими клиническими проявлениями. Большинство пролактином имеет ультраструктуру, типичную для клеток, активно синтезирующих белковые гормоны. В ткани опухоли по мере ее роста нередко обнаруживаются вторичные изменения - кровоизлияния, кальци-фикация, амилоидное перерождение. В окружающей сосуды опухоли ткани обнаруживается фиброз. Под влиянием бромкриптина наблюдаются изменения как общей структуры, так и ультраструктуры пролактином. Через неделю после начала приема препарата размеры лактотрофов уменьшаются почти на 1/4 (23 %) от исходного. При лечении на протяжении 3 мес. и более усиливается фиброзирова-ние опухоли, однако после его прекращения происходит довольно быстрое восстановление первоначальной конфигурации и структуры опухоли. Результаты клинических наблюдений дают основание считать, что, несмотря на отсутствие ультраструктурных различий, микро- и макропролактиномы являются разными в морфогенети-ческом отношении типами опухолей. В отличие от макропролактином, микропролактиномы обычно не проявляют выраженной тенденции к росту.
Детальное изучение синдрома гиперпролактинемии позволило выделить две основные клинико-патогенетические формы заболевания - функциональную (идиопатическую) гиперпролактинемию и гиперпролактинемию, обусловленную наличием микро- или ма-кропролактиномы. Кроме того, при синдроме гиперпролактинемии выделяют заболевания, развивающиеся на фоне кистозных опухолей гипофиза и «пустого» турецкого седла.
Особое место в проблеме гиперпролактинемии у женщин занимает вопрос о связи этого синдрома с первичным гипертиреозом [63]. Имеются данные, что основными факторами, провоцирующими развитие гиперпролактинемии у больных первичным гипотиреозом женщин, могут служить беременность, роды и аборты. У больных с первичным гипотиреозом и нормопролактинемией имеет место корреляционная связь между уровнем тироксина и концентрацией ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии подобная связь отсутствует [69].
Значительные сложности в теоретическом и практическом отношении вызывает та форма гиперпролактинемии, которую выделяют как функциональную, или идиопатическую. В литературе активно обсуждается вопрос о том, является ли она промежуточной стадией в развитии пролактиномы или самостоятельной формой заболевания. Приводятся данные обследования 75 женщин с регулярным менструальным циклом и 44 пациенток с гиперпролактинеми-ей (концентрация ПРЛ в плазме крови 20-130 нг/мл), позволившие сделать заключение, что больные с диагнозом «идиопатическая гиперпролактинемии» представляют собой неоднородный контингент. Среди них были выделены пациентки с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови на фоне измененных ответов на соответствующие функциональные пробы и пациентки с недиагностированными ранее микро- и макропролактиномами. К аналогичному заключению пришли и другие исследователи [62].
Клиника. Клиническая характеристика синдрома гиперпролактинемии довольно разнообразна. Наиболее полное представление об отдельных клинико-патогенетических его формах дает анализ анамнестических и клинических данных, полученных при обследовании гетерогенного контингента пациенток, обращавшихся за помощью в клинику женского бесплодия. Частота выявления гиперпролактинемии у этого контингента женщин настолько велика, что нельзя не согласиться с предлагаемым ВОЗ алгоритмом, согласно которому определение уровня ПРЛ должно служить первым этапом обследования супружеской пары при бесплодном браке [70].
Согласно приводимым по материалам НЦ АГиП РАМН данным обследования пациенток с гиперпролактинемией, наследственная предрасположенность к нарушениям менструального цикла, ней-роэндокринным заболеваниям и бесплодию имеет место у каждой 5-й пациентки, тяжелые стрессовые воздействия в детском и пубертатном возрасте - у 8,1 % больных. В большинстве наблюдений возраст менархе и ритм менструаций соответствовали региональным нормам. Вместе с тем к моменту обследования нарушения менструального цикла по типу аменореи имели место в 74,4 % наблюдений, олигоменореи - в 20,4%; менструации были регулярными у 5,2% больных. В 75 % наблюдений бесплодие было первичным. Нарушения менструальной и репродуктивной функций при первичном бесплодии чаще всего выявлялись с началом половой жизни (42,5 %) и после тяжелых стрессовых ситуаций (13 %), а при вторичном - после родов (41,3 %) и самопроизвольного выкидыша (31,7 %). Внезапное, без очевидных причин прекращение менструаций было отмечено в 28,6 % наблюдений, что оказалось довольно характерным для контингента пациенток с быстрорастущими макропролактиномами гипофиза [62].
При гиперпролактинемии нередко наблюдается избыточная масса тела, в связи с чем определение уровня ПРЛ рекомендуется также у пациенток с эндокринным ожирением и в случае острой прибавки массы тела. Наблюдения над когортой мужчин с макроаденомами показали, вместе с тем, что прибавка и/или избыточная масса тела с размером опухоли непосредственно не связана. Наряду с этим отмечено, что лечение, способствующее нормализации уровня ПРЛ, приводит к снижению массы тела в 90 % наблюдений. Избыток массы тела при гиперпролактинемии нередко сочетается с задержкой жидкости в организме, что в определенной степени обусловливает характерный внешний вид данного контингента женщин. Изменения водного обмена сопряжены с изменениями в системе регуляции вазопрессин-окситоцин-кортизол. Так, по данным литературы, у здоровых женщин после водной нагрузки наблюдается снижение уровня содержания в плазме крови аргинина-8-вазопрессина, ок-ситоцина и кортизола и одновременно обнаруживается тенденция к снижению уровня ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии происходит задержка жидкости на фоне парадоксального повышения содержания аргинина-8 и окситоцина при неизмененном уровне кортизола и отсутствии изменений уровня ПРЛ.
По мере угасания функции репродуктивной системы уровень секреции ПРЛ в организме женщины имеет тенденцию к снижению, и в постменопаузальном периоде уровень секреции ПРЛ оказывается сниженным. При постменопаузальном синдроме гипер-пролактинемия относится к числу довольно редких состояний и при обследовании 2322 женщин в этом периоде жизни была выявлена лишь в 1 % наблюдений. Вместе с тем на фоне ЗГТ было отмечено существенное возрастание уровня ПРЛ [174]. Гиперпролактинемия способствует снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в организме женщины и в репродуктивном возрасте, что в первую очередь связывают с гипоэстрогенией. При этом, однако, не исключается возможность и прямого воздействия ПРЛ. Гиперпролактинемия выявляется также и при тяжелых аутоиммунных состояниях, таких как системная красная волчанка, артрит, увеит и др., в связи с чем к числу биологических эффектов ПРЛ относят и иммуномодулирующее воздействие.
К выраженным клиническим проявлениям гиперпролактинемии относятся и психоэмоциональные нарушения. Колебания уровня ПРЛ оказывают влияние на настроение, эмоции и поведение. В литературе можно встретить указания о том, что такие психологические факторы, как стресс и др., могут стимулировать повышение секреции ПРЛ и играть определенную роль в развитии пролактинсекретирую-щей опухоли гипофиза. Основной механизм физиологического воздействия ПРЛ направлен на метаболическую и поведенческую адаптацию к беременности и заботу о потомстве. Прицельное изучение психобиологических соотношений при различных формах первичной гиперпролактинемии было проведено у 53 женщин 18-64 лет, страдающих персистирующей галактореей и опсоменореей. При двукратном выявлении уровня ПРЛ > 670 мМЕ/мл была использована методология параллельного обследования двумя независимыми психиатрами с последующей оценкой надежности процедуры. У находившихся под наблюдением женщин психические нарушения, среди которых преобладали аффективные и соматоформные расстройства, были выявлены в 70 % случаев. При исследовании же личностных особенностей было обнаружено характерное сочетание усиленных симбиотических тенденций с консерватизмом, самодостаточностью и стеничностью [7]. В литературе можно встретить также указания на то, что у больных с пролактиномами психоэмоциональные нарушения сохраняются иногда и после успешно проведенного лечения и восстановления нормального гормонального профиля. Между тем у части женщин нормализация уровня ПРЛ и восстановление овуляции под влиянием парлодела сопровождаются исчезновением психосексуальных расстройств.
Что же касается тяжести нарушений менструального цикла, то отмечена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нарушений менструального цикла и степенью выраженности гиперпро-лактинемии при бесплодии [62]. Уровень ПРЛ существенно выше при олигоменорее - 2440 (2080-2965) мМЕ/л (р < 0,05) и, особенно, аменорее - 6989 (4960-10048) мМЕ/л (р < 0,01) по сравнению со значением при сохраненном ритме менструаций - 925 (730-965) мМЕ/л. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и Э2 установлена существенная коррелятивная зависимость. В соответствии с указанными особенностями гормональных соотношений хроническая ановуляция отмечена у всех больных с аменореей и у 71 % с олигоменореей, а недостаточность лютеиновой фазы цикла - у 29 % больных с олигоменореей и у всех больных с регулярным ритмом менструации.
Значительный интерес вызывают особенности развития га-лактореи у данного контингента больных. Выше были приведены данные, свидетельствующие о том, что хотя галакторея и патог-номонична для гиперпролактинемии, но отнюдь не является об-лигатным ее признаком. При гиперпролактинемии и бесплодии она была диагностирована у 77,4% больных, причем у 3,3% она носила транзиторный характер. В 55,6 % наблюдений появление галактореи совпало хронологически с нарушениями менструального цикла, а в каждом 5-м наблюдении выявление галактореи на 1,2 ± 0,8 года предшествовало их появлению. У 64 % пациенток обусловленная приемом эстроген-гестагенных препаратов галакторея возникала одновременно с нарушениями менструального цикла. Среди данного контингента больных галакторея диагностирована у 75,6% пациенток с аменореей, у 50,9% - с олигоменореей и у 28,5 % - с регулярным ритмом менструаций. Рентгенологическими методами патология молочных желез обнаружена у значительного большинства больных, из числа которых у 52,3 % были выявлены гиперпластические процессы, что в 2 раза превышает средние по-пуляционные данные. Не соответствующие возрасту инволютивные изменения отмечены в 26,2 % наблюдений, гирсутизм различной степени - в 38,3 %; уровень кортизола колебался в пределах нормы; СПКЯ был диагностирован у 11,8 % пациенток. При выявлении гиперандрогении сочетанный генез последней выявлен в 58,3 % случаев, яичниковый - в 29,2 %, надпочечниковый - в 12,5 %.
Таким образом, современный этап развития учения о нарушениях репродуктивной системы при гиперпролактинемии пополнился новыми и важными для повседневной клинической практики данными относительно функциональной гиперпролактинемии и связи между повышением уровня ПРЛ в периферической крови с некоторыми патологическими состояниями женской половой системы. Использование возможностей эндоскопических технологий для верификации этих состояний при бесплодии позволило дифференцировать их частоту у женщин с регулярным циклом и олигоменореей. При регулярном менструальном цикле и гиперпролактинемии наружный генитальный эндометриоз был выявлен в 55,4 % наблюдений, хроническое воспаление органов малого таза - в 27,2 %, миома матки - в 12,1 %, киста яичников - у 4,8 % женщин. При олигоменорее структура гинекологических заболеваний оказалась иной. Так, у 66,6 % женщин этой группы были выявлены поликистозные яичники, у 11,9% - наружный генитальный эндометриоз, у 9,6% - хроническое воспаление органов малого таза, у 4,8 % - миома матки. Изменения со стороны гениталий отсутствовали в 7,1 % наблюдений [60]. Наряду с выявленными закономерностями значимость результатов этих исследований заключается также и в том, что они проливают свет на природу и степень вовлеченности центральных структур регуляции репродуктивной системы женщины в патофизиологию системных изменений при распространенных гинекологических заболеваниях.
Диагноз. Важную роль в установлении диагноза играет тщательное изучение общего и специального анамнеза с обращением особого внимания на воздействие разнообразных стрессорных факторов. Накопленный в последние два десятилетия опыт позволяет утверждать, что выявление повышенного уровня ПРЛ в плазме периферической крови является одним из важнейших показателей нарушения процессов гипоталамической регуляции. Поскольку в развитии гиперпролактинемии ведущую роль играет широкий спектр системных изменений преимущественно центрального ге-неза, очевидна необходимость детального общетерапевтического обследования пациенток с уделением большого внимания состоянию эндокринной системы, особенно функции щитовидной железы и коры надпочечников. Выявление у данного контингента больных первичного гипотиреоза или другой эндокринной патологии может оказать существенное влияние на составление индивидуальной программы лечебных мероприятий.
Определение уровня ПРЛ в плазме периферической крови обычно сочетают с традиционной оценкой состояния репродуктивной системы путем определения соотношений между гонадотропными и половыми стероидными гормонами. В связи с тем, что наряду с бесплодием к числу наиболее характерных клинических проявлений нарушений репродуктивной системы при гиперпролактинемии относятся нарушения менструальной функции по типу олиго- или аменореи, одной из первоочередных задач является проведение дифференциального диагноза между основными клиническими вариантами этих нарушений.
В соответствии с общепринятыми представлениями, первичная аменорея - это отсутствие менархе у девочек-подростков в возрасте 16 лет, вторичная аменорея - отсутствие менструаций на протяжении 6 мес. у нормально менструировавших до развития заболевания женщин. Поскольку представление об аменорее относится к числу симптомов, а не диагнозов, трактовка результатов гормональных исследований требует четкой ориентации врача в патогенетических характеристиках основных форм аменореи у женщин репродуктивного возраста - гиперпролактиновой, гипо- и гипергонадотропной и нормогонадотропной, обусловленной нарушениями цирхорально-го ритма выделения ГЛ.
Параллельно с определением гонадотропных гормонов и ПРЛ исследуют концентрацию тиреоидных гормонов и содержание кор-тизола. При определении степени пролактинемии следует учитывать особенности физиологических колебаний уровня содержания ПРЛ в плазме периферической крови. Подобный подход имеет особое значение для диагностики функциональной гиперпролактинемии, которую можно выявить в части наблюдений лишь при исследовании проб крови в период физиологического подъема уровня ПРЛ во время сна (от 3 до 6 часов утра). Важное значение имеет и кратность исследований, которая позволяет отличить транзиторную гиперпролактинемию от перманентной. В связи с этим рекомендации о количестве необходимых гормональных исследований уровня ПРЛ для выявления гиперпролактинемии неоднозначны. Так, в
повседневной клинической практике для первоначального выявления умеренной гиперпролактинемии чаще прибегают к 3-кратному определению ПРЛ. Между тем в целях дифференциального диагноза между стабильной и транзиторной (функциональной) ги-перпролактинемией некоторые авторы предлагают даже 5-кратное исследование концентрации ПРЛ. Определение же циркадианного профиля содержания ПРЛ имеет особую диагностическую и прогностическую ценность при обследовании больных с пролактино-мами и выявлении при рентгенологическом исследовании «пустого» турецкого седла. У пациенток с гиперпролактинемией существенно снижены и величина ночного подъема ГГРЛ, и суточная амплитуда его колебаний.
На рис. 4.1 представлены данные об уровне пролактинемии при галакторее различной этиологии [143]. Имеются также данные относительно суточных флюктуации ПРЛ в крови при различных формах гиперпролактинемии. Так, при первичном гипотиреозе, со
Рис. 4.1. Содержание ПРЛ в плазме периферической крови при галакторее различной этиологии (по [143]):
А - опухоли гипофиза; В - идиопатическая форма с сохраненным менструальным циклом; С- идиопатическая форма с аменореей; D - послеродовая аменорея-галакторея (синдром Киари-Фроммеля); Е- применение транквилизаторов; F- после пероральной контрацепции; G- гипотиреоз; Н- «пустое» турецкое седло; J - разное. Темные кружки - пациентки с акромегалией; светлые кружки или треугольники - пациентки, обследованные только после операции или радиотерапии провождающемся лактореей-аменореей, гиперпролактинемия имеет постоянный характер без суточных колебаний; при первичном гипотиреозе с лактореей и нарушениями менструального цикла или без таковых отмечается транзиторная ночная гиперпролактинемия, тогда как у женщин с первичным гипотиреозом без нарушений со стороны репродуктивной системы обычно сохранен физиологический ритм секреции ПРЛ с параметрами, соответствующими здоровым женщинам. При первичном гипотиреозе развитие гиперпро-лактинемии не связано ни с возрастом, ни со степенью тяжести заболевания [143].
Несмотря на значительное количество фармакологических проб, применяемых при диагностике синдрома гиперпролактинемии, ни один из динамических тестов не дает возможности безошибочно дифференцировать гиперпролактинемию, обусловленную развитием опухоли гипофиза, от других форм неопухолевой природы. Вместе с тем сопоставление исходного уровня ПРЛ со степенью реакции на функциональные нагрузки имеет важное вспомогательное значение. Вероятность наличия пролактинсекретирующей опухоли гипофиза тем выше, чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы.
Для проведения стимулирующих фармакологических проб используются антагонисты дофамина, воздействующие на синтез и освобождение ПРЛ (галоперидол, хлорпромазин, метоклопрамид). Ингибирующие пробы основаны на применении агонистов ДА, взаимодействующих с его рецепторами. Наиболее широко используют такие агонисты ДА, как L-дофа, апоморфин, бромкриптин, метерголин, амфетамин. При проведении функциональных проб с последующим динамическим определением уровня ПРЛ и ТТГ в сыворотке крови наибольшее распространение получили следующие дозы: тиролиберин - 400 мкг в/в, бромкриптин - 5 мг внутрь, соматостатин - 50 мкг/кг/мин в/в, ГЛ - 100 мг в/в.
Некоторые затруднения в диагностическом отношении вызывают выявление и трактовка спорадической гиперпролактинемии, определяемой у части как практически здоровых, так и страдающих бесплодием женщин в середине фазы роста и созревания фолликула и/или лютеиновой фазы цикла. С нашей точки зрения, обнаружение этого феномена проливает свет на некоторые интимные механизмы связи между уровнем секреции ПРЛ, функцией яичников и тиреоидной системой.
Так, при изучении феномена спорадической гиперпролактинемии в целях выявления однократного или повторного повышения уровня ПРЛ в крови у 133 волонтеров с верифицированной овуляцией и нормопролактинемией было сделано заключение о том, что спорадическая гиперпролактинемия в лютеиновой фазе цикла относится к числу относительно распространенных и обычных явлений. Она была отмечена у 36 % обследованных, причем в большинстве наблюдений (69 %) наблюдалось повторное повышение уровня ПРЛ [204]. В другом исследовании [158] тест с метаклопрамидом был использован в целях выявления латентной гиперпролактинемии (повышение уровня ПРЛ до 150 нг/мл и более) в середине фазы роста и созревания фолликула методом случайной выборки у 174 женщин с бесплодием. В ходе этих исследований были определены группы риска выявления латентной гиперпролактинемии в середине фол-ликулиновой фазы цикла. К данной категории женщин авторами отнесены пациентки, у которых до функциональной нагрузки имел место более низкий уровень ЛГ (р < 0,01) и Э2 (р < 0,001) и более высокий уровень тестостерона (р < 0,005) в сравнении с теми, у кого латентная гиперпролактинемия не была выявлена [12].
Как уже указывалось, к числу возможных ятрогенных причин гиперпролактинемии относится применение ОК. В связи с этим для определения риска развития данной патологии отдельные авторы считают целесообразным определение уровня ПРЛ в крови у женщин до начала гормональной контрацепции. Подобное заключение основывалось на данных наблюдения за 100 женщинами 19-35 лет, которые пользовались оральной контрацепцией на протяжении 6- 120 мес. и были рандомизированы соответственно дозе эстрогена в препарате (35 и 50 мкг). Было отмечено существенное возрастание уровня содержания ПРЛ в сыворотке крови на фоне приема контрацептивных препаратов в обеих группах обследованных, причем более значительное при приеме высокодозированных соединений. Вместе с тем, по данным наблюдения за 16 молодыми женщинами с идиопатической гиперпролактинемией и 8 с микроаденомой гипофиза, не было отмечено неблагоприятного влияния после 2-летнего приема ОК современных поколений на размер опухоли при несущественных колебаниях уровня ПРЛ [204]. Приведенные выше данные дают основание рекомендовать включение определения ПРЛ в спектр исследований, необходимых для индивидуального подбора метода регуляции репродуктивной функции.
Рентгенологическое исследование черепа проводится, как правило, на начальных этапах обследования больных с нейроэндокрин-ными нарушениями репродуктивной системы. При гиперпролакти-немии оно проводится в двух проекциях: исследуют форму, размер и контуры турецкого седла - костного ложа гипофиза - при фокусном расстоянии 60 см. При прицельном снимке турецкого седла измеряют сагиттальный, т.е. наибольший переднезадний размер седла (составляющий в среднем около 12 мм) и вертикальный размер или высоту седла (около 9 мм). Результаты компьютерной томографии в качестве второго этапа обследования дают возможность дифференцировать органические изменения гипофиза - макропролактино-мы, кистозные опухоли, «пустое» турецкое седло. К ранним рентгенологическим признакам опухоли гипофиза относятся: локальный остеопороз стенок турецкого седла, тотальный остеопороз стенок седла без изменений структуры костного свода черепа, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла и частичное или тотальное истончение передних и задних клиновидных отростков. Диагностическое значение имеет также и симптом двойных контуров. В литературе имеются указания на наличие прямой коррелятивной зависимости между исходным базальным уровнем ПРЛ и размером турецкого седла на краниограмме. Исключение составляет группа пациенток с турецким седлом, у которых увеличение размера последнего или выявление 2-3-контурного дна сочетается с умеренной гиперпролактинемией.
У женщин с гиперпролактинемией и бесплодием характерные для макропролактиномы краниографические признаки выявляются в каждом 5-м наблюдении [62]. Результаты использования компьютерной томографии и ядерного магнитного резонанса, используемых в качестве второго этапа обследования, дают возможность верифицировать диагноз пролактиномы величиною до 1 см. Схематическое изображение рентгенологических признаков опухолевого процесса в гипофизе представлено на рис. 4.2. Подобные исследования сочетают также с традиционными исследованиями состояния ЦНС (реография сосудов мозга, ЭЭГ, офтальмоскопическое исследование и т.д.).
Поскольку гиперпролактинемия постоянно сопровождается бесплодием, перечисленный выше спектр специальных исследований сочетают обычно с детальным обследованием состояния репродуктивной системы бесплодной пары. Алгоритм обследования
бесплодной пары, предлагаемый ВОЗ, представлен схематически на рис. 4.3 [70,71].
Клинико-диагностические критерии отдельных форм гипер-пролактинемии, полученные на основе комплексного динамического обследования соответствующего контингента гинекологических больных, представлены ниже [62].
Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений в области турецкого седла на краниограмме и томограмме при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных пробах с метоклопрамидом и тиролиберином. Менструальный цикл регулярный (в 32 % случаев) или нарушен по типу олигоменореи (в 64% случаев). Галакторея диагностируется у 30% больных. Гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах выявляются в 2-2,5 раза чаще, чем при органическом ге-незе заболевания, у 82 % больных наряду с повышенным уровнем ПРЛ диагностируются поликистозные яичники, гирсутизм, гипе-рандрогения, нарушения жирового обмена, наружный генитальный эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.
Для больных с микроаденомами гипофиза характерна неизмененная рентгенологическая картина турецкого седла при наличии участков уплотнения в ткани гипофиза по данным томографии. Колебания уровня ПРЛ составляют 2500-10 000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи (80 %) и олигоменореи (20 %), частота галактореи - 70%. Органическая патология гениталий и нейроэндокринная патология выявляются в 15 % случаев, преимущественно при олигоменорее. Эффективность терапии агонистами дофамина составляет 85 %.
Группа больных с макроаденомами гипофиза имеет патологически измененное турецкое седло: его размер увеличен, дно 2-3-кон-турное, с признаками склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширения входа в седло. На томограмме определяются участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ превышает 5000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи (100%) и в 96% случаев сопровождается галакторе-ей. Эффективность терапии парлоделом составляет 44 % и низка при макроаденомах. У пациенток с кистозными опухолями на кра-ниограмме диагностируются патологически измененное турецкое седло и участки пониженной плотности в сочетании с уплотнением ткани гипофиза по периферии. Уровень ПРЛ аналогичен таковому у пациенток с макроопухолями, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином всегда отрицательные. Кистозные опухоли выявляются у больных, получавших или получающих в лечебных целях парлодел. При клиническом обследовании выявляется аменорея-галакторея.
Для группы пациенток с «пустым» турецким седлом характерно несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При невысоком базальном уровне ПРЛ (2100-3200 мМЕ/л) турецкое седло на краниограмме патологически изменено (увеличено в размере, баллоновидное, асимметричное), на томограмме - картина «пустого» турецкого седла. Пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи или олигоменореи в сочетании с галактореей либо без нее. Центральный генез указанных нарушений репродуктивной функции подтверждается данными изучения пульсирующей секреции гонадотропных гормонов. Определение гетерогенности патогенеза заболевания при различных формах гиперпролактине-мии составляет неотъемлемую основу выбора программы лечебных мероприятий.
Лечение. Существенное повышение эффективности лекарственной терапии нарушений репродуктивной системы, сочетающихся с гиперпролактинемией неопухолевой природы, связано с введением в клиническую практику одного из производных спорыньи - бромкриптина. Препарат обычно назначают в дозе 1,25-2,5 мг 2-3 раза в день. В очень редких случаях суточную дозировку повышают до 10-15 мг. Потенциальный дофаминерги-ческий агонистический эффект препарата может вызвать у ряда особо чувствительных пациенток развитие гипотонии и/или появление диспептических явлений в виде тошноты и рвоты. Появления подобных побочных эффектов можно избежать путем снижения начальной дозы препарата до 1,25 мг и менее, приема его после еды с еженедельным постепенным повышением дозы. Указанные побочные явления обычно исчезают после приема бромкриптина в течение первых нескольких дней. Необходимо также упомянуть, что в последующие несколько недель после окончания приема бромкриптина у части больных возможно развитие феномена последействия с умеренным возрастанием уровня ПРЛ и довольно медленным и постепенным его снижением до нормальных значений.
Прием бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день приводит обычно к довольно быстрому восстановлению овуляторного менструального цикла, что подтверждается двухфазным характером базальной (ректальной) температуры тела, адекватным повышением уровня прогестерона в плазме периферической крови в середине гипертермической фазы цикла и секреторным превращением эндометрия. Рядом исследователей отмечено сравнительно быстрое появление овуляторных циклов после начала лечения, что свидетельствует о сохранности процесса фолликулогенеза в яичниках, несмотря на повышенный уровень ПРЛ в крови. В связи с тем, что механизм лечебного эффекта бромкриптина реализуется преимущественно на уровне гипоталамуса, описанный результат достигается вне зависимости от этиологии гиперпролактинемии. Вместе с тем в случае ме-дикаментозно обусловленной галактореи (в частности, при лечении нейролептиками психических заболеваний) для преодоления до фаминергической блокады необходимо назначение более высоких суточных доз препарата. Вопрос же о целесообразности применения бромкриптина для лечения бесплодия у больных с нормальным уровнем ПРЛ в крови до сих пор остается дискуссионным. Однако в литературе можно встретить упоминания о положительном влиянии подобного воздействия у ряда пациенток с нерегулярными и длительными маточными кровотечениями, не поддающимися традиционным методам лечения.
В клинической практике нашли применение и другие производные алкалоидов спорыньи - метерголин, абергин, норпролак, достинекс и др. Имеются данные [69], что после 10-дневного приема метерголина в дозе 4 мг/сут у больных с гиперпролактинемической аменореей существенно возрастает уровень ЛГ в плазме крови, тогда как содержание 17р-эстрадиола и, особенно, прогестерона меняется в меньшей степени. Клинический эффект указанных препаратов в некоторой степени отличается от эффекта парлодела.
По мнению большинства исследователей, при лечении пациенток с бесплодием на фоне гиперпролактинемии (без рентгенологических признаков пролактиномы) целесообразно применение малых доз бромкриптина (1,25 мг/сут) не более 3 мес. подряд. Согласно сводным данным, приводимым в ряде обзорных публикаций, под влиянием бромкриптина регулярный менструальный цикл восстанавливается у 86 % пациенток с гиперпролактинемией, галак-торея исчезает у 97 % женщин. На фоне приема препарата зачатие происходит у 80 % стремящихся забеременеть женщин.
У пациенток с микропролактиномами уровень ПРЛ снижается в такой же степени, как и при функциональной гиперпролактинемии, при приеме бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Одновременно происходит обратное развитие признаков гипогонадизма. Действие бромкриптина на снижение уровня ПРЛ обратно пропорционально степени гиперпролактинемии. Нередко возникает необходимость использовать более высокие дозы препарата; в этих случаях нужно обратить особое внимание на то, чтобы больная принимала его во время еды, во избежание постуральной гипотензии и диспептиче-ских явлений. Лечение рекомендуется начинать с приема 1,25 мг в вечернее время с последующим приемом указанной дозы 3 раза в течение следующего дня. Каждые 4 дня дозу препарата повышают до достижения нормального уровня ПРЛ в крови. Суточную дозу абер-гина подбирают индивидуально - от 4 до 16 мг/сут на 2-3 приема во время еды. Побочной реакцией препарата является гипотоническое действие, которое выражено в меньшей степени, чем при приеме других препаратах бромкриптина. Подобный медикаментозный метод лечения в определенной степени конкурирует с селективной гипофизэктомией или лучевым воздействием и нередко используется в сочетании с ними.
У пациенток с макропролактиномами также проводят медикаментозное лечение, однако в этих условиях не всегда удается добиться нормализации уровня ПРЛ в крови путем применения больших доз препарата. На первом этапе лечения при макропролактиномах с увеличением турецкого седла чаще прибегают к медикаментозной терапии до хирургического вмешательства, особенно у стремящихся к беременности женщин. Вместе с тем лечение бесплодия, сочетающегося с гиперпролактинемией, требует особого внимания, ибо во время беременности происходит увеличение размера пролакти-номы. У части пациенток с интраселлярной пролактиномой беременность после соответствующего лечения нередко протекает без осложнений, а бессимптомное развитие инфарктов в ткани опухоли у ряда женщин может способствовать спонтанному восстановлению овуляторного цикла. Имеются данные, что осложнений со стороны опухолей значительного размера при беременности удается избежать путем проведения медикаментозного лечения до беременности, поскольку производные алкалоидов спорыньи оказывают на опухоль антипролиферативный эффект.
В последние годы для лечения гиперпролактинемических состояний применяют препарат достинекс, 1 таблетка которого содержит 0,5 мг каберголина. Препарат обладает выраженным и длительным пролактинснижающим действием, в связи с чем назначается после индивидуального подбора минимально эффективной дозы (чаще 1-2 таблетки в неделю) с регулярным (1 раз в неделю) определением уровня ПРЛ в сыворотке крови.
Нормализация уровня ПРЛ при гиперпролактинемии имеет не менее важное значение и в течение ранних сроков беременности у страдающих привычным невынашиванием женщин. В литературе приводятся сведения о том, что в популяции женщин с привычным невынашиванием беременности нарушения секреции ПРЛ в качестве основной и единственной причины этой патологии могут встречаться в 18-20 % наблюдений. Благоприятные же исходы беременности и рождение живого плода, согласно данным рандомизированного исследования, отмечены среди леченных бромкриптином женщин в 85,7 % случаев, а среди нелеченных - в 52,4 %.
У больных с первичным гипотиреозом и гиперпролактинемией, в том числе и при увеличении размера гипофиза вследствие вторичной гиперплазии тирео- и лактотрофов, 1-й линией лечения должно быть назначение препаратов тиреоидных гормонов. После ЗГТ L-тироксином (100 мкг/сут) состояние эутиреоидизма и, соответственно, нормализация функции яичников наступают уже после первых 3 месяцев лечения. К назначению парлодела прибегают лишь при недостаточном клиническом эффекте [207].
Прогноз и профилактика. Согласно материалам наблюдений, проведенных в НЦ АГиП РАМН [61], эффективность комплексной поэтапной дифференцированной терапии бесплодия при гипер-пролактинемии составляет 79,7%, причем течение беременности и родов не зависит от причин этой патологии. Отмечено, что показатели физического и нервно-психического развития, заболеваемость и социальная адаптация детей, рожденных от матерей с гиперпролактинемией, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния заболевания и приема агонистов ДА на потомство. Проведенные соответственно целенаправленной терапии беременность, роды и лактация не оказывают отрицательного действия на течение гипер-пролактинемии. Течение заболевания в послеродовом периоде в основном определяется характером регрессивных изменений в лак-тотрофах гипофиза, развивающихся под влиянием лечения агониста-ми дофамина. Диспансеризация данного контингента больных после родов и своевременно начатое лечение парлоделом предупреждают рецидив заболевания в отдаленные сроки у 89,5 % женщин [61].
В данном разделе были рассмотрены некоторые аспекты проблемы гиперпролактинемии в клинике нарушений репродуктивной функции. Необходимо еще раз подчеркнуть, что широкое распространение этой патологии в женской популяции требует определенного внимания к данному феномену при ведении различных категорий гинекологических больных.
