Гиперандрогения - наиболее часто встречающаяся патология эндокринной системы у женщин. По данным литературы, гиперандрогенное состояние диагностируют у 10-20% пациенток [12]. Известно, что патогенетически обоснованное лечение гиперандрогенного состояния должно включать применение препаратов, содержащих антиандрогены [1]. 
Тем не менее, многие специалисты не совсем верно трактуют само понятие «гиперандрогения», ошибочно отождествляя его с гиперандрогенемией - повышением уровня андрогенов в крови. Именно поэтому пациентки с гиперандрогенным состоянием, не сопровождающимся повышением уровня андрогенов в крови, часто не получают вовремя необходимого лечения, что приводит к прогрессированию проявлений гиперандрогении и ухудшению состояния. У подавляющего большинства женщин гиперандрогенное состояние (акне, себорея, каждый второй случай гирсутизма) возникает при нормальном уровне андрогенов в крови за счет других патогенетических механизмов. И в таких случаях необходимо лечение препаратами, содержащими антиандрогены, например ДИАНЕ-35, а при более выраженных нарушениях его комбинируют с АНДРОКУРОМ. Эти препараты производит компания «Шеринг АГ» (Германия). Ниже рассмотрены основные вопросы, касающиеся механизма возникновения, диагностики и лечения гиперандрогенного состояния.
Гиперандрогенией называют состояние, которое у женщин клинически проявляется себореей, акне, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией. Следует отметить, что при этом уровень андрогенов в крови может быть повышен или оставаться в пределах нормы. Очень часто при гиперандрогении определяются изменения структуры яичников, характерные для поликистоза яичников (ПКЯ).
Гиперандрогения обусловлена не только избыточной продукцией мужских половых гормонов яичниками и/или надпочечниками, но и усиленным превращением в андрогенчувствительных тканях андрогенов-предшественников в более активные (тестостерон (Т) ® дигидротестостерон (ДГТ), а также увеличением утилизации андрогенов при повышенной чувствительности органов-мишеней (кожи) к этим гормонам. Например, акне чаще всего развивается при повышенной чувствительности сальных желез к андрогенам и возникает при нормальном уровне мужских половых гормонов в крови. При гирсутизме повышенный уровень андрогенов в крови определяется в 40-80% случаев [10], а в остальных случаях, то есть при идиопатическом гирсутизме, причиной избыточного оволосения, вероятно, является усиленное превращение Т в 2,5 раза более активный ДГТ вследствие повышенной ферментативной активности 5-a-редуктазы.
Кроме того, гиперандрогенное состояние у женщин может возникать при снижении уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Этот глобулин связывает свободный Т в крови, предотвращая его проникновение в клетку и взаимодействие со специфическими андрогенными рецепторами. Синтез ГСПГ осуществляется в печени, поэтому при нарушении ее функции может возникать или прогрессировать гиперандрогенное состояние. Синтез ГСПГ также зависит от уровня эстрогенов и гормонов щитовидной железы. При снижении их уровня выработка ГСПГ также снижается.
При гиперандрогении у женщин могут развиваться различные нарушения функций органов и систем (схема).
Гиперандрогения у женщин.Чем она опасна и как ее лечить
У женщин с гиперандрогенией часто отмечаются нарушения менструального цикла. Он нерегулярный, а при высоком уровне андрогенов в крови может развиться аменорея.
Нередко гиперандрогении сопутствует ановуляция, вследствие чего вырабатывается недостаточное количество прогестерона и развивается относительная гиперэстрогенемия. Гормональный дисбаланс приводит к чрезмерной стимуляции эндометрия эстрогенами без его эффективной секреторной трансформации. Таким образом, относительная гиперэстрогенемия повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака матки [2]. Следствием высокой частоты ановуляции у женщин с гиперандрогенией является бесплодие.
Известно, что при гиперандрогении часто нарушается чувствительность рецепторов к инсулину. Уровень инсулина в крови повышается и возрастает риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета (II типа) [9]. Поэтому женщинам с гиперандрогенным состоянием рекомендуется скрининговое исследование уровня глюкозы в крови и толерантности к углеводам. Гиперандрогения при ПКЯ часто сопровождается ожирением с характерным перераспределением жировой ткани, поэтому наряду с медикаментозным лечением необходимо соблюдение диеты.
При проведении дифференциальной диагностики кроме клинического осмотра, инструментальных методов исследования и тщательного сбора анамнеза можно проводить (по показаниям) исследование уровня Т, андростендиона (А), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в крови.
Безусловно, нет необходимости проводить гормональное исследование каждой женщине. Учитывая факт, что при акне и себорее повышенный уровень андрогенов определяют очень редко (только при наличии других проявлений гиперандрогении), лечение можно назначать без проведения указанных исследований. При гирсутизме повышенный уровень андрогенов, по мнению большинства авторов, определяется у каждой второй женщины, и в этом случае исследование уровня гормонов может помочь при проведении дифференциальной диагностики. Тем не менее, нет необходимости рекомендовать пациентке с гирсутизмом исследование уровня всех гормонов.
Как было отмечено выше, часто при гиперандрогении у женщин уровень андрогенов в крови соответствует нормальным показателям. Во всем мире таким пациенткам рекомендуют применять пероральные контрацептивы, содержащие антиандрогены. В Украине сегодня зарегистрирован только один препарат, предназначенный для лечения проявлений гиперандрогении и обладающий контрацептивным эффектом, - ДИАНЕ-35. Препарат содержит антиандроген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол.
При гиперпродукции (неопухолевого генеза) яичниками андрогенов (при ПКЯ) проявления гиперандрогении прогрессируют медленно, на протяжении многих лет. ПКЯ определяют у 40-92% женщин с гирсутизмом [3, 5]. В исследовании, проведенном под руководством J. Adams [3], было установлено, что ПКЯ определяется у 92% женщин с гирсутизмом, а повышенный уровень андрогенов в крови - у 50%, исходя из этого, некоторые из наблюдаемых женщин, вероятно, страдают симптоматической гиперандрогенией.
Важным диагностическим критерием является увеличение соотношения ЛГ и ФСГ (і3). Уровень андрогенов может быть повышен, но умеренно. При ультразвуковом исследовании определяются увеличенные яичники со множеством кист, в отдельных случаях с уплотненной капсулой. Если пациентка планирует беременность, то лечение начинают со стимуляции овуляции. Если в данный момент беременность не планируется, то для нормализации гормонального статуса и замедления прогрессирования заболевания рекомендуют ДИАНЕ-35 как монотерапию или в комбинации с АНДРОКУРОМ (10-100 мг/сут в течение первых 10 дней менструального цикла) [11].
При андрогенпродуцирующих опухолях яичников (лютеома, текома) симптомы возникают внезапно и быстро прогрессируют. Важным диагностическим критерием является очень высокий уровень андрогенов, равный таковому у мужчин (более 200 нг/дл). В этом случае следует провести ультразвуковое исследование, компьютерную томографию. При подтверждении диагноза рекомендуют хирургическое лечение. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников встречаются менее чем у 1% женщин с гирсутизмом [5].
При надпочечниковой гиперпродукции (неопухолевого генеза) андрогенов - вирильной форме адреногенитального синдрома (АГС), обусловленного ферментативным блоком синтеза глюкокортикостероидов и сопровождающегося усиленным синтезом андрогенов в коре надпочечников под влиянием высокого уровня АКТГ, - проводят пробу с дексаметазоном с определением содержания кетостероидов в суточной моче (в эндокринологическом отделении) и определение уровня ДГЭАС, являющегося маркером андрогении надпочечникового генеза. Уровень ДГЭАС при АГС повышен умеренно (до 200 мкг/дл).
При надпочечниковой гиперандрогении назначают глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) в минимальных дозах, позволяющих нормализовать синтез андрогенов в надпочечниках. При гирсутизме и ПКЯ можно дополнительно рекомендовать ДИАНЕ-35. АГС встречается у 1-4% женщин с гирсутизмом [5].
Надпочечниковая гиперандрогения может наблюдаться и при синдроме галактореи-аменореи . Пролактин стимулирует синтез андрогенов в надпочечниках и одновременно блокирует стероидогенез в яичниках [8]. Исследование уровня пролактина в крови позволит определить этиологию гиперандрогении в данном случае. При синдроме галактореи-аменореи назначают бромкриптин и другие ингибиторы синтеза пролактина.
При андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников наиболее важным критерием диагностики является очень высокий уровень ДГЭАС в крови (свыше 800 мкг/дл). В этом случае рекомендуют проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии. В редких случаях, при сложности визуализации опухоли проводят катетеризацию надпочечниковой и яичниковой вен. Данная патология встречается менее чем у 1% женщин с гирсутизмом [6]. Лечение - хирургическое
Лечение женщин с гирсутизмом приведено в таблице.
Таблица
Терапия гирсутизма [4, 6]
Таким образом, в случае акне, себореи, идиопатического гирсутизма, ПКЯ, вирильной формы АГС (при наличии акне, гирсутизма) и андрогензависимой алопеции женщинам рекомендуют препарат ДИАНЕ-35 (в более тяжелых случаях в комбинации с АНДРОКУРОМ), если в данный момент не планируется беременность и нет противопоказаний к их применению. При подозрении на опухоль яичников (<1% женщин с гирсутизмом) или надпочечников (<1%) антиандрогены противопоказаны.
Как и другие пероральные контрацептивы, ДИАНЕ-35 рекомендуется женщинам фертильного возраста. С наступлением менопаузы пациенткам с гиперандрогенными проявлениями рекомендуется препарат КЛИМЕН производства компании «Шеринг АГ» (Германия), содержащий, как и ДИАНЕ-35, антиандроген.
ДИАНЕ-35 рекомендуется принимать длительно - на протяжении не менее 6-9 циклов при акне и себорее и не менее 9-12 циклов при гирсутизме. С учетом продолжительности нормального цикла роста волос (3-4 мес) для устранения гирсутизма необходимо прилагать больше усилий, чем при акне или себорее. Не рекомендуется прерывать лечение. Для получения стойкого эффекта и снижения риска рецидива заболевания настоятельно рекомендуется продолжать прием препарата на протяжении 3-4 циклов после достижения желаемого результата.
Препарат принимают так же, как и другие пероральные контрацептивы: с первого дня менструального цикла по 1 драже в сутки (желательно в одно и то же время) на протяжении 21 дня, после чего следует 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Следующее драже из новой упаковки принимают сразу после 7-дневного перерыва. Таким образом, при приеме ДИАНЕ-35 устанавливается регулярный 28-дневный менструальный цикл. Перед началом приема ДИАНЕ-35 необходимо исключить беременность.
С учетом патогенетических механизмов развития гиперандрогении проведение косметических процедур не рекомендуется до нормализации гормонального статуса. В большинстве случаев гормональные показатели, а также структура яичников при их поликистозных изменениях нормализуются уже после 3 циклов приема ДИАНЕ-35 и остаются в пределах нормы в течение всего времени приема препарата [7,12]. Тем не менее, важно отметить, что при данной эндокринной патологии лечение следует проводить длительно.
А.Г. Резников,
чл.-кор. НАН и АМН Украины