11 июня 2017, 21:47
Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ
(обзор литературы)Связь с авторами: boyarsky@pochta.ruБоярский КЮ, Гайдуков СН, Пальченко Н.А. Обсуждаются вопросы влияния рецептивности и толщины эндометрия на частоту имплантации эмбриона.Имплантация человеческого эмбриона остается последним, не взятым барьером на пути повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. В настоящее время нет четких маркеров, могущих определить рецептивность эндометрия. В литературе нет четкого единого определения, при какой толщине эндометрий можно считать тонким. Современные исследования показывают, что в программе донации ооцитов частота наступления беременности не зависит от толщины эндометрия и эндометрий толщиной 7 и даже 6 мм можно считать приемлемым для осуществления переноса. В то же время при овариальной стимуляции в программе ЭКО/ИКСИ минимально приемлемой толщиной эндометрия стоит считать, согласно современным литературным данным, 7 или 8 мм. Наличие атрофического эндометрий, толщиной 5 мм и менее, в любом случае связан с плохим прогнозом при переносе эмбрионов. Предложенные методы повышения толщины эндометрия в программах ВРТ должны найти дальнейшее подтверждение исследованиями, проведенными методами доказательной медицины. Тонкий эндометрий остается противоречивой проблемой при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В литературе отсутствует общепризнанный подход, как к определению понятия тонкого эндометрия, так и к путям, ведущим к решению этой проблемы. Проблема тонкого эндометрия тесным образом связана с имплантацией человеческого эмбриона. В декабре 2006 года в Королевском обществе акушеров и гинекологов (Лондон) лауреат Нобелевской премии Роберт Эдвардс (1925-2013) прочитал одну из своих последних лекций под названием «Имплантация человеческого эмбриона: последний барьер ВРТ?» (1).В этой лекции, которая является своего рода завещанием ученого, профессор Эдвардс показал, что большинство проблем стоявших изначально перед репродуктивной медициной и применением методик ВРТ успешно решены. В настоящее время специалисты в области репродукции человека достаточно просто решают такие задачи, как контролируемая овариальная стимуляция, забор фолликулов и получение ооцитов под контролем вагинального датчика УЗИ, перенос эмбрионов осуществляется с помощью специальных катетеров, назначение препаратов прогестерона и ХГЧ успешно решает проблему поддержки лютеиновой фазы в программах ВРТ. В области эмбриологии и генетики достигнут впечатляющий прогресс. Разработаны и успешно применяются методики оплодотворения ооцитов человека, как с помощью обычной методики ЭКО, как и с помощью ИКСИ. Разработаны среды для успешного культивирования эмбрионов вплоть до пятого дня. Все успешно развивающиеся эмбрионы, которые не пересажены в полость матки в протоколе стимуляции, могут быть заморожены и после оттаивания успешно пересажены пациентке в последующих циклах. В области преимплантационной генетики применяется анализ направительных телец, бластомеров эмбрионов на стадии дробления и клеток трофоктодермы на предмет наличия нормального числа хромосом в развивающихся эмбрионах. Также используется преимплантационная диагностика для выявления заболеваний в клетках эмбрионов, полученных от родителей носителей различных генетических мутаций. Однако, несмотря на эти грандиозные успехи, вероятность родов при расчете на перенос одного эмбриона, даже в идеальных условиях не превышает 25-30% (2,3). Это связано, во-первых, с низкой вероятностью зачатия и родов у человека, которая у здоровых женщин 19-26 лет, при регулярной половой жизни, не превышает 55% в расчете на один менструальный цикл (4). Во-вторых, основной проблемой остается отсутствие имплантации при пересадке эмбриона хорошего качества в полость матки. По расчетам специалистов, на отсутствие имплантации приходится 70% причин неудач в программах ЭКО. Ведущую роль в процессе имплантации занимает так называемая рецептивность эндометрия, т.е. способность последнего обеспечить необходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости матки относительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия и инвазию (внедрение) в полость матки. Также исследователями было разработано понятие «окна имплантации», т.е. небольшого промежутка времени (обычно не превышающего одного - двух суток), в течение которого человеческая бластоциста может внедриться в полость матки с образованием беременности, которая может успешно развиваться до родов. В любое другое время эндометрий не является рецептивным, т.е. успешная имплантация эмбриона невозможна. Учитывая, то, что у человека может возникать внематочная беременность, как в фаллопиевой трубе, так и на поверхности брюшины или яичника окно имплантации в эндометрии является важным фактором, определяющим показатели фертильности у человека и несет определенные функции, связанным с ограничением вероятности зачатия. Другими словами у человека успешная беременность четко связана с имплантацией бластоцисты в эндометрий в очень ограниченное время, и успешная беременность невозможна в другом месте и в другое время. Изучение имплантации человеческого эмбриона является важнейшей задачей современной медицины и проблема повышение вероятности имплантации является последним не преодоленным барьером на пути развития ВРТ(1). Изучение эндометрия в период имплантации началось более 60 лет назад, когда американские исследователи четко описали секреторные изменения и эдему, максимум которых приходится на 7 день лютеиновой фазы цикла (5). К сожалению, одно только гистологическое исследование не дает представление о рецептивности эндометрия и скорее свидетельствует о произошедшей в данном менструальном цикле овуляции. Дальнейшие исследования рецептивности эндометрия были связаны с изучением рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эпителия и стромы эндометрия в период имплантации. Было выяснено, что вначале секреторной фазы цикла (на 16 день идеального менструального цикла в 28 дней) в клетках эпителия и стромы эндометрия наблюдается большое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона, тогда как к 20 - 22 дню цикла, которое считается временем имплантации бластоцисты, эти рецепторы в клетках эпителия полностью исчезают, тогда как их количество в клетках стромы остается крайне высоким. Интересно отметить, что исчезновение рецепторов в клетках эпителия совпадает с самыми высокими уровнями эстрадиола и прогестерона в крови женщины в течении менструального цикла. Исследователи считают, что именно резкое падение рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках эпителия вызывает появление на поверхности этих клеток белков клеточной адгезии (интегринов), а также увеличивает чувствительность к факторам роста, выделяемых клетками стромы эндометрия (6). За последние годы интерес к проблеме рецептивности эндометрия остается высоким, и были предложены ряд новых маркеров окна имплантации. Одним из этих маркеров было появление на эндометрии в середине лютеиновой фазы пиноподий. Пиноподии, выросты на поверхности эндометрия (около 5 нм в диаметре) были обнаружены в период, совпадающий с окном имплантаци с помощью электронной микроскопии у ряда млекопитающих, таких как крыса и человек (7). Физиологическое значение развития пиноподий до конца не понятно, однако есть ряд доказательств, что именно на поверхности пиноподий происходят начальные этапы адгезии (прикрепления) бластоцисты к рецептивному эндометрию. Были предприняты ряд исследований, с целью изучения особенности формирования пиноподий у пациенток в различных клинических ситуациях. Выяснилось, что в естественном цикле, образование пиноподий начинается с пятого дня после овуляции и достигает максимума на седьмой день, после чего пиноподии исчезают в течение двух суток. При овариальной стимуляции образование пиноподий начинается на четвёртый день после назначения ХГЧ и пика достигает на шестые сутки, после чего количество пиноподий резко падает. В циклах гормон заместительной терапии, применяемой в программах переноса замороженных эмбрионов и в программах донации ооцитов пиноподии появляются на седьмой день после назначения прогестерона и их количество резко возрастает на восьмой день после чего резко их количество резко падает. Эти данные говорят о возможном смещение окна имплантации в циклах с овариальной стимуляцией, что может объяснять уменьшение вероятности имплантации в этих циклах по сравнению с естественными циклами, или циклами с применением гормон-заместительной терапии (9). Однако стоит отметить, что попытки внедрить исследование пиноподий в клиническую практику не во всех случаях было удачным, и ряд исследователей отмечают, что образование пиноподии не может быть точным маркером окна имплантации (10). Другим маркером имплантации считается появление на эндометрии белков клеточной адгезии, в частности интегринов, которые способствуют прикреплению бластоцисты к поверхности эндометрия (11). Было показано, что экспрессия интегрина αvβ3 начиналась в естественном цикле на седьмой день после пика ЛГ, тогда как в циклах с применением овариальной стимуляции экспрессия этого фактора адгезии начинается с пятого дня после назначения ХГЧ, что может говорить о смещении окна имплантации при применении стимуляции яичников (12). Однако, несмотря на сообщения об успешном применении определения интегринов как маркеров имплантации у человека, не все исследователи сообщили о клинической применимости данных методов (13). В последние годы большой интерес вызывает изучение экспрессии генов в различных тканях в норме и при патологии, и сравнение различий в функции этих генов (геномный подход или геномика). Так, в течение последних 10 лет были произведены ряд работ, которые показали, что в период имплантации, в середине лютеиновой фазы цикла, отмечается повышенная экспрессия ряда генов, чья функция связана с метаболизмом клеток, железистой секрецией, дифференцировкой клеток, межклеточной коммуникацией, врожденным иммунным ответом, ответом на стресс, механизмами заживления ран, механизмами адгезии и регуляцией протеолиза (14). На основании этих данных был предложено исследование, позволяющие оценить рецептивность эндометрия у конкретной пациентки с помощью изучения экспрессии генов в предполагаемый период имплантации. С этой целью необходимо получить образец эндометрия в естественном цикле, на седьмой день после пика ЛГ, или в цикле с применением гормон-заместительной терапии, на пятый день назначения прогестерона. Материал биопсии изучается на предмет экспрессии 238 генов выбранных путем тщательного анализа. Данный метод, использующий исследование на основе генетического чипа, получил название Endometrial Receptivity Array (ERA) - исследование рецептивности эндометрия, основанное на изучение экспрессии массива генов. Авторы утверждают, что их метод позволяет определить наличие рецептивности в конкретном образце эндометрия со специфичностью 0,88 и чувствительностью 0,99 (15). Дальнейшие исследования должны определить клиническую значимость данного метода. Другим современным методом, который в перспективе должен определить рецептивность эндометрия, является исследования секрета эндометрия (секретомика). При исследовании применяются методики электрофореза в полиакриламидном геле в двух проекциях и высокочувствительная жидкостная хроматография. Эти методы позволяют тщательно определить состав секрета эндометрия в период имплантации. Особое внимание было уделено липидам, входящим в состав секрета эндометрия. Выяснилось, что концентрация 9 липидов была значительно повышена в секрете эндометрия в период окна имплантации: N-арахидоноил этаноламин, N-палмитоил этаноламин, N-олеоил этаноламин, 2- арахидоноил глицерол, N-стеароил этаноламин, N-линолеоил этаноламин, а также простагландины E2, F1 α и F2α. Дальнейшие исследования должны доказать клиническую значимость этих находок в клинической практике (16). Приведенные данные свидетельствуют, что, несмотря на определенные успехи, к настоящему времени не существует общепринятого метода определения рецептивности эндометрия. В ежедневной клинической практике приходится пользоваться простыми методами, такими как определение толщины эндометрия, измеренного на день назначения овуляторной дозы ХГЧ в циклах овариальной стимуляции или на день начала назначения прогестерона в циклах гормон-заместительной терапии. Толщина эндометрия - один из наиболее важных факторов, влияющих на частоту наступления беременности в ВРТ. Теоретически говоря, все циклы ВРТ могут быть разделены на 2 основных типа. К первому типу относятся циклы, в которых рост эндометрия обеспечивается эстрадиолом продуцируемым растущими фолликулами во время контролируемой овариальной стимуляции в программах ЭКО, ИКСИ, внутриматочной инсеминации, индукции овуляции. В этом случае применяются препараты антиэстрогенов (кломифенцитрат), ингибиторов ароматазы (), а также рекомбинантные и мочевые препараты ФСГ, обычно в сочетании с агонистами и антагонистами люлиберина. Ко второму типу относятся циклы, в которых рост эндометрия происходит под воздействием экзогенного эстрадиола, что является одним из вариантов применения гормон-заместительной терапии. К этому типу относятся программа подготовки эндометрия в программе донации ооцитов, суррогатном материнстве и при циклах с размораживанием эмбрионов. В этом случае применяются препараты эстрадиола, которые могут быть доставлены пероральным, вагинальным и трансдермальным путем. В обоих случаях, при стимуляции яичников и при гормон-заместительной терапии адекватный рост эндометрия порой является трудной проблемой. Хорошо известно, что сама по себе овариальная стимуляция часто сопровождается тонким эндометрием. Классическим примером является применение кломифенцитрата (клостильбегита) при использовании которого частота овуляции составляет 50-70%, а частота наступления беременности только 5 - 10% (1. Основным фактором, определяющим такую диспропорцию, считается антиэстрогенное действие кломифенцитрата на рецепторы эстрогенов в эндометрии (19). В последние годы появился ряд исследований, которые показали, что при применении кломифенцитрата могут происходить изменения в рецептивности эндометрия. Так было показано, что при применении кломифенцитрата в клетках эпителия эндометрия в середине лютеиновой фазы цикла чаще наблюдаются рецепторы к прогестерону, что сопровождается значительно меньшей экспрессией интегрина β3, по сравнению с естественным циклом у тех же пациенток (20). Группа российских исследователей показала, что уменьшение толщины эндометрия в циклах ЭКО с применением комбинации клостильбегита и препаратов человеческого менопаузального гонадотропина, по сравнению с циклами, где применялся длинный протокол, является основной причиной уменьшения частоты наступления беременности при использовании протоколов с клостильбегитом. Также авторы подчеркивают важность наличия многослойного (трехслойного) эндометрия, как прогностического маркера успеха в программах ЭКО (70). Применение препаратов рекомбинантного или мочевого ФСГ сопровождается более выраженной толщиной эндометрия, однако и в этом случае часто наблюдается тонкий эндометрий. Эти факты трудно объяснимы, так как уровень эстрадиола в крови пациенток при овариальной стимуляции значительно превышает уровень в естественном цикле. Объяснение может быть связанно с тем, что сверхфизиологические уровни эстрадиола могут значительно менять характеристики рецептивности эндометрия, как было показано в исследованиях на грызунах (21). Также не следует забывать, что при овариальной стимуляции могут вырабатываться небольшие уровни прогестерона, могущие отрицательно влиять на развитие эндометрия (22,23). Сам феномен отрицательного влияния тонкого эндометрия на сниженную частоту имплантации эмбриона также сложно объяснить. Было высказано предположение, что при толщине эндометрия < 7 мм может страдать функциональный слой, что приводит к тому, что бластоциста в процессе имплантации близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. В настоящее время имеются работы, которые показывают, что культивирование эмбрионов происходит более успешно при пониженных концентрациях кислорода, что сопровождается большей выживаемостью бластоцист. Также в маточной трубе и брюшной полости наиболее низкие концентрации кислорода, найденные в организме человека, что частично может объяснить относительно высокую частоту возникновения у человека внематочной беременности (24). Стоит также отметить ряд факторов определяющих параметры роста эндометрия, необходимых для успешной имплантации. Эти факторы были определены как при применении овариальной стимуляции, так и при применении гормон-заместительной терапии в программах ВРТ. Минимальный период, за который рецептивный эндометрий может вырасти составляет 5-7 дней и продолжительность назначения эстрадиола в 10-14 дней не является абсолютно необходимой. Если эндометрий не достигает нужных параметров за короткий период, назначение препаратов эстрадиола может быть продолжено. Продолжительность назначения эстрагенов может быть более трех недель. Однако у ряда пациенток длительное применение эстрадиола может вызвать прорывное кровотечение с отменой переноса эмбрионов в данном цикле. Назначение эстрадиола с нарастающей дозировкой не является необходимым. Во время фолликулярной фазы при овариальной стимуляции толщина эндометрия может меняться, в зависимости от уровня эстрадиола в крови, и эти изменения не являются фатальным (25). Назначение агонистов у пациенток с сохраненной функцией яичников при изолированном росте эндометрия без овариальной стимуляции не является обязательным (26). Пероральное назначение эстрадиола хорошо переносится пациентками, однако следует отметить, что после перорального введения, этрадиол (Е2) активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и в печени. При этом E2 легко преобразуется в эстрон (E1) и эстрон-сульфат (E1S), с уровнем в крови Е1 в три-шесть раз выше, чем E2. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для обоих α и β рецепторов эстрогенов. Таким образом, так называемый первый пассаж через печень, значительно снижает активность эстрадиола, что заставило искать альтернативные пути доставки препарата. При наиболее часто применяемом пероральном пути применения эстрадиола наблюдается высокое соотношение Е1/Е2, и для обеспечения высокого уровня эстрадиола в сосудах снабжающих матку и непосредственно в эндометрии необходимо назначать высокие дозы перорального эстрадиола (25). В то же время трансдермальный путь обеспечивает устойчивый уровень эстрадиола и обходит первый пассаж через печень. Было показано, что трансдермальный эстрадиол может вызывать адекватный рост эндометрия, несмотря на более низкую концентрацию эстрадиола в крови, по сравнению с пероральным путем. Более того было показано, что трандермальное применение эстрадиола благотворно влияет на рецептивность эндометрия (27). В настоящее время широко применяется препарат «», компании «Орион», Финляндия, который может применятся как трансдермальный гель, содержащий эстрадиол. Другой альтернативой пероральному пути доставки эстрадиола является вагинальное применение. Этот путь обеспечивает высокий уровень эстрадиола в ткани эндометрия, при низкий уровень соотношения Е1/Е2. Более того, при этом отмечается более высокое соотношение концентрации эстрадиола в крови к концентрации в эндометрии, чем наблюдается при овариальной стимуляции или при пероральном назначении (2. Также были сравнены показатели толщины эндометрия, маточного кровотока и сократительной активности матки у пациенток с применением вагинального или перорального эстрадиола. Было показано, что при вагинальном использовании статистически выше была толщина эндометрия, среднее PI маточной артерии, процент васкуляризации матки и число маточных сокращений в минуту (29). В работе испанских исследователей было показано, что в программе донации ооцитов имеется строгая корреляция между уровнем эстрадиола в крови и толщиной эндометрия, в то время как зависимость между толщиной эндометрия и вероятностью беременности не была столь выраженной. Авторы отмечают, что беременности наблюдались и при толщине эндометрия менее 4 мм (17,30). В исследовании, посвященном изучению толщины эндометрия у пациенток, проходящих овариальную стимуляцию в программе ЭКО, наблюдалась четкая корреляция между толщиной эндометрия и показателями маточного кровотока в цикле стимуляции, измеренными на день назначения ХГЧ и теме же показателями на день начала пика ЛГ в естественном цикле. Эти данные говорят о важности изначальных значений роста эндометрия, у пациенток планирующих вступать в программу ЭКО (31, 32). Измерение толщины эндометрия в циклах ЭКО может носить субъективный характер и не отражать собственно объема ткани эндометрия в матке. Было показано, что измерение объема эндометрия с помощью 3-D технологии может более точно определять вероятность беременности, чем простое измерение толщины эндометрия. В работе испанских исследователей толщина эндометрия в циклах с наступившей беременностью не отличалась от циклов, где беременность не наступила, тогда, как измерение объема эндометрия выявила статистически значимую разницу в этих группах пациенток (33). Также важнейшим показателем ряд исследователей считает эхографические особенности эндометрия. В работе китайских исследователей одновременно с толщиной эндометрия изучалось наличие трехслойного паттерна эндометрия. Было показано, что даже в случае толщины эндометрия менее 7 мм и наличия трехслойной структуры отмечалась частота наступления беременности 24,4% и низкая частота выкидышей в первом триместре, тогда как в случае отсутствия трехслойности, беременностей не наблюдалось (34). В другом исследовании было показано, что при толщине эндометрия менее 9 мм и продолжительности стимуляции более 11 дней наблюдается статистически более низкая частота наступления беременности, чем при той же толщине эндометрия и меньшей продолжительности стимуляции (35). В настоящее время не существует общепринятого определения «тонкого эндометрия». В различных исследованиях, авторы сообщают разную толщину эндометрия, которая считается недостаточной для успешной имплантации. Так американские исследователи Dix E и Check JH. считают, что тонкий эндометрий наблюдается у пациенток с толщиной эндометрия менее 6 мм и у таких пациенток частота наступления беременности и родов составила 8,5% и 5,7%, соответственно. Переносы эмбрионов и измерение толщины эндометрия были проведены у 35 пациенток, как в протоколах овариальной стимуляции, так и в криопротоколах (36). Испанские исследователи на большой группе пациенток, включенных в программу донации ооцитов, показали, что толщина эндометрия реципиентов не влияет на частоту наступления беременности и 6 мм является достаточной для благоприятного прогноза. Авторы отмечают, что атрофический эндометрий 5 мм и менее встречался крайне редко изученной группе пациенток (37). Швейцарские исследователи изучили характеристики роста эндометрия у 981 пациенток с бесплодием, у которых было проведено 1600 циклов овариальной стимуляции в циклах ВРТ. Авторы показали, что у пациенток с тонким эндометрием, который был определен как менее 6,3 мм, отмечаются значительно более низкие частоты наступления беременности и родов (3. Исследователи из Гонконга изучали частоту наступления беременности у 136 пациенток, проходивших первую попытку лечения бесплодия методом ЭКО. В циклах с овариальной стимуляцией, у пациенток с толщиной эндометрия 7 мм и менее частота наступления беременности составила 3,8%, тогда как у пациенток с толщиной эндометрия 8 мм и более, эта частота составила 28%, различия статистически значимые. При переносе размороженных эмбрионов, осуществленных в естественном цикле, также отмечалась более низкая частота наступления беременности у пациенток с толщиной эндометрия 7 мм и менее - 5%, по сравнению с пациентками у которых толщина эндометрия была 8 мм и более - 30,9%, различия статистически значимые. Авторы определяли «тонкий эндометрий» при толщине 7 мм и менее (31). В работе испанских исследователей, изучалось влияние различных факторов на частоту наступления беременности в программах донации ооцитов. Авторы отмечают, что назначение эстрадиола реципиентам от двух до семи недель не влияло на частоты имплантации и беременности. В то же время толщина эндометрия менее 7 мм признается авторами удовлетворительной в плане частоты наступления беременности, однако толщина эндометрия 5 мм и менее ассоциирована с атрофическими изменениями в эндометрии (39). Израильские специалисты исследовали тонкий эндометрий, не отвечающий на стимуляцию. У 13 из 1405 пациенток наблюдался эндометрий менее 7 мм, несмотря на хороший ответ яичников в программе ЭКО и высокий уровень эстрадиола в крови. Средний возраст пациенток составил 35,9±5,7, у десяти из них в анамнезе имелись выскабливания полости матки. Во время гистероскопии у 4 пациенток были обнаружены внутриматочные синехии, которые были разделены. В общей сложности у этих пациенток было предпринято 99 попыток стимуляции в программе ЭКО, причем в 22 циклах удалось получить эндометрий 7 мм и более. В 49 циклах были произведены переносы эмбрионов, в результате чего наступило 11 беременностей, 8 из которых закончились выкидышами, 2 были прерваны из-за наличия уродств плода, и одна беременность закончилась успешными родами (40). Другая группа специалистов из Израиля изучала влияние толщины эндометрия у пациенток, проходящих процедуру ЭКО. Были изучены 2334 цикла с овариальной стимуляцией и выяснилось, что толщина эндометрия 7 мм и менее, статистически достоверно была ассоциирована с уменьшенной частотой возникновения беременности по сравнению с пациентками с большей толщиной эндометрия. Однако, при исследовании этого феномена у пациенток различного возраста выяснилось, что у пациенток 35 лет и моложе, нет выраженной зависимости толщины эндометрия и вероятности наступления беременности, в то же самое время у пациенток старше 35 лет такая зависимость резко выражена, и при толщине эндометрия 7 мм и менее частота наступления беременности составляет 10,8%, при толщине эндометрия от 7,1 мм до 14 мм 18%, и при толщине эндометрия от 14,1 мм и более 36,4%. Авторы делают вывод о наличии у человека механизма старения эндометрия и возможном отрицательном влиянии этого процесса на вероятность беременности в программе ЭКО (41). Американские специалисты изучали влияние толщины эндометрия на показатели эффективности программы ЭКО. При исследовании 516 циклов ЭКО с переносом эмбрионов в полость матки наблюдались статистически значимые различия в частотах имплантации, клинической и развивающейся беременности у пациенток с толщиной эндометрия менее и более 9 мм, 14,3% и 24,4%,16.0% и 48,6%,11.7% и 42.2%, соответственно. Также меньшая частота наступления беременности наблюдалась у пациенток с гиперэхогенным (солидным) эндометрием (42). Другая группа американских исследователей показала, что у пациенток проходящих лечение методом ЭКО с толщиной эндометрия менее 9 мм, частота наступления беременности составляет 53% при переносе эмбрионов на пятый день культивирования, тогда как при толщине эндометрия 16 мм и более частота наступления беременности составила 77%. Различия статистически достоверные, исследование проведено на 1294 пациентках, страдающих бесплодием. В тоже время авторы отмечают, что у 6 пациенток с толщиной эндометрия 6 мм удалось получить 3 беременности, закончившиеся родами (43). Итальянские исследователи изучали особенности роста эндометрия у пациенток проходящих лечение методом ЭКО и ИКСИ. Тонкий эндометрий, менее 10 мм, чаще встречался у пациенток проходящих лечение методом ЭКО, в 27,5% случаев, и при применении ИКСИ, в 16,7% случаев, различия статистически достоверные. В то же время было установлено, что у пациенток проходивших лечение методом ЭКО, при эндометрии толщиной 10 мм и более, частота наступления беременности составила 41% и была выше, чем у пациенток с толщиной эндометрия менее 10 мм, где она составила 17%, различия статистически достоверные. В то же время, при анализе влияния толщины эндометрия на частоту наступления беременности у пациенток группы, где применялась методика ИКСИ, не было найдено зависимости частоты наступления беременности от толщины эндометрия. Авторы делают вывод, что тонкий эндометрий, чаще встречается у бесплодных пар, где выявлена женская причина бесплодия, которая часто связанна с патологией матки различной этиологии, тогда как у супружеских пар с мужским фактором бесплодия такая патология встречается значительно реже и в этой группе пациентов тонкий эндометрий не играет существенной роли. (44). Американские исследователи также изучали влияние толщины эндометрия на частоту наступления беременности у 897 пациенток с переносом эмбрионов в программах ЭКО. Было выяснено, что высокая частота наступления беременности наблюдается у пациенток с толщиной эндометрия 9 мм и более, и составила 39%, тогда как у пациенток с толщиной эндометрия менее 9 мм, частота наступления беременности составила 16%, значения статистически достоверные (35). Частота встречаемости тонкого эндометрия зависит от пороговой величины, которая определяет это понятие. Так Noyes N. с соавт. сообщили, что у пациенток в программе ЭКО эндометрий 3 мм и менее встречается в 3,1% случаев, тогда как эндометрий менее 7 мм встречался в 12,8% (42). Shufaro Y. с соавт. сообщили, что повторяющийся тонкий эндометрий менее 7 мм толщиной встречается у 0,9% пациенток проходящих лечение методом ЭКО (40). Amir c соавт. выявили, что из 2334 циклов ЭКО, эндометрий толщиной менее 7 мм встречался у 6,9% пациенток (41). Крайне интересным является тот факт, что в литературе имеется противоречивое мнение на счет значения толщины эндометрия в плане прогноза частоты наступления у пациенток, включенных в программу ВРТ. Так Rinaldi с соавт., Remohi с соавт., de Geyter с соавт.,, Garcia-Velasco с соавт.,, Soares с соавт., сообщили об отсутствии влияния толщины эндометрия на вероятность беременности в программах ВРТ (44, 30, 38,45, 37). В то же время ряд авторов считают, что эндометрий является важным фактором определяющим вероятность беременности, однако единого мнения о пороговой толщине эндометрия в литературе нет. Так Coulam с соавт. и Noyes с соавт. считают, что эндометрий толщиной 6мм и менее может быть связан с низкой частотой наступления беременности (47,42). Al Shawaf с соавт. и Amir с соавт. сделали вывод из своих исследований, что эндометрий толщиной 7 мм и менее может значительно ухудшать прогноз процедуры ЭКО (46,41). В то же время Sher с соавт. и Zhang с соавт. считают, что эндометрий 8 мм и менее может быть охарактеризован как тонкий (48,35). В то же время Check с соавт. считает, что эндометрий толщиной менее 10 мм может значительно ухудшать результаты ВРТ(49). Эти противоречивые данные нуждаются в комментарии. Дело в том, что большинство работ в которых авторы не нашли связи между толщиной эндометрия и частотой наступления беременности выполнены на пациентках проходящих лечение бесплодия методом донации ооцитов и рост эндометрия был обеспечен экзогенным эстрадиолом. В тоже время большинство работ, в которых была найдена между толщиной эндометрия и результатами ВРТ, была выполнена на пациентках проходящих овариальную стимуляцию в программах ЭКО/ИКСИ, и рост эндометрия был обеспечен эндогенным эстрадиолом, вырабатываемым яичниками под воздействием стимуляции. Сами характеристики роста эндометрия при овариальной стимуляции могут сильно отличаться от аналогичных, как в естественном цикле, так и в цикле гормон-заместительной терапии. Сам рост может быть слабо выраженным, что имеет место в случае недостаточного уровня эстрадиола при плохом ответе яичников на овариальную стимуляцию, также может иметь место и отрицательное влияние сверхвысоких доз эстрадиола на эндометрий, что имеет место в случае нормального, а также чрезмерного ответа яичников на стимуляцию. Также описан механизм преждевременных секреторных изменений в эндометрии под воздействием прогестерона, выделяемых яичниками некоторых пациенток при овариальной стимуляции (50, 51,52). Косвенным подтверждением важности не самой толщины эндометрия, а отсутствия преждевременных секреторных изменений, являются работы в которых была обнаружена высокая частота наступления беременности при трехслойном эндометрии, характерном для фолликулярной фазы цикла (34). Также важен вопрос о пороговом значении толщины эндометрия. Так в современных работах считается, что в программе донации ооцитов толщина эндометрия 7мм, и даже 6 мм может быть признана удовлетворительной, и сопровождается высокой частотой наступления беременности (37). Эти же данные с определенной осторожностью могут быть применены и для программ подготовки эндометрия при суррогатном материнстве и при переносе эмбрионов в криопротоколах. Что касается программ ЭКО, то обычно считается, что минимально желаемая толщина эндометрия должна составлять 7-8 мм, и эндометрий более тонкий считается неблагоприятным признаком в плане наступления развивающейся беременности. Ряд специалистов считают, что наличие тонкого эндометрия может служить показанием для заморозки всех эмбрионов с целью переноса в следующих специально подготовленных циклах, где толщина эндометрия может быть большей. И это при том факте, что в литературе есть сообщения, об успешных беременностях в программах ЭКО при крайне низкой толщине эндометрия менее 4 мм (53, 54), а также Сhen с соавт. сообщил о частоте родов 50% у пациенток с толщиной эндометрия 6 мм (34). Также достаточно большое число специалистов считает, что есть определенная связь между толщиной эндометрия и вероятностью беременности в цикле ЭКО, хотя прямая зависимость и отсутствует, так как частота наступления беременности зависит от множества причин (55). Однако все авторы подчеркивают, что крайне тонкий атрофический эндометрий 5 мм толщиной может являться явной причиной отсутствия имплантации в программах ВРТ. Причиной атрофического эндометрия чаще всего является наличие в полости матки синехий, крайней выраженностью чего может быть синдром Ашермана (56). Сами спайки чаще всего образуются в результате выскабливаний полости матки, чаще неоднократных, а также произведенных при многоплодной беременности (40). Также присутствие атрофического эндометрия может быть связано с перенесенной лучевой и химиотерапией. Наличие не отвечающего на стимуляцию эндометрия может быть связанно с наличием аномалий развития матки. Также в программах донации ооцитов у пациенток с синдромом Шершевского - Тернера встречается наличие резистентного эндометрия, не отвечающего на высокие дозы гормон-заместительной терапии (57). В нашей практике встретился случай наличия атрофического эндометрия после проведенной операции трахелэктомии у пациентки перенесшей рак шейки матки. В литературе имеются упоминания, что причиной тонкого эндометрия может быть перенесенный эндометрит (5, однако современные исследования показали что хронический эндометрит не может быть признан значимой причиной отсутствия имплантации в программе ЭКО (59,60). За последние годы были предложены ряд подходов направленных на увеличение толщины эндометрия в случае наличия тонкого эндометрия. Первым из таких подходов следует считать назначение препаратов эстрадиола. Так Сhen с соавт. предложил использовать экстенсивное назначение препаратов эстрадиола и получил увеличение толщины эндометрия с 6,7 до 8,6 мм (61). В то же время турецкие исследователи изучали назначения эстрадиола у пациенток с тонким эндометрием в программе ИКСИ. При обнаружении эндометрия 8 мм и менее, пациентки были разделены на 2 группы. 57 пациенток получали 4 мг эстрадиола перорально, 60 пациенток вошли в контрольную группу. Не было найдено статистически значимых различий в частоте наступления беременности, частоте имплантации и в частоте выкидышей (62). Группа российских авторов изучала влияние назначения экзогенного эстрадиола у пациенток проходящих лечение методом ЭКО в длинном протоколе. Выяснилось, что назначения препаратов эстрадиол-валиориората в дозе 4 мг, начиная с 7 дня менструального цикла, что значительно увеличивает как толщину эндометрия, так и частоту наступления беременности (63). Французские исследователи предложили использовать альтернативный путь применения препаратов эстрадиола. Было обнаружено, что при вагинальном применении этих препаратов наблюдается большая толщина эндометрия, чем при пероральном назначении (64). В тоже самое время, назначение аспирина 100мг в сутки не улучшало показателей роста эндометрия, как было показано при использовании этого препарата в криопротоколах (65). Американские исследователи изучали подходы к увеличению частоту наступления беременности у 105 пациенток в возрасте до 40 лет, у которых было 2 неудачных попытки ЭКО в анамнезе, и наблюдался неадекватный ответ эндометрия на стимуляцию. Во время следующей попытки овариальной стимуляции пациенткам был назначен силденафил () в дозе 25 мг четыре раза в день вагинально в виде свечей. У 73 пациенток толщина с эндометрия составила 9 мм и более и в этой группе наблюдалась высокая частота наступления развивающейся беременности и имплантации 45% и 29%, соответственно. У 32 пациенток эндометрий был менее 9 мм, и в этой группе наступила одна беременность, которая закончилась выкидышем, частоты развивающейся беременности и имплантации 0% и 2%, соответственно (5. Японские исследователи сравнивали влияние назначения силденафила, L-аргинина и витамина Е на показатели роста у пациенток с тонким эндометрием. Выяснилось, что вагинальный силденафил является лучшим препаратом для увеличения толщины эндометрия у этой группы пациенток (66). Недавно группа американских исследователей сообщила об успешном применении препарата филграстим, содержащего рекомбинантный гранулоцит колониестимулирующий фактор роста с целью увеличения частоты наступления беременности у пациенток с тонким эндометрием. Было показано, что у таких пациенток наблюдалось увеличение толщины эндометрия при однократном внутриматочном введение филграстима. У всех четырех пациенток наступила беременность, три в полости матки и одна эктопическая (67). В последующем те же авторы сообщили, что из 21 пациентки, у которых наблюдался тонкий эндометрий во время стимуляции в программе ЭКО, несмотря на назначение препаратов эстрадиола и силденафила, при однократном или двукратном назначение промывания полости матки филграстимом наблюдалось увеличение толщины эндометрия и у 4 пациенток наступила беременность, что составило 19.1%. Авторы не уточняют, были ли включены в эту группу пациентки из первого сообщения (6. Заключение. Тонкий эндометрий является сложным и до конца не изученным феноменом в современной репродуктологии. Нет единого мнения, какая толщина эндометрия является недостаточной для успешной имплантации. Более того, вероятно для циклов с овариальной стимуляцией и для циклах с подготовкой эндометрия в программах донации ооцитов, суррогатном материнстве и криопротоколах, эта толщина может быть различной. Так многочисленные работы показали, что толщина эндометрия 6-7 мм является достаточной для получения удовлетворительной частоты наступления беременности в программе донации ооцитов. В циклах с применением контролируемой овариальной стимуляции в программе ЭКО, наличие эндометрия менее 7 мм, является признаком недостаточной или неадекватной реакции эндометрия. Также признаки гиперэхогенного эндометрия могут косвенно свидетельствовать о преждевременном подъеме прогестерона в конце фолликулярной фазы цикла, что отрицательно может сказаться на частоте имплантации ЭКО. В тоже время атрофический эндометрий толщиной 5 мм и менее, может служить симптомом наличия в матке синехий и синдрома Ашермана и вне зависимости от типа применяемой программы ВРТ, ассоциирован с плохим прогнозом. Предложенные подходы для увеличения толщины эндометрия в программах ЭКО включают интенсивное назначение препаратов эстрогенов, в том числе и с применением альтернативных путей доставки (трансдермальный и вагинальный), назначения аспирина, вагинального силденафила, а также назначение промывания полости матки филграстимом. Для подтверждения эффективности данных способов воздействия на тонкий эндометрий необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.