Стимуляция овуляции является самым распространённым способом в лечении бесплодия. 
Так как использование этой техники не исключает определенных рисков (гиперстимуляция, многоплодные беременности и др.), а также учитывая стоимость процедуры и психологическое воздействие на пациентов, то перед назначением стимуляции яичников всегда необходимо предварительное обследование.
При данном обследовании можно:
– выявить противопоказания к стимуляции;
-назначить предварительную терапию (например, эстрогеновая);
-подобрать нужную схему и дозировку, создавая тем самым оптимальные условия для успешной попытки с минимальным риском для здоровья.
Необходимые обследования перед началом стимуляции яичников:
1.Проверка проходимости труб (ГСГ, Эхо-ГСГ, лапароскопия)
Необходимое обследование перед любой стимуляцией, независимо от диагноза.
2. Тест на совместимость
Этот анализ позволит в случае несовместимости назначить стимуляцию с искусственной инсеминацией. В случае отсутствия овуляции, тест проводится во время первой стимуляции.
3. Спермограмма
4. Гормональное исследование
Это обследование должно проводиться обязательно в самом начале цикла – до 5 дня цикла. Желательно на 3 день.
• ФСГ
Немыслимо начать стимуляцию без анализа на гормон ФСГ, так как он является самым лучшим показателем резерва яичников. Когда он низкий (<2), то возможна проблема другого уровня (гипоталамус, гипофиз). Когда уровень слегка завышен (от 10 до 15)- это указывает на начало резистентности (сопротивляемости) яичников и в таких случаях необходимо провести предварительное лечение (эстрогеновая терапия, агонисты Гн-РГ) перед началом стимуляции. Когда же уровень явно завышен (>15)- стимуляция противопоказана. Нормальные уровни (от 2 до 9) позволяют выбрать нормальные дозы гонадостимулянтов.
• ЛГ
Анализ на ЛГ также является необходимым. Когда он низкий (<2), это указывает на дефицит гипоталамусной или гипофизной деятельности и использование стимуляторов с ФСГ противопоказано. Высокие уровни являются показательными только в соотношенни с ФСГ: если разница больше 1,4 (ФСГ больше ЛГ) – это указывает на потенциальный хороший ответ яичников, если она ниже 0,5 – на возможный слабый ответ.
• Пролактин
Часто женщинам ошибочно ставится диагноз Гиперпролактинемия и назначается ненужное лечение, которое пагубно влияет на развитие фолликулов.
Во время забора крови на этот гормон, нужно учитывать его восприимчивость к стрессу пациентки и даже к такой реакции, как боязнь уколов, иголки. В этом случае уровень пролактина может подскочить. Чтобы этого не произошло нужно узнать в лаборатории, соблюдают ли они правила, необходимые для анализа на пролактин. Как правило, отсутствие галактореи указывает на нормальный уровень пролактина.
• Эстрадиол
Показатели этого гормона также являются информативными в прогнозе на ответ яичников. Высокий уровень указывает на ускоряющийся фолликулогенез, а значит на начало истощения яичников. Несмотря на это, публикации на эту тему противоречивы и опыт показывает, что нет чёткой зависимости между эстрадиолом и ответом яичников.
• Андрогены
Систематически проверять уровни андрогенов перед началом стимуляции абсолютно не нужно. Только если есть клинические признаки гиперандрогении, делается анализ на тестостерон. Если он завышен, то делают анализы на 17-гидроксипрогестерона, ДЭА-С, чтобы выявить причину: надпочечники или яичники.
5. Оценка овариального резерва
Перед началом стимуляции овуляции обычно определяют так называемый овариальный резерв, то есть запас функциональной активности яичников. Это особенно важно для женщин старше 35 лет и для женщин с необъяснимым бесплодием (бесплодие неизвестной этиологии). На основании этих тестов предварительно оценивается, будет ответ яичников бедным или нет.
• Измерение концентрации ФСГ, эстрадиола.
На 2-3 день менструального цикла оценивают уровни гормонов ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Повышение их концентраций неблагоприятно и говорит о бедном ответе яичников на стимуляцию.
• Тест с клостилбегитом.
На 3 день цикла определяют уровень ФСГ. После этого назначают клостилбегит по 100 мг (2 таблетки) в день с 5 по 9 день цикла. На 10 день цикла опять измеряют уровень ФСГ. Если он значительно поднимается, это говорит о скрытом снижении резерва работы яичников, которое не удается определить при простом измерении уровня этого гормона.
• Тест с использованием агонистов Гн-РГ.
Пациентка получает диферелин или декапептил 0,1 мг подкожно. До и после этой процедуры измеряется уровень эстрадиола. Повышение концентрации эстрадиола говорит о высокой вероятности наступления беременности.
6. УЗ Исследование
Ультразвуковое исследование в начале цикла до 7 дня – необходимое обследование перед началом стимуляции. Кроме обнаружения аномалий в нижнем тазу, УЗИ позволит определить тип и вид яичников (площадь, плотность стромы, количество и расположение фолликулов), толщину эндометрия. После этого исследования яичники можно классифицировать как:
Микро-поли-кистические: площадь > 8см2, 10 или больше мелких фолликулов в каждом яичнике, расположенные по периферии, строма плотная. Такой тип яичников имеет тенденцию очень сильно отвечать на стимуляцию с ФСГ, поэтому следует начинать с малых доз.
Мульти-фолликулярные яичники: Множество фолликулов от 6 до 8 мм в диаметре в каждом яичнике с гомогенным расположением фолликулов, строма нормальная. Такой тип яичников обычно наблюдается при диагнозе высокой аменорреи и сопровождается большим риском возникновения многоплодной беременности.
Истощённые яичники: площадь меньше 4см2, меньше 4 фолликулов на яичник, наблюдается фолликул в диаметре 10мм или больше на 5-6 день цикла. Такие яичники отвечают слабо на стимуляцию и необходимо пройти предварительную терапию (эстрогенную). Дозы ФСГ должны быть достаточно большими.
Нормальные яичники: Не входят в параметры всех вышеописанных типов яичников и отвечают нормально ( средне )на стимуляцию.
Препараты, применяемые для стимуляции овуляции.
1. На основе человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ). (меногон, пергонал, метродин, менопур).
Активный компонент препаратов этой группы получают, перерабатывая мочу женщин, находящихся в менопаузе (поэтому второе название – мочевые гонадотропины). Этот ряд отличается большим процентом примесей, содержит оба гормона – ЛГ и ФСГ в дозировке 75 МЕ (международных единиц). Несмотря на невысокую, по сравнению с более совершенными препаратами, активность, эти лекарства широко применяются, так как более предпочтительны в некоторых ситуациях, к тому же они значительно дешевле препаратов рекомбинантного ряда.
2. На основе рекомбинантного гормона ФСГ. (пурегон, гонал-Ф).
Эти препараты называют рекомбинантными, так как их синтезируют в лаборатории благодаря достижениям генной инженерии. Была расшифрована структура гена, кодирующего гормон ФСГ, после чего этот ген был синтезирован и внедрен китайскому хомячку, что привело к активной выработке гормона этим животным. Препараты этого ряда отличаются высочайшей степенью очистки – 99%, практически не обладают активностью ЛГ и очень близки по своему действию к естественному ФСГ. Эти лекарства производятся в дозировках от 37,5 до 200 МЕ.
3. На основе рекомбинантного гормона ЛГ.
Механизм получения такой же, как у указанного выше, выработан недавно и в настоящее время только начинает внедряться в клиническую практику.
4. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). (прегнил, профаза, хорагон).
Препараты на основе этого гормона нужны для окончательного созревания яйцеклеток, а также для обеспечения овуляции. Обычно ХГЧ прописывают в дозах 5 – 10 тыс. МЕ при достижении фолликулом 18-24 мм.
5. Кломифен цитрат (клостилбегит, серофен, кломид).
Классический препарат, относится к классу анти-эстрогенов. Традиционно назначается в дозировке 50- 150 мг с 5 по 9 день цикла. Клостилбегит обладает ярко выраженным антиэстрогенным действием, благодаря которым он может не только не помочь, но и навредить. Даже по инструкции «Клостилбегит» не рекомендуется принимать более 5-6 раз в жизни. Последствия злоупотребления препаратом могут быть достаточно плачевными, вплоть до «раннего истощения яичников» (или «раннего климакса»).
6. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
Эти препараты используют для предупреждения так называемого спонтанного пика ЛГ, то есть резкого повышения концентрации гормона ЛГ, что вызывает овуляцию. Кроме этого, использование агонистов Гн-РГ способствует лучшему и синхронному росту фолликулов, повышению вероятности имплантации. Проводимые исследования циклов стимуляции с и без агонистов Гн-РГ показали, что их использование усиливает ответ яичников, приводит к получению большого числа качественных эмбрионов и, соответственно, повышает вероятность беременности. Начало приема агонистов сопровождается кратковременным повышением уровня ЛГ. Применяются как в депо-форме, так и виде ежедневных инъекций.
7. Антагонисты Гн-РГ.
Одно из основных преимуществ перед агонистами – немедленное подавление внутренней эндокринной активности, без первоначального всплеска уровней гормонов. Кроме того, обычно сокращается общая продолжительность стимуляции, требуется менее интенсивное воздействие на яичники. Эти препараты назначаются либо однократно в дозе 3 мг или с 7-8 дня цикла (при среднем диаметре фолликулов 12-14 мм) в виде п/к инъекций (0,25 мг) в течение нескольких дней.
Выбор нужного протокола
Выбор протокола для стимуляции полностью зависит от показания ФСГ, соотношения ЛГ к ФСГ и типа яичников. Также нужно учитывать возраст и завышенный вес тела при назначении прокола. Завышенный вес даёт слабый ответ яичников при стимуляции, тогда как очень маленький вес – наоборот, может вызвать гиперстимуляцию высокой степени. Начальные дозы ФСГ должны назначаться в зависимости от ИВТ (индекса веса тела).
1. Стимуляция клостилбегитом (кломид, серофен, кломифен цитрат).
Классически клостилбегит назначается в дозе 1-3 таблетки (по 50 мг) в сутки с 5 по 9 день цикла. Для обеспечения овуляции может быть назначен препарат ХГЧ (прегнил, профаза, хорагон) при достижении фолликулом размеров 18-24 мм. В поддержку часто назначают эстрогеносодержащие препараты (прогинова, дивигель, эстрожель) с 5 по 21 д.ц.
2. Протоколы с гонадотропинами.
Для получения большего числа клеток, чем при применении клостилбегита, используют препараты человеческого менопаузального или рекомбинантного гонадотропина. Данные препараты начинают вводить в виде подкожных или внутримышечных инъекций обычно на 2-3 день менструального цикла. Классически стимуляцию продолжают до тех пор, пока доминантные фолликулы не достигнут диаметра 18 мм. После этого назначают препараты ХГЧ.
Примеры возможных вариантов протоколов:
• Лечение начинают со 2-го дня в дозировке 150 МЕ ФСГ или ЧМГ в день. На 8-9 день цикла отслеживают ответ яичников. Если диаметр фолликулов достигает 12 мм, то продолжают в том же режиме. Если ответ яичников ниже ожидаемого, то увеличивают дозу до 225 МЕ в день (3 ампулы препарата по 75 МЕ). Следующий контроль проводят на 11-12 день цикла и в зависимости от результата повышают дозировку еще или оставляют тот же режим. Препарат ХГЧ назначают, когда диаметр самого крупного фолликула достигает 18-24 мм.
• Стимуляцию начинают в режиме 250-300 МЕ. Когда максимальный фолликул достигает диаметра 12 мм, постепенно снижают дозу каждые 3 дня до момента введения ХГЧ. Такой протокол может быть рекомендован пациентам с синдромом поликистозных яичников.
• Протокол с целью имитации естественного менструального цикла. Стимуляция начинается на 3 день цикла с дозировок 75 – 150 МЕ. Дозировка постепенно увеличивалась до тех пор, пока лидирующий фолликул не достигал 14 мм в диаметре. После этого лекарственная нагрузка на яичники постепенно снижалась до дня введения ХГЧ. Такой протокол требует относительно небольшого числа ампул на стимуляцию, а также снижает вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.
Важные замечания:
1. Нельзя проводить стимуляцию при наличии жидкостных образований d более 12 мм и кист различной этиологии.
2. При проведении стимуляции овуляции обязателен контроль УЗИ: перед началом стимуляции и далее каждые 2-3 дня до образования ЖТ.
3. В стимулированных циклах обязательна поддержка второй фазы прогестеронновыми препаратами (утрожестан, дюфастон).