И.М.Корсунская1, С.Д.Гусева2, З.А.Невозинская2 1ФГБУ Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва; 2Филиал «Варшавский» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы
Аллергический контактный дерматит (АКД) – это воспаление кожи, вызванное непосредственным воздействием на кожу определенного аллергена. Данное заболевание развивается вследствие сенсибилизации организма к веществам, обладающим свойствами аллергенов (гаптенов).
Гаптены – это низкомолекулярные вещества, которые сами по себе не обладают иммуногенностью. Однако за счет прикрепления к специальному высокомолекулярному белку-носителю они образуют комплекс, который является полноценным антигеном. Гаптены не способны стимулировать выработку антител, но могут связываться с ними. Антиген представляется Т-лимфоцитам, что ведет к их пролиферации. При следующем контакте с аллергеном Т-лимфоциты выделяют лимфокины, способствующие в свою очередь наплыву в зону воспаления макрофагов и лимфоцитов, которые, выделяя медиаторы воспаления, приводят к развитию воспалительного процесса в коже. J.McFadden и соавт. (2013 г.) в своей статье подчеркивают роль TLR2 и TLR4 (Toll-подобных рецепторов) в развитии симптомов АКД за счет того, что они активируются внеклеточными враждебными молекулярными паттернами (extracellular danger-associated molecular patterns – DAMPs).
Toll-подобные рецепторы – это группа рецепторов, которые узнают определенный набор поверхностных антигенов. Эти рецепторы играют важную роль в развитии клеточного иммунного ответа и врожденного иммунитета. TLR2 распознает пептидогликаны на поверхности грамположительных бактерий. TLR4 является рецептором липополисахарида – основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Активация лигандов LR2/TLR4 приводит к экспрессии интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18 и ИЛ-23, фактора некроза опухоли a и интерферона a.
Эти цитокины способствуют развитию сенсибилизации и приводят к проявлению контактной аллергии посредством разных механизмов, включая активацию CD4+ Th1- и Th17-клеток. Так как Th1-клетки синтезируют большое количество внеклеточных враждебных молекулярных паттернов, то формируется порочный круг. Это очень важный двигатель воспалительного процесса. Патогенные бактерии продуцируют связанные с собой молекулярные структуры, которые увеличивают экспрессию Th1- и Th17-выделяемых цитокинов за счет рецепторов TLR2 и TLR4. Это также формирует порочный круг.
После первого контакта с аллергеном должно пройти время, чтобы организм успел сенсибилизироваться. После следующего контакта с раздражителем развиваются высыпания.
АКД представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа. При этом развивается моновалентная сенсибилизация. Важно также отметить, что генетическая предрасположенность играет значительную роль в развитии АКД. Это объясняет тот факт, что при контакте с одним и тем же раздражителем на производстве АКД развивается только у некоторых работников.
Мутация филагрина
Важное значение в развитии АКД также играет генетический фактор. Так, например, J.Thyssen и соавт. (2013 г.) считают, что в развитии АКД могут играть роль мутации гена филагрина. Филагрин является белком, который играет ключевую роль в превращении клетки эпидермиса в постклеточную структуру (чешуйку), формировании эпидермального барьера и защите организма от проникновения ирритантов, аллергенов и антигенов. Хотя гетерозиготная мутация гена филагрина приводит к росту риска развития атопического и контактного дерматитов, остается неясным, связана ли эта мутация с сенсибилизацией к другим аллергенам. Авторы предположили, что у людей с гетерозиготной мутацией гена филагрина, страдающих дерматитом, уровень филагрина будет сильно снижен в период воспаления, тем самым усиливая проникновение контактных аллергенов и, соответственно, риск сенсибилизации. В течение 2006–2008 гг. проводилось обследование взрослых датчан в возрасте от 18 до 69 лет и генотипирование для выявления мутации гена филагрина. Логистический регрессивный анализ указал на прямую связь между наличием мутации гена филагрина и сенсибилизацией на контактный аллерген у людей, которые страдали атопическим дерматитом и экземой кистей. У участников исследования, не страдающих дерматитом, не обнаруживалось связи между сенсибилизацией и мутацией гена филагрина. Таким образом, авторы пришли к выводу, что у больных дерматитом наличие мутации гена филагрина увеличивает риск контактной сенсибилизации к аллергенам.
Факторы, вызывающие сенсибилизацию
АКД может развиваться в любом возрасте.
F. de Waard-van der Spek и соавт. (2013 г.) в своей статье подчеркивают, что сенсибилизация на контактные аллергены может развиваться уже в раннем возрасте. Эпидермальный барьер является решающим для развития АКД. Факторами, оказывающими влияние на сенсибилизацию организма, могут быть: атопический дерматит, нарушение целостности кожного покрова, интенсивный или повторяющийся контакт с аллергеном. Клинический полиморфизм проявлений АКД на одежду может быть причиной затруднений в диагностике. Косметика (парфюмерия, губная помада и тени) для детей является частым источником гаптенов, контактирующих с кожей ребенка. У многих детей АКД развивается на металлы, ароматы, консерванты, неомицин, каучук и в последнее время – на многие красители. Это очень важно для понимания того, что АКД у маленьких детей нередкое явление и его необходимо всегда подозревать, когда сталкиваешься с упорно протекающей экземой у детей. Детей необходимо подвергать патч-тестированию для определения наиболее сильных аллергенов. Целью данной работы было обращение внимания педиатров и дерматологов на частоту развития АКД у маленьких детей и выполнение патч-тестирования в каждом случае хронически протекающего или резистентного к терапии случая экземы у детей.
Количество веществ, которые вызывают АКД, огромно. К ним можно отнести соли некоторых металлов, косметические и лекарственные средства, форм-альдегидные смолы, средства бытовой химии и т.д.
В связи с развитием промышленности число этих веществ в последнее время увеличивается в геометрической прогрессии.
Металлы, такие как, например, никель, являются одной из самых частых причин развития АКД, частота данного дерматоза различна в разных регионах.
В своей статье A.Khatami и соавт. (2013 г.) пытались определить частоту АКД, вызванного 3 наиболее частыми солями металлов: сульфатом никеля, дихроматом калия и хлоридом кобальта. Были исследованы 1137 больных с диагнозами АКД и/или атопического дерматита и проведены патч-тесты в Иране в течение 5-летнего периода с целью установления количества больных с гиперчувствительностью к этим металлам. У 313 (27,5%) больных отмечались положительные результаты тестов на как минимум 1 аллерген. Аллергия на никель отмечалась чаще всего – 229 (20%) больных, затем следовала аллергия на кобальт –
90 (8%) человек и, наконец, аллергия на хром –
70 (6,2%) случаев. Аллергия на никель встречалась значительно чаще у женщин и у людей в возрасте моложе 40 лет, тогда как аллергия на хром чаще встречалась среди мужчин и у людей старше 40 лет. Чувствительность к никелю или хрому была фактором риска аллергии на кобальт.
A.Grzanka и соавт. (2013 г.) в своей статье исследуют роль местных анестетиков в развитии АКД. Они описывают 3 вида реакций организма на воздействие раздражающего фактора: гиперчувствительность, вызванная применением раздражителя в обычной дозировке; токсическая реакция – ее причиной является передозировка или неверное применение препарата; аллергия, важное значение в развитии которой играют иммунные механизмы. Авторы исследовали
32 больных в возрасте 22–56 лет, у которых развилась сильная реакция после применения местных анестетиков. У всех больных измерялась концентрация иммуноглобулина E к латексу. Аллергическая реакция была подтверждена у 3 больных. Во всех 3 случаях она развилась на лидокаин, кроме того, у 1 пациента – на никель и у 1 – на консерванты (парабены). Не отмечалось ни одного случая аллергии на латекс.
Вообще, консерванты являются хорошо известными и частыми контактными аллергенами. Диметилфумарат (ДМФ) – это эфир фумаровой кислоты. Данный препарат используется для защиты обуви или мебели от плесени. В настоящее время данное вещество не используется многими производителями в связи с тем, что может вызывать сильные аллергические реакции даже в низких концентрациях. Он стал известен как «дерматит токсичных диванов». ДМФ, по-видимому, обладает сенсибилизирующим действием на кожу мыши, похожим на действие формальдегида, который также является сильным сенсибилизатором. Частота и сила аллергической реакции на ДМФ наводят на мысль, что длительное, повторяющееся воздействие данного химического вещества на большие поверхности кожи вместе с большим сенсибилизирующим действием приводит к развитию эпидемии на ДМФ
Гаптены – это низкомолекулярные вещества, которые сами по себе не обладают иммуногенностью. Однако за счет прикрепления к специальному высокомолекулярному белку-носителю они образуют комплекс, который является полноценным антигеном. Гаптены не способны стимулировать выработку антител, но могут связываться с ними. Антиген представляется Т-лимфоцитам, что ведет к их пролиферации. При следующем контакте с аллергеном Т-лимфоциты выделяют лимфокины, способствующие в свою очередь наплыву в зону воспаления макрофагов и лимфоцитов, которые, выделяя медиаторы воспаления, приводят к развитию воспалительного процесса в коже. J.McFadden и соавт. (2013 г.) в своей статье подчеркивают роль TLR2 и TLR4 (Toll-подобных рецепторов) в развитии симптомов АКД за счет того, что они активируются внеклеточными враждебными молекулярными паттернами (extracellular danger-associated molecular patterns – DAMPs).
Toll-подобные рецепторы – это группа рецепторов, которые узнают определенный набор поверхностных антигенов. Эти рецепторы играют важную роль в развитии клеточного иммунного ответа и врожденного иммунитета. TLR2 распознает пептидогликаны на поверхности грамположительных бактерий. TLR4 является рецептором липополисахарида – основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Активация лигандов LR2/TLR4 приводит к экспрессии интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18 и ИЛ-23, фактора некроза опухоли a и интерферона a.
Эти цитокины способствуют развитию сенсибилизации и приводят к проявлению контактной аллергии посредством разных механизмов, включая активацию CD4+ Th1- и Th17-клеток. Так как Th1-клетки синтезируют большое количество внеклеточных враждебных молекулярных паттернов, то формируется порочный круг. Это очень важный двигатель воспалительного процесса. Патогенные бактерии продуцируют связанные с собой молекулярные структуры, которые увеличивают экспрессию Th1- и Th17-выделяемых цитокинов за счет рецепторов TLR2 и TLR4. Это также формирует порочный круг.
После первого контакта с аллергеном должно пройти время, чтобы организм успел сенсибилизироваться. После следующего контакта с раздражителем развиваются высыпания.
АКД представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа. При этом развивается моновалентная сенсибилизация. Важно также отметить, что генетическая предрасположенность играет значительную роль в развитии АКД. Это объясняет тот факт, что при контакте с одним и тем же раздражителем на производстве АКД развивается только у некоторых работников.
Мутация филагрина
Важное значение в развитии АКД также играет генетический фактор. Так, например, J.Thyssen и соавт. (2013 г.) считают, что в развитии АКД могут играть роль мутации гена филагрина. Филагрин является белком, который играет ключевую роль в превращении клетки эпидермиса в постклеточную структуру (чешуйку), формировании эпидермального барьера и защите организма от проникновения ирритантов, аллергенов и антигенов. Хотя гетерозиготная мутация гена филагрина приводит к росту риска развития атопического и контактного дерматитов, остается неясным, связана ли эта мутация с сенсибилизацией к другим аллергенам. Авторы предположили, что у людей с гетерозиготной мутацией гена филагрина, страдающих дерматитом, уровень филагрина будет сильно снижен в период воспаления, тем самым усиливая проникновение контактных аллергенов и, соответственно, риск сенсибилизации. В течение 2006–2008 гг. проводилось обследование взрослых датчан в возрасте от 18 до 69 лет и генотипирование для выявления мутации гена филагрина. Логистический регрессивный анализ указал на прямую связь между наличием мутации гена филагрина и сенсибилизацией на контактный аллерген у людей, которые страдали атопическим дерматитом и экземой кистей. У участников исследования, не страдающих дерматитом, не обнаруживалось связи между сенсибилизацией и мутацией гена филагрина. Таким образом, авторы пришли к выводу, что у больных дерматитом наличие мутации гена филагрина увеличивает риск контактной сенсибилизации к аллергенам.
Факторы, вызывающие сенсибилизацию
АКД может развиваться в любом возрасте.
F. de Waard-van der Spek и соавт. (2013 г.) в своей статье подчеркивают, что сенсибилизация на контактные аллергены может развиваться уже в раннем возрасте. Эпидермальный барьер является решающим для развития АКД. Факторами, оказывающими влияние на сенсибилизацию организма, могут быть: атопический дерматит, нарушение целостности кожного покрова, интенсивный или повторяющийся контакт с аллергеном. Клинический полиморфизм проявлений АКД на одежду может быть причиной затруднений в диагностике. Косметика (парфюмерия, губная помада и тени) для детей является частым источником гаптенов, контактирующих с кожей ребенка. У многих детей АКД развивается на металлы, ароматы, консерванты, неомицин, каучук и в последнее время – на многие красители. Это очень важно для понимания того, что АКД у маленьких детей нередкое явление и его необходимо всегда подозревать, когда сталкиваешься с упорно протекающей экземой у детей. Детей необходимо подвергать патч-тестированию для определения наиболее сильных аллергенов. Целью данной работы было обращение внимания педиатров и дерматологов на частоту развития АКД у маленьких детей и выполнение патч-тестирования в каждом случае хронически протекающего или резистентного к терапии случая экземы у детей.
Количество веществ, которые вызывают АКД, огромно. К ним можно отнести соли некоторых металлов, косметические и лекарственные средства, форм-альдегидные смолы, средства бытовой химии и т.д.
В связи с развитием промышленности число этих веществ в последнее время увеличивается в геометрической прогрессии.
Металлы, такие как, например, никель, являются одной из самых частых причин развития АКД, частота данного дерматоза различна в разных регионах.
В своей статье A.Khatami и соавт. (2013 г.) пытались определить частоту АКД, вызванного 3 наиболее частыми солями металлов: сульфатом никеля, дихроматом калия и хлоридом кобальта. Были исследованы 1137 больных с диагнозами АКД и/или атопического дерматита и проведены патч-тесты в Иране в течение 5-летнего периода с целью установления количества больных с гиперчувствительностью к этим металлам. У 313 (27,5%) больных отмечались положительные результаты тестов на как минимум 1 аллерген. Аллергия на никель отмечалась чаще всего – 229 (20%) больных, затем следовала аллергия на кобальт –
90 (8%) человек и, наконец, аллергия на хром –
70 (6,2%) случаев. Аллергия на никель встречалась значительно чаще у женщин и у людей в возрасте моложе 40 лет, тогда как аллергия на хром чаще встречалась среди мужчин и у людей старше 40 лет. Чувствительность к никелю или хрому была фактором риска аллергии на кобальт.
A.Grzanka и соавт. (2013 г.) в своей статье исследуют роль местных анестетиков в развитии АКД. Они описывают 3 вида реакций организма на воздействие раздражающего фактора: гиперчувствительность, вызванная применением раздражителя в обычной дозировке; токсическая реакция – ее причиной является передозировка или неверное применение препарата; аллергия, важное значение в развитии которой играют иммунные механизмы. Авторы исследовали
32 больных в возрасте 22–56 лет, у которых развилась сильная реакция после применения местных анестетиков. У всех больных измерялась концентрация иммуноглобулина E к латексу. Аллергическая реакция была подтверждена у 3 больных. Во всех 3 случаях она развилась на лидокаин, кроме того, у 1 пациента – на никель и у 1 – на консерванты (парабены). Не отмечалось ни одного случая аллергии на латекс.
Вообще, консерванты являются хорошо известными и частыми контактными аллергенами. Диметилфумарат (ДМФ) – это эфир фумаровой кислоты. Данный препарат используется для защиты обуви или мебели от плесени. В настоящее время данное вещество не используется многими производителями в связи с тем, что может вызывать сильные аллергические реакции даже в низких концентрациях. Он стал известен как «дерматит токсичных диванов». ДМФ, по-видимому, обладает сенсибилизирующим действием на кожу мыши, похожим на действие формальдегида, который также является сильным сенсибилизатором. Частота и сила аллергической реакции на ДМФ наводят на мысль, что длительное, повторяющееся воздействие данного химического вещества на большие поверхности кожи вместе с большим сенсибилизирующим действием приводит к развитию эпидемии на ДМФ
(D.Basketter и соавт., 2013).