Причины выкидышей и методы их диагностики.

Существует такие причины выкидышей:

Инфекции
Анатомические отклонения от нормы
Низкий уровень прогестерона
Хромосомные нарушения
Иммунные механизмы

Подробнее о некоторых из них:

Иммунная система состоит из белых кровяных телец, лейкоцитов, которые создают различные антитела. Некоторые из них защищают нас, а некоторые наносят вред.

Для репродуктивной системы важны:
1. Антифосфолипидные тела
2. Антинуклеарные антитела

3. Антитероидные антитела
4. Природные клетки-киллеры и Цитотоксические (смертельные для живых клеток) В-клетки
5. Блокирующие антитела

1. Антифосфолипидные антитела (АФС).
Молекулы фосфолипида - компоненты клеточной мембраны. Они имеют схожие с клеем качества и позволяют клеткам объединятся. Антифосфолипидные тела, т.о., могут привести к проблемам. Они могут разрушать внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, что приводит к приклеиванию кровяных клеток к месту поражения и образованию тромбов. Комбинация тромбов и суженных кровеносных сосудов мешает поступлению крови к зародышу и плаценте, и заканчивается гибелью эмбриона или отставанием в развитии.
Склеивающее качество фосфолипидных молекул, позволяющее клеткам объединяться, играет роль в формировании плаценты за счет слияния мелких клеток цитотрофобластов в гигантские клетки синцитотрофобласты, отвечающие за питание ребенка.
Антифосфолипидные тела мешают формированию плаценты. С каждой потерей беременности риск появления антифосфолипидных тел увеличивается на 10%. Женщины с антифосфолипидным синдромом не больны, но у некоторых могут быть аутоиммунные заболевания.
Лечение антифосфолипидных антител
Антифосфолипидные антитела лечатся низкими дозами аспирина и гепарина. Гепарин, образованный крупными молекулами, не может проникнуть в плаценту, а аспирин может, но назначаемая доза мала и не может повлиять на зародыш. Эффективность лечения намного выше, если прием медикаментов назначается до зачатия и продолжается во время беременности.

2. Антинуклеарные антитела
Ядро - это «мозг» клетки, содержащий информацию по регулированию функций клетки. У некоторых людей есть антитела к компонентам клетки. Причины этого не ясны, но предполагается, что существует генетическая связь, которая отражена в типе ткани HLA.
Наличие антинуклеарных антител связано с системной красной волчанкой (СКВ). У больных с СКВ риск выкидыша намного выше. Даже если клинических признаков СКВ нет, у многих наблюдаются аутоиммунные проявления сходные с СКВ. Плацента у подобных женщин воспалена и ослаблена.
Лечение антинуклеарных антител (АНА)
Женщины с АНА получают кортикостероид преднизон, который подавляет воспалительный процесс и стабилизирует клетки. Преднизон с трудом проникает в плаценту и расщепляется белками плаценты, поэтому зародыш не страдает. По указанию врача преднизон необходимо принимать до зачатия.
Антитироидные антитела

3. К антитероидным антителам (АТА) относятся антитела антитироид пероксидаза и антитироглобулин. Большое количество исследований проведенных позже подтвердили наличие АТА у женщин с репродуктивными неудачами, особенно в первом триместре. Прат приводит данные о том, что 67% женщин с повторяющимся выкидышем в первом триместре имели АТА, по сравнению с 17% в контрольной группе женщин, не испытывавших подобных проблем. Ни у одной из исследованных женщин не имелось заболеваний щитовидной железы.
Хотя соотношение наличия АТА и потеря зародыша доказано, патофизиологический механизм не объяснен. Существует несколько теорий, объясняющих этот феномен. Одна гипотеза утверждает, что наличие АТА говорит о мягкой степени гипотиреоза. По другой точке зрения АТА - показатели склонности к аутоиммунным заболеваниям, которые и ведут к выкидышу. Так у 45% больных красной волчанкой присутствуют АТА. В другом исследовании говорится, что у 70 % пациентов с повторяющимися спонтанными выкидышами обнаруживаются различные антитела, из чего следует, что необъяснимое бесплодие и выкидыши обусловлены многоцикловой активацией В-клеток.
Антитироидные антитела - маркеры аномального функционирования Т-лимфоцитов. Значительный рост Т-клеток и цитокин интерферон гаммы в эндометрии отмечался у бесплодных женщин с АТА. Таким образом, мы можем предположить, что бесплодные женщины носительницы АТА могут быть отнесены к группе лиц страдающих синдромом аутоиммунных репродуктивных неудач. Подобные пациенты должны быть обследованы на блокирующие антитела, антинуклеарные антитела, антифосфолипидные антитела, на количество и активность клеток-киллеров, генотипирование DQ alpha, и генные мутации, ведущие к врожденной гемофилии.
Лечение против антитироидных антител
При проведении ЭКО антитероидные антитела лечатся внутревенными инъекциями иммуноглобулина до переноса. Специфического лечения больных с антитероидными антителами, страдающих повторяющимися выкидышами, не существует.

4. Естественные клетки-убийцы и цитотоксические В-клетки
Иммунная система состоит из более чем 30 белых кровяных телец, включая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты. Лимфоциты, особенно В-клетки (производители антител), Т-клетки (хелперы и супрессоры) и клетки-киллеры, являются объектом особого интереса в области репродуктивной иммунологии. Иммунофенотип - это относительное соотношение Т -клеток, В-клеток и клеток-киллеров в потоке крови.
Исследование иммунофенотипа включает определение в образце крови при помощи флуоресцентных красителей каждого типа лимфоцитов: CD4 - для Т-хелперов, CD56- для киллеров. Затем образец помещается в цитометр, в котором определяются подтипы лимфоцитов.
Существует особый класс клеток-убийц (CD3-, CD16-, CD56+) в плаценте, которые способствуют клеточному росту, выделяют секрет, стимулирующий молекулярный рост в плаценте и блокируют иммунный ответ матери на уровне плаценты. Существует и иная группа клеток-киллеров (CD3-, CD16+, CD56+), которая активируемая цитокином IL-2, становится цитотоксичной для плацентарного трофобласта. Эти же клетки секретируют фактор некроза опухолей, который может разрушить плаценту. Женщины с количеством клеток-киллеров более 20 % имеют повышенный риск выкидышей не смотря на иммунокорекцию (ЛИТ отцовскими клетками, преднизон, аспирин, гепарин).
Лечение проблем иммунофенотипа
Женщинам с высоким содержанием в крови клеток-киллеров показаны вливания иммуноглобулина G в дозировке 400 мг/кг/в день в течении трех дней ежемесячно, пока баланс клеток-киллеров не достигнет нормы или до 28 недели беременности. В ряде исследований антифосфолипидные антитела и нуклеарные эпитопы значительно снижались после вышеназванного лечения. Так же есть практика использования препарата Энбрел (альфа ингибитора фактора некроза опухолей), но достаточных данных об эффективности терапии Энбрелом пока нет. По последним данным иммуноглобулинотерапия увеличивает успех побороть фактор невынашивания до 80 % по сравнению с традиционной иммунотерапией (ЛИТ, аспирин, гепарин и преднизон).

5. Блокирующие антитела
В начале беременности иммунная система матери получает сигналы от крошечного зародыша. Многие из этих сигналов имеют место на гормональном уровне, а некоторые идут напрямую от генетического материала отца. Ряд сигналов определяются типом ткани, известной как антигены человеческих лейкоцитов (HLA), и типом белых кровяных телец (лейкоцитов). HLA располагаются на поверхности белых кровяных телец. Каждый человек обладает уникальным набором HLA, который позволяет организму идентифицировать любой чужеродный объект: инфекцию, опухоль, трансплантированный орган и зародыш.
HLA зародыша формируется за счет половины HLA матери и половины отца. Во время беременности иммунная система женщины обнаруживает отличные от своих HLA отца и лейкоциты в матке начинают вырабатывать блокирующие антитела. Эти антитела покрывают клетки младенца и защищают их от клеток-киллеров матери. Если HLA матери и отца похожи, то клетки матери не обнаруживают зародыша и не вырабатывают блокирующие антитела.
У женщин с историей удачных беременностей уровень блокирующих антител выше даже при отсутствии беременности по сравнению с женщинами, страдающими от повторяющихся выкидышей, у которых уровень блокирующих антител низок даже во время беременности.
Лечение, повышающее уровень блокирующих антител.
Повышение уровня блокирующих антител может происходить за счет ЛИТ (лимфоцитотерапии) или за счет инъекций иммуноглобулина. Иммунизация матери концентратом отцовских лейкоцитов усиливает HLA сигнал. У приблизительно 50% пациентов отмечается значительный рост уровня блокирующих антител после 2 процедур иммунизации. Оставшимся 50% требуются дополнительные иммунизации.

Для того чтобы определить необходимость дополнительной иммунизации необходимо проверить СКЛ (смешанную культуру лимфоцитов) через 3-4 недели после 2 или всех последующих иммунизаций. Если уровень блокирующих антител повышен, то уровень удачных беременностей достигает 80%.
Процент успеха с различными типами лечения женщин, перенесших несколько потерь беременности

Группа ЛИТ Антинукл(антифосф)тела коррекц.гемостаза беременность
(аспирин,гепарин,преднизон)
I нет нет нет 22 %
II да нет нет 82%
III да да нет 19%
IV да да Да (ранее лечение) 81%
V да да Да (позднее лечение) 46%

Риском, связанным с ЛИТ, является возможная передача инфекционных агентов из крови отца. Этого можно избежать тестированием крови на основные инфекции. Возможно возникновение бактериального инфицирования кожи матери в месте иммунизации, которое легко поддается лечению.

Иммуноглобулины - альтернатива ЛИТ. Дозировка может варьироваться от 10 до 60 грамм в месяц. Успешны инъекциииммуноглобулина в низких дозах (10 грамм) у пациентов только с проблемами формирования блокирующих антител. Уровень блокирующих антител (СКЛ - смешанная культура лимфоцитов) должна определяться ежемесячно для корректировки доз иммуноглобулина.

Основное отличие ЛИТ от иммуноглобулинов в том, что иммуноглобулины наинают действовать быстрее и их действие более разнообразно. Однако, иммуноглобулинтерапия значительно дороже и предоставляет только временную блокировку. Успех в использовании иммуноглобулинов, в том случае если достаточный уровень блокирующих антител достигнут, соотносим с ЛИТ.

Генотипирование DQ Alpha
Генотипирование DQA относится к особому типу ШЛА типирование на уровне ДНК. ШЛА 2 класса, находящиеся на поверхности белых кровяных телец, включают HLA-DR HLA-DQ. Любая ткань состоит из альфа и бета частиц. Исследователи обнаружили, что матери, имеющие общие с зародышем DQA и\или DQB, имеют высокий риск выкидыша до 8 недель беременности.

Кроме того у матерей, совпадающих с зародышем по DQA, в начале беременности могут развиться аутоиммунные процессы, такие как ревматоидный артрит или антифосфолипидные антитела.
Врожденные тромбофилии
Врожденные тромбофилии включают группу генетических расстройств закупорки кровеносных сосудов, которые ведут к тромбообразованию. В большинстве случаев больные резистентны к естественному антикоагулянту активированному протеину С (АРС). Эти заболевания вызывают сосудистые осложения, которые приводят к выкидышам, внутриутробной младенческой смерти. Гестозу.

Женщины, с мутациями в генах системы свертывания крови, чаще (в 2-14 раз) имеют проблемы с закупоркой сосудов, которая приводит к выкидышам . Три основных генных мутации, которые приводят к подобным проблемам это:
1) Фактор V Лейдена
2) Фактор II протромбин G20210 мутация гена
3) MTHFR мутация, ведущая к гиперомоцистеинимии

Основной причиной возникновения резистентности к активированному протеину С является гетерозиготная мутация (одной из пары ДНК) при разложении фактора V, именуемого фактор Ляйдена. Это наиболее часто встречающаяся врожденная форма тромбофилии, присутствующая у 10% европеоидной расы. Мутации были обнаружены у 60% пациентов, у которых были выявлены проблемы формирования тромбов во время беременности. Это также основная причина образования тромбов, которая традиционно связывается с использованием оральных контрацептивов.

Протромбиновая (фактор II) генетическая мутация обнаружена у 7.8% женщин, которые потеряли зародыш из-за проблем тромбообразования.

Гомоцестеин присутствует в потоке крови в малом количестве. Он вырабатывается из метионина, аминокислоты, получаемой с пищей. Генная мутация MTHFR приводит к агрегации гомоцестеина в крови. Данное состояние, именуемое гипергомоцистенемия, приводит к образованию тромбов и отвердению артерий даже в детстве. Нехватка витаминов В6, В12, и фолиевой кислоты ухудшает проблему. У женщин с гомозиготной мутацией MTHFR риск выкидыша возрастает вдвое.

Лечение врожденных тромбофилий
Комбинирование малых доз аспирина и низкомолекулярного гепарина используется для лечения врожденных тромбофилий. Лечение начинается до наступления беременности и продолжается до 6 недель после родов. Фолиевая кислота назначается дополнительно при наличии мутаций MTHFR.

Рекомендуемый объем исследований:
Уровень блокирующих антител (СКЛ)
Т-клетки IgG В-клетки IgG
Антифосфолипидные антитела (aнтикардиолипин, Антифосфоглицерол, Антифосфорин, Антифосфоэталамин, Антифосфодицитная кислота, Антифосфоноизотол)
АПТВ - активированное протромбиновое время
Волчаночный антикоагулянт
Исследование на венерические заболевания
Исследования антинуклеарных антител (титр антинуклеарных антител, SSA, SSB, RNP, SM)
HLA типирование (ABC, DR, DQ) (паре)
Кариотип (паре)
Иммунофенотип
Исследование активации клеток киллеров
Исследование внутреклеточного фактора некроза опухоли
Количественный иммуноглобулин
Мутации факторов II, V, MTHFR