До недавнего времени синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциировался лишь с нарушениями функции репродуктивной системы и признаками андрогенизации. В настоящее время известно, что у 50-70% больных имеются метаболические нарушения, основу которых составляет инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). Первая научная публикация о роли ИР и ГИ в возникновении яичниковой гиперандрогении (ГА) появилась в 1980 году [6]. В дальнейшем эта взаимосвязь была подтверждена многими научными исследованиями [9,11,26], которые послужили основой формирования новых взглядов на патогенез и подходы к консервативной терапии СПКЯ путем использования лекарственных средств из группы бигуанидов, нивелирующих ГА посредством коррекции ИР и ГИ. Первые публикации о клиническом применении препарата этой группы - метформина при СПКЯ появились в 1994 году [28]. В дальнейшем было опубликовано большое количество работ, продемонстрировавших эффективность метформина для регуляции менструального цикла и восстановления фертильности [14,15]. Данный клинический эффект объясняется как снижением секреции яичниковых андрогенов, так и уменьшением их свободных фракций в результате понижения уровня инсулина и увеличения тканевой чувствительности к нему [21,23]. Хотя в литературе имеются единичные исследования, свидетельствующие о восстановлении овуляции на фоне метформина у больных с ГИ без ГА [7]. Недавно также появились данные [4,19,23], указывающие на эффективность метформина у больных с СПКЯ без выраженной ГИ, при этом частота овуляции на фоне терапии не зависела от типа инсулинового ответа. Вместе с тем в ряде других исследований не было обнаружено значительного клинического улучшения после применения этого препарата у больных с СПКЯ без сопутствующей ГИ [10,24].
Таким образом, немногочисленность и разноречивость данных по использованию метформина у больных с различными типами инсулиновых ответов, наряду с необходимостью совершенствования дифференцированных подходов к терапии СПКЯ явились основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования - оценка клинико-лабораторной эффективности применения метформина у больных с СПКЯ в зависимости от наличия или отсутствия у них ГИ.
Материал и методы
В исследование было включено 58 больных (средний возраст - 25,0±1,0 лет, ИМТ- 26,0±0,7 кг/м2) с СПКЯ, которые в течение 6 месяцев получали метформин (Сиофор-500, «Berlin-Chemie AG» Германия) по 500 мг 3 раза в сутки. В зависимости от характера секреции инсулина были сформированы 2 группы: в 1-ю была включена 31 больная (средний возраст - 23,9±0,9 лет, ИМТ 29,3±0,9 кг/м2) с ГИ, во 2-ю - 27 больных (средний возраст - 26,2±1,2 лет, ИМТ 22,7±0,8 кг/м2) с нормоинсулинемией (НИ).
Клинические признаки андрогенизации были отмечены у 28 (90,3%) больных 1-й группы и у 22 (81,5%) 2-й группы; среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана-Голлвея составило 15,3±0,7 и 12,9±0,8.
Нарушение функции яичников было диагностировано у всех пациенток. У 12,9% больных 1-й группы и у 11,1% больных 2-й группы была выявлена ановуляция на фоне регулярного ритма менструации, соответственно у 77,4 и 70,4% - олигоменорея, у 16,1 и у 11,1% - аменорея.
Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 8,5±1,2 лет в 1-й группе и 7,7±1,3 лет во 2-й группе. Из числа обследованных 27 (87,1%) больных в 1-й группе и 18 (66,7%) больных во 2-й группе были заинтересованы в беременности.
Все пациентки, включенные в исследование, в течение предыдущих 3 месяцев не получали гормонотерапию. Нарушений функции печени по данным анамнеза, УЗИ и биохимического обследования не обнаружено ни у одной больной.
Клинико-лабораторное обследование проводилось исходно, через 3 и 6 месяцев от начала терапии (исключение составили больные, у которых на фоне лечения наступила беременность). Гормональное обследование проводилось на 2-3 день самостоятельного или индуцированного менструального цикла. Концентрацию ЛГ, ФСГ, соматотропного гормона (СТГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ), 17-оксипрогестерона (17-ОН), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови определяли радиоиммунными методами с использованием тест-систем «Immunotech» (Чехия) или ИБОХ (Беларусь), концентрацию андростендиона (А) - иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем «Diagnostics Biohem Canada Inc.» (Канада).
Исследование содержания ИРИ проводилось методом IRMA, c использованием тест-систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциям. Оценка характера секреции ИРИ осуществлялась на фоне 2-часового перорального ГТТ. Концентрация ИРИ определялась натощак и каждые 30 минут в течение последующих 2 часов исследования. Количественная оценка гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводилась расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапецевидному правилу. Уровни исходного ИРИ, превышающие 25 мкЕД/мл, расценивались, как проявление тощаковой гиперинсулинемии, а значения величины молярной площади под кривой ИРИ, превышающие 100 мкЕД/мл х 120 мин, как гиперсекреторный тип ответа на введение естественного стимулятора. Расчет индексов ИР производился по формулам: HOMA=инсулин 00(мкЕД/мл) х глюкоза 00 (ммоль/л)/22,5, где показатель > 3 указывает на ИР; CARO=глюкоза 00(мг/дл)/ инсулин 00 (мкЕД/мл), где показатель 4,5 указывает на ИР.
Результаты исследования
Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о значительном уменьшении ИР на фоне лечения у больных с ГИ и СПКЯ.
Так, индекс Homa достоверно уменьшился после 3-х (p<0,05) и особенно после 6 месяцев применения Сиофора. К концу курса терапии индекс Homa в целом понизился в 1,8 раза, индекс Caro - увеличился в 2,1 раза (p<0,05). У больных с НИ также наблюдалось улучшение тканевой чувствительности к инсулину, хотя и не столь выраженное: средний показатель индекса Homa уменьшился лишь на 17,6% (p<0,05), изменений индекса Caro выявлено не было (p>0,05). На фоне лечения в обеих группах отмечено существенное уменьшение как базального уровня ИРИ, так и инсулиновых ответов на ГТТ. Однако если в 1-й группе это снижение составило 45,3 и 45,6%, то во 2-й группе - 20,0 и 13,3% (p<0,05).
Анализ результатов лечения указывает на отсутствие достоверных различий между группами по средним уровням тощаковой глюкозы и гликемическим ответам на нагрузочный тест (табл. 1) как до лечения, так и после 6 месяцев, за которые концентрация глюкозы в сыворотке крови не изменилась.
Мониторинг гормональных параметров показал, что средние уровни ЛГ и ФСГ у больных с ГИ не претерпели существенных изменений, тогда как у больных с НИ после 6 месяцев приема Сиофора средний уровень ЛГ и индекс ЛГ/ФСГ уменьшились в 1,4 раза (p<0,05) (табл. 2). Обратная ситуация наблюдалась в отношении сывороточного уровня СТГ: у больных с ГИ он был исходно низким и увеличился в 4,3 раза после 6 месяцев терапии, у больных с НИ исходные уровни СТГ были в пределах нормативных значений и достоверно не изменились на фоне лечения. Отрицательные корреляции СТГ с ИРИ и с S ИРИ (r=-0,293 и r=-0,339, p<0,05) подтверждают наличие взаимосвязи этих показателей.
Как видно из данных, представленных в таблице 2, при первичном обследовании средние уровни Т и А оказались достоверно более высокими у больных с ГИ, чем с НИ. На фоне приема Сиофора уровни андрогенов в обеих группах достоверно снизились. У больных с ГИ содержание Т в сыворотке крови уменьшилось в среднем на 31,0%, А - на 41,8% (p<0,05), у больных с НИ - на 18,8 и на 26,7% соответственно (p<0,05). Несмотря на положительную динамику, у 16,1% больных в 1-й группе и у 11,1% во 2-й группе уровни андрогенов не достигли нормативных значений. Наряду со снижением секреции андрогенов 6-месячный курс терапии Сиофором способствовал повышению среднего показателя ТЭСГ, который у больных 1-й группы увеличился в 1,7 раза, у больных 2-й группы - в 1,4 раза (p<0,05). Эти изменения закономерно привели к снижению САИ (в 2,5 раза в 1-й группе и в 1,6 раза - во 2-й) и СЭИ (соответственно в 2,2 и 1,2 раза) (p>0,05).
Клиническая эффективность терапии Сиофором, оцениваемая по восстановлению ритма менструаций, была достигнута примерно у каждой 2-й из пролеченных больных, независимо от наличия или отсутствия у них ГИ (рис. 1). Примерно с одинаковой частотой отмечены овуляторные циклы (45,2% - в 1-й группе и 37,0% - во 2-й группе) и наступление беременности (у 33,3 и 27,8%).
На фоне проведенной терапии у 21 (36,2%) больной отмечено снижение массы тела от 1,5 кг до 6 кг (в среднем 2,6±0,5 кг). Значительного улучшения клинических признаков ГА не наблюдалось, средний показатель ГЧ в обеих группах значительно не изменился и составил в 1-й группе 14,8±0,7, во 2-й - 12,7±0,7. На фоне приема Сиофора (в первую неделю) жалобы на тошноту, метеоризм и диарею предъявляли 8 (13,8%) больных, что, однако, не явилось причиной отказа от лечения.
Обсуждение
СПКЯ встречается у 5-10% [2,8], а по некоторым данным, у 13% [17] женщин репродуктивного возраста. Несмотря на высокую частоту распространенности и всестороннее изучение патогенетических основ СПКЯ, способствующих совершенствованию фармакотерапии данного заболевания, до настоящего времени проблема выбора метода лечения остается чрезвычайно актуальной. Традиционная терапия больных с СПКЯ, включающая применение КОК, прогестагенов или индукторов овуляции, не всегда способна восстановить ритм менструаций и фертильность. Более того, в ряде случаев отмечается усугубление метаболических нарушений, коррекция которых необходима как с целью профилактики отдаленных последствий, так и для предотвращения ранних потерь беременностей, гестационного диабета, гестозов. Открытие взаимосвязи ИР и ГИ с развитием СПКЯ позволило с новых позиций, путем применения инсулиносенситайзеров, подойти к терапии данного заболевания. Десятилетний опыт применения метформина у больных СПКЯ доказал его высокую эффективность у больных с нарушением чувствительности и секреции инсулина. Результаты научных работ о его эффективности у больных без ГИ носят противоречивый характер, что инициировало проведение исследования по сравнительной оценке действия препарата у больных с СПКЯ при гипер- и нормоинсулинемии.
Результаты проведенной работы согласуются с большинством исследований, в которых было показано улучшение чувствительности к инсулину у больных с СПКЯ и ГИ на фоне терапии метформином [9,26,30]. Согласно полученным данным 6-месячный курс терапии Сиофором способствовал уменьшению индекса Homa в 1,8 раз и увеличению индекса Caro в 2,1 раза, что закономерно отразилось в снижении как базальной секреции ИРИ (на 45,3%), так стимулированной гликемической нагрузкой (на 45,6%). У больных с НИ лечение Сиофором также привело к достоверному, хотя и в 2-3 раза менее выраженному, уменьшению базального и стимулированного уровня ИРИ (на 20,0% и на 13,3%). Сходные результаты представили в своей работе Baillargeon и соавт. [4]. Возможные пути реализации подобного эффекта Сиофора рассматриваются с нескольких позиций: во-первых, путем подавления глюконеогенеза в печени, улучшения ее чувствительности к инсулину, вследствие чего возможно снижение секреции ИРИ независимо от исходной тканевой ИР; во-вторых, путем непосредственного влияния препарата на резистентность тканей к инсулину [18].
На фоне терапии Сиофором средние уровни тощаковой глюкозы и гликемических ответов на глюкозную нагрузку достоверно не изменились в обеих группах. При этом не было ни одного случая развития гипогликемической реакции. Более того, имеются данные о том, что Сиофор не только повышает чувствительность тканей к инсулину, но и, действуя на b-клетки поджелудочной железы, исправляет дефекты его секреции у пациентов с НТГ [1].
Согласно полученным данным, 6-месячный курс терапии Сиофором оказывал неоднозначное влияние на гормональные параметры у больных с гипер- и нормоинсулинемией, что в определенной степени связано с различиями исходного гормонального фона. Так, в группе больных с НИ исходные уровни ЛГ были выше, чем в группе с ГИ - это подтверждает данные о том, что ГИ часто сочетается с нормальными показателями ЛГ у больных с СПКЯ [5]. Несмотря на более выраженное снижение ИРИ у больных с ГИ, существенных изменений уровня ЛГ после 6 месяцев приема Сиофора в этой группе не отмечено, тогда как у больных с НИ этот показатель достоверно снизился и уже не отличался от такового у больных с ГИ. Приведенные данные позволяют предположить, что снижение уровня ЛГ не зависит от степени выраженности изменений секреции и чувствительности к инсулину и свидетельствуют о наличии иного механизма реализации данного действия. Сходные данные обнаружил в своей работе Ulloa-Aguirre [27], тогда как в других исследованиях данная закономерность не была выявлена [12,13].
Полученные в работе данные указывают на тесную взаимосвязь ИРИ и СТГ, которая проявлялась исходно более низкими показателями СТГ у больных с ГИ, повышением СТГ в 4,3 раза после коррекции ГИ, а также отрицательными корреляциями СТГ с ИРИ и с S ИРИ (r=-0,293 и r=-0,339, p<0,05). У больных с НИ исходные уровни СТГ оказались более высокими и существенно не изменились на фоне терапии.
Известно, что в развитии яичниковой ГА при СПКЯ приоритетная роль отводится ГИ [9,26]. Действительно, согласно полученным данным у больных с ГИ исходные уровни андрогенов (Т и А) были выше, чем у больных с НИ, и более значительно снижались после терапии Сиофором. Так, средний уровень Т уменьшился на 31,0%, А - на 41,8%, в то время как у больных с НИ данные изменения составили 18,8 и 26,7%. Нормализацию уровней Т и А, сочетающуюся со снижением содержания ИРИ, связывают с уменьшением стимулирующего влияния ИРИ на ферментативную активность клеток яичника, в частности, на цитохром Р-450 [22]. Антиандрогенное влияние Сиофора у больных с СПКЯ при НИ объясняют с разных позиций [4,23]:
- возможно, больные имеют нарушение чувствительности к инсулину и субклиническую ГИ, которые не выявляются использующимися в клинической практике методами определения ИР;
- инсулин стимулирует синтез андрогенов в яичниках даже при отсутствии ГИ - за счет гиперчувствительности ткани яичников к его действию;
- не исключено прямое влияние Сиофора на стероидогенез в яичниках, независимое от уровня инсулина. Это подтверждают данные о снижении продукции андрогенов в опухолевых тека-клетках человека после введения метформина [3].
Полученные в работе данные о снижении уровня ИРИ у больных с НИ дают основание объяснить уменьшение ГА частично и за счет этого механизма. С другой стороны, известно, что секреция андрогенов в яичниках регулируется ЛГ. Комбинированное снижение биосинтеза андрогенов за счет подавления ЛГ инсулином и его прямого влияния на яичник было продемонстрировано Veldhuis [29] на культуре клеток и Mitwally [20] в экспериментах на животных. Таким образом, снижение уровня ЛГ у больных с НИ также может в определенной степени способствовать ингибированию синтеза андрогенов.
У больных с СПКЯ степень выраженности ГА возрастает и за счет увеличения свободных фракций андрогенов в результате ингибирования инсулином синтеза ТЭСГ в печени [16, 25]. Результаты проведенной работы демонстрируют значительное повышение данного показателя на фоне уменьшения уровня ИРИ. Так, у больных с ГИ средний уровень ТЭСГ увеличился в 1,7 раз, что сопровождалось закономерным уменьшением андрогенного потенциала крови в 2,5 раз. У больных с НИ снижение секреции ИРИ было не столь существенным, средний показатель ТЭСГ повысился лишь в 1,4 раза, а САИ - в 1,6 раза.
Полученные данные согласуются с рядом исследований, демонстрирующих, что коррекция ГИ и яичниковой ГА способствует нормализации ритма менструаций и восстановлению фертильности [25,30]. В ряде научных публикаций указывается, что лечение эффективно лишь у больных с ГИ [10,24], в связи с этим делается заключение о том, что ИР и ГИ являются маркерами клинической эффективности терапии. Полученные данные не позволили выявить зависимость восстановления ритма менструаций от наличия или отсутствия исходной ГИ и ИР. Лечение Сиофором оказалось в равной степени эффективным как у больных с ГИ (61,3%), так и с НИ (55,6%). У каждой 2-3-й (45,2% и 37,0%) из пролеченных больных восстановилась овуляция, у каждой 3-4-й (33,3% и 27,8%) - наступила беременность. Подобные результаты были опубликованы Liu и коллегами [19], которые отметили восстановление овуляции на фоне лечения у 48,8% больных с ГИ и у 44,7% больных с НИ.
Таким образом, шестимесячный курс терапии Сиофором корригирует гормональные нарушения у больных с СПКЯ как с ГИ, так и с НИ. Достаточно высокая эффективность терапии, проявляющаяся нормализацией функции яичников и восстановлением фертильности, и безопасность, доказанная отсутствием гипогликемических реакций, дают основание рекомендовать Сиофор для лечения больных с СПКЯ и ановуляторным бесплодием независимо от наличия или отсутствия ГИ.
ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ ИТОГИ ИССЛЕДОВАНИЯ В ТАБЛИЦАХ http://www.rmj.ru/articles_5276.htm
