Применение метформина при синдроме поликистозных яичников.

Новое об использовании метформина для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).


Применение антидиабетического препарата метформина является одним из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников на Западе. К сожалению, этот вид терапии пока очень мало распространен в нашей стране. В Центре иммунологии и репродукции мы применяем метформин (сиофор, глиформин) с целью дополнительного средства восстановления овуляции и достижения беременности при СПКЯ с 1998 г. За это время мы на своем опыте убедились в благотворном действии препарата на гормональные и клинические показатели у больных. Данная подборка является переводом резюме нескольких недавних публикаций на эту тему. Перевод подготовлен врачом Центра иммунологии и репродукции Ниной Владимировной Садиковой.
Терапия метформином ведет к уменьшению проявлений гиперандрогении и гиперинсулинемии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Kolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ., et al
Fertil Steril. 2000 Jun; 73(6): 1149-1154

Цель исследования: оценить влияние 12-недельной терапии метформином на клинические и гормональные показатели при СПКЯ.

Вид исследования: проспективное.

Группа пациентов: 39 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией натощак.

Методы: 12 недель перорального приема метформина (500 мг 3 раза в день).

Главные критерии оценки результатов: уровень инсулина, тестостерона, ДЭА-сульфата, инсулиноподобного фатора роста-1 (ИФР-1), гонадотропинов, секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) и клинические признаки, такие как: акне (угревая сыпь), гирсутизм, продолжительность менструального цикла. Была проведена оценка клинических признаков и уровня гормонов до начала терапии метформином и после ее окончания.

Результаты: Результатом терапии метформином явилось существенное снижение концентрации инсулина натощак и уровня общего тестостерона и повышение уровня СССГ, которое привело к уменьшению показателя свободного тестостерона. Кроме того, отмечалось существенное прогрессирующее снижение индекса массы тела, соотношения окружности талии/бедер, уменьшение проявлений гирсутизма, акне и нормализация менструального цикла. Не было отмечено изменений в уровне ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Множественный регрессионный анализ продемонстрировал, что наиболее существенное снижение и показателей общего и свободного тестостерона после терапии метформином наблюдалось у пациенток с выраженной гиперандрогенией. Ответ на применение метформина в группе пациенток с повышенным и нормальным уровнями ДЭА-сульфата был различным. В группе женщин с повышенным уровнем ДЭА-сульфата отмечалось меньшее количество случаев нормализации менструального цикла, увеличение уровня ИФР-1 после лечения и не отмечалось уменьшения проявлений гирсутизма.

Заключение: результатом терапии метформином у пациенток с СПКЯ явилось снижение концентрации инсулина, а также общего и биодоступного тестостерона, что привело к заметному клиническому уменьшению проявлений гиперандрогении. Реакция на лечение метформином зависит от степени гиперандрогении и функции надпочечников.

Влияние метформина на резистентность к инсулину и стероидогененез в яичниках у женщин с синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Unluhizarci K, Kelestimur F, Bayram F, et al
Clin Endocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51(2):231-6

Цель исследования: Синдром поликистозных яичников является разновидностью функциональной яичниковой гиперандрогении и встречается приблизизительно у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия представляются почти универсальными составляющими синдрома поликистозных яичников. Нарушенная регуляция фермента цитохром Р450с17альфа вызывает повышенную выработку андрогенов яичниками при СПКЯ. Целью настоящего исследования было установить, повлияет ли снижение концентрации инсулина в результате воздействия метформина на снижение уровней ФСГ, ЛГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и андростендиона, а также на гиперреактивность теста с бусерелином у женщин с СПКЯ.

Методы: Наличие гиперинсулинемии у 16 женщин с СПКЯ было подтверждено пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПТТГ), и результаты были сравнены с показателями 13 здоровых женщин. Уровни ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона в пробе с бусерелином были измерены у всех женщин с СПКЯ до и после 12 недельной терапии метформином (500 мг дважды в день перорально).

Результаты: Результаты в группе пациенток с гиперинсулинемией сравнивались с результатами, полученными у здоровых женщин. Терапия метформином нормализовала менструальную функцию у 25% женщин с СПКЯ, а также улучшила чувствительность к инсулину и снизила базальный уровень инсулина и его уровень после нагрузки глюкозой. Однако ответные уровни гормонов (ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона) в пробе с бусерелином остались без изменений.

Выводы: очевидно, что СПКЯ часто связан с выраженным повышением резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Эти расстройства объясняют широкую распространенность нарушенной толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ, и в такой ситуации метформин оказывает благотворное действие на чувствительность к инсулину. Уменьшение гиперинсулинемии существенным образом не сказывается на активности фермента цитохром Р450с17альфа в яичниках. Однако метформин может быть использован для лечения пациенток с ожирением и СПКЯ в качестве адъювантной терапии. Желательно проведение долгосрочных исследований, направленных на выяснение механизма эндокринологических эффектов метформина у женщин, страдающих СПКЯ.
Инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и терапия метформином.

Pugeat M, Ducluzeau PH
Drugs. 1999; Suppl 1:41-6; discussion 75-82

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений функции яичников у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется хронической ановуляцией и избыточной продукцией андрогенов, клинически проявляющейся нерегулярным характером менструаций, гирсутизмом и появлением угревой сыпи. Инсулинорезистентность и как следствие этого гиперинсулинемия были выявлены у пациенток с СПКЯ, независимо от наличия просто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ. И хотя молекулярные механизмы резистентности к инсулину при СПКЯ до конца неясны, у некоторых пациенток с СПКЯ было обнаружено избыточное инсулин-независимое фосфорилирование серина бета-субъединицы рецептора к инсулину, что позволило предложить новый механизм развития инсулинорезистентности. В последнее время был проведен ряд исследований влияния коротких курсов лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину, на инсулинорезистентность при СПКЯ. Исследования с контрольными группами показали, что прием метформина, обеспечивая уменьшение массы тела, может снижать уровни инсулина натощак и после нагрузки. Другие исследования показали, что применение метформина в дозировке 500 мг три раза в день уменьшает секрецию инсулина и продукцию 17-альфа-гидроксипрогестерона яичниками с восстановлением самостоятельной или индуцированной кломифеном овуляции, независимо от потери веса. Эти данные позволяют рассматривать применение метформина и других повышающих чувствительность к инсулину лекарств в качестве нового подхода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лечении инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа (инсулиннезависимого СД) и сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациенток.

Связь приема метформина, и наступления беременности при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ): сообщение о трех клинических случаях.

Seal FG, Robinson RD, Neal GS
J Reprod Med. 2000 Jun; 45(6):507-510

Обоснование: Бесплодие - одно из основных проявлений СПКЯ, состояния, характеризующегося хронической ановуляцией, гиперинсулинемией и гиперандрогенемией. Гиперинсулинемия приводит к повышенной выработке андрогенов в яичниках, вызывая атрезию фолликулов и ановуляцию. Метформин, препарат, повышающий чувствительность к инсулину в тканях и снижающий уровень инсулина в сыворотке крови, восстанавливает овуляторную функцию и повышает фертильность у женщин с СПКЯ. Мы приводим три случая из нашей клиники, подтверждающих данную гипотезу.

Описание случаев. В клинике репродуктивной эндокринологии наблюдались три пациентки с документально подтвержденным диагнозом СПКЯ, длительно существующим бесплодием и клинически диагностированной инсулинорезистентностью.

У первой пациентки отмечалась гиперандрогения, кожные проявления инсулинорезистентности в виде acantosis nigricans, а также устойчивость к многочисленным курсам стимуляции овуляции кломифен-цитратом. У второй пациентки наряду с ановуляцией были выявлены гипертензия, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Третья пациентка очень желала наступления беременности, но при этом она страдала плохо управляемым сахарным диабетом II типа.

Все больные получали метформин, в результате чего овуляция восстановилась, и наступила беременность.

Выводы: Три описанных случая отражают гетерогенную природу СПКЯ. Коррекция фонового нарушения - инсулинорезистентности - метформином привела к наступилению беременности. Эти наблюдения позволяют сделать предположение, что терапия метформином является полезным дополнительным компонентом лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

Терапия метформином снижает реакцию цитохрома Р-450с17альфа в яичниках на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у женщин с инсулинорезистентным СПКЯ.

la Marca A, Egbe TO, Morgante G, et al
Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):21-3

Недавно было сделано предположение, что две составляющие СПКЯ: гиперинсулинемическая инсулинорезистентность и повышенная активность цитохрома Р-450с17альфа в яичниках - патогенетически взаимосвязаны друг с другом. Целью данного исследования явилась проверка гипотезы о взаимосвязи гиперинсулинемиии и повышенной активности цитохрома Р-450с17альфа. При этом использовался тест с ХГЧ, который является более приемлемым стимулятором функции яичников, чем гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ), в плане выявления изменений стероидогенеза в яичниках. В исследовании приняли участие 11 женщин с СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией. В/м им вводился ХГЧ (10000 ед.) и проводилось взятие крови в момент введения препарата и спустя 8, 12, 16 и 24 часа. На следующий день начинался курс приема метформин (500 мг трижды в день) продолжительностью 30 - 32 дня. По окончании курса повторно проводился тест с ХГЧ. У двух женщин после приема метформина восстановилась овуляция. Применение метформина вызвало уменьшение площади под кривой концентрации инсулина в пробе на толерантность к глюкозе (75 г глюкозы per os ) в течении 2ч, снижение уровня свободного тестостерона и увеличение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) в плазме крови. Уровень 17-гидроксипргестерона в плазме в ответ на введение ХГЧ оказался значительно ниже после применения метфомина . Данное исследование наглядно продемонстрировало, что применение метфомина ведет к снижению стимулированной активности цитохрома Р-450с17альфа в яичниках у женщин с СПКЯ.
Влияние метформина на инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) и ИФР-1-связывающий белок при СПКЯ.

De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et al
J Clin Endocrinol Metab. 2000 Apr;85(4):1598-600

Целью данного исследования была проверка возможного влияния метформина на плазменную концентрацию ИФР-1 и ИФР-1-связывающего глобулина при СПКЯ. Это было открытое исследование, проводимое кафедрой акушерства и гинекологии университета города Сиены в Италии. 17 женщин с СПКЯ получали метформин в дозе 500 мг трижды в день. Терапия продолжалась 30-32 дня, после чего которой проводились контрольные измерения учитываемых параметров (плазменные концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола, свободного тестостерона, ИФР-1, ИФР-1-связывающего глобулина, секс-стероидсвязывающего глобулина и инсулина). Терапия метформином привела к заметному уменьшению площади под кривой концентрации инсулина, снижению уровня свободного тестостерона и повышению концентрации секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Также было отмечено статистически незначимое повышение уровня ИФР-1-связывающего глобулина и значимое увеличение концентрации ИФР-1 в плазме. Соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок заметно снизилось по окончании курса терапии по сравнению с исходным значением этого показателя.

Представляется целесообразным применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, с целью разрыва патогенетической взаимосвязи между гирепинсулинемией и гормональными нарушениями при СПКЯ.
Влияние метформина на стероидогенез в надпочечниках у женщин с СПКЯ.

la Marca A, Morgante G, Paglia T, et al
Fertil Steril. 1999 Dec;72(6):985-9

Цель исследования: определить, вызывает ли применение метформина изменения в надпочечниковом стероидогенезе у женщин с СПКЯ.

Вид исследования: проспективное.

Место проведения: кафедра акушерства и гинекологии университета города Сиена, Италия.

Контингент исследуемых: 14 женщин с диагнозом СПКЯ.

Объект исследования: пробы крови, полученные за 15 мин. до начала введения АКТГ, непосредственно перед введением препарата и спустя 15, 30, 45 и 60 мин. после его введения. После терапии метформином в течении 30-32 дней (ежедневно 500 мг трижды в день) был проведен повтор вышеназванной пробы с АКТГ.

Основные оцениваемые параметры: уровень андрогенов надпочечникового происхождения перед началом пробы с АКТГ и после нее.

Результаты: овуляция в ответ на терапию метформином произошла у 2 женщин (14%). Было отмечено существенное снижение концентрации свободного тестостерона и повышение уровня секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Применение метфомина вызвало заметное снижение уровней 17-альфагидроксипрогестерона, тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Соотношение 17-альфагидроксипрогестерон/прогестерон, отражающее акативность 17альфа-гидроксилазы, и соотношение андростендион/17-альфагидроксипрогестерон, отражающее активность 17,20-лиазы, были заметно уменьшены после месяца применения метформина, что указывает на снижение активности данных ферментов.

Выводы: применение метформина у женщин с СПКЯ, которые не были специально отобраны по каким-либо дополнительным параметрам, привело к снижению активности стероидогенеза в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Эти данные подтверждают предположение, что высокая концентрация инсулина при СПКЯ может вызывать повышение уровня андрогенов надпочечникового происхождения в плазме крови.