Книга:Руководство по эндокринной гинекологии. Часть 4
Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы
3.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы: влияние на реализацию функции
Репродуктивная система, как всякая истинная система, характеризуется устойчивой структурой, взаимодействием составляющих ее элементов и определенными связями с другими системами организма. Эти свойства делают возможным предсказание причин нарушения в функционировании системы и разработку адекватных схем диагностики и коррекции.
Исходя из принципов структуры и регуляции репродуктивной системы женского организма, подробно изложенных ранее, одной из первых причин нарушения ее функционирования могут быть структурные изменения в ее органах. В состав системы, как отмечалось выше (см. рис. 1.1), входят внерепродуктивные структуры (гипоталамус, гипофиз) и репродуктивные органы (яичники, матка, маточные трубы, влагалище, вульва), возможны повреждения структуры каждого из этих элементов.
Какого рода повреждения элементов репродуктивной системы на разных ее уровнях могут иметь место и к каким последствиям в ее функционировании в разные возрастные периоды жизни женщины они могут привести - эти вопросы являются предметом обсуждения в данном разделе.
Внерепродуктивные органы репродуктивной системы - это область аркуатных ядер гипоталамуса и гонадотрофы аденогипофиза. Очевидно, любая патология аркуатных ядер гипоталамуса, будь то опухоль, рубцовые изменения, гематома и т.д., должна привести к отклонению от физиологического режима работы генератора импульсов секреции ГЛ, локализованного в этой области, и тем самым к нарушению функционирования репродуктивной системы в целом. Проявится ли это в виде прекращения функционирования системы или просто отклонения от нормы - это, по всей видимости, будет зависеть от степени повреждения данных структур.
Тесные внутригипоталамические (между ядрами гипоталамуса) и внегипоталамические (между гипоталамусом и другими структурами мозга) нейронные контакты делают весьма затруднительным выявление локализации нарушений, вызывающих патологию репродуктивной системы. Трудность подтверждения гипоталамической природы патологии, а тем более патологии области аркуатных ядер гипоталамуса, при нарушении функционирования репродуктивной системы определяется несколькими факторами.
Прежде всего, из-за многофункциональности гипоталамуса повреждение его структур может вести к многообразной соматической симптоматике, сопровождающей нарушение репродуктивной функции. Поэтому клиницисту не всегда ясна необходимость проведения специфической нейрологической диагностики, в частности диагностики нарушений гипоталамо-гипофизарных структур.
Далее, методические возможности оценки состояния гипоталамо-гипофизарных структур до последнего времени были весьма ограничены. Введение в клиническую практику принципиально новых, высокоинформативных методов обследования (различные виды ультразвукового и радиоизотопного сканирования, разные способы томографии и т.д.) существенно расширило эти возможности. Прогресс методов исследования ЦНС нашел свое выражение в том, что реже стали прибегать к диагнозу «идиопатическая форма» при ряде патологий (таких, например, как преждевременное половое созревание, задержка полового созревания, первичное и вторичное бесплодие), которые обусловлены сложными для диагностики заболеваниями ЦНС.
Можно предположить, что доля патологий репродуктивной системы, связанных с повреждением гипоталамических структур, значительно выше, чем представлялось до сих пор. Основанием для такого предположения служит ряд фактов. Например, сегодня уже известно, что большинство патологий репродуктивной системы развиваются или протекают на фоне измененного гипота-ламического сигнала. Показано нарушение цирхорального ритма секреции гонадотропинов (как зеркального отражения ритма секреции ГЛ) при таких патологиях, как гипогонадотропная аменорея, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпролактиновая аменорея и т.д. С другой стороны, из нейрологии, нейрохирургии, ревматологии давно известна высокая чувствительность структур ЦНС, особенно диэнцефальных, к действию повреждающих факторов (инфекция, воздействие токсических веществ, гамма- и других жестких излучений и т.п.). Правда, дифференциация патологий репродуктивной системы, обусловленных локальным повреждением собственно области аркуатных ядер гипоталамуса, от тех, что вызваны нарушением соседних и функционально связанных с ней структур гипоталамуса, представляет, как отмечалось выше, известную трудность. Например, при различных формах диэнцефалитов, когда речь идет о поражении всей диэнцефальной области, ревматических и иных васкулитах, поражающих сосудистую систему диэнцефальной области в целом, объемных опухолях гипоталамуса или обширных механических повреждениях ЦНС невозможно выделить повреждения только области аркуатных ядер гипоталамуса.
Важно иметь четкое представление, к каким последствиям в реализации функций репродуктивной системы могут привести повреждения гипоталамо-гипофизарной области и сопряженных с ней структур.
Нарушения целости гипоталамо-гипофизарных структур могут быть результатом развития разнообразных опухолей внутри и вне турецкого седла (краниофарингиомы, герминомы, гипотала-мические и оптические глиомы, эпиндиомы, тератомы, гамарто-мы, кисты, саркоидные и туберкулезные гранулемы) [27]. Правда, пока практически невозможно идентифицировать, вовлечены ли в патологический процесс собственно нейроны аркуатных ядер или нарушение их физиологического функционирования (всегда являющееся результатом таких патологий) связано с поражением соседних нейронных структур, функционально с ними связанных.
Целость гипоталамических структур может быть нарушена вследствие воспалительных заболеваний различной этиологии, образования рубцов, кровоизлияний, родовых и иных травм или же пороков эмбрионального развития, часто генетически обусловленных (болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена, синдром Прадера-Вилли, синдром Мак-Къюна-Олбрайта и т.д.) [20, 22]. Результатом всегда оказывается изменение гипоталамического сигнала, что нарушает или полностью прекращает физиологическое функционирование репродуктивной системы.
Что касается гипофиза, то особый интерес представляет биологическая прочность и защищенность гипофизарных структур в целом и гонадотропного аппарата в частности. Анатомическое расположение гипофиза в углублении турецкого седла обеспечивает ему достаточную защищенность от травм. Гипофиз практически не подвержен воспалительным заболеваниям, что, возможно, связано с анатомическими особенностями его кровоснабжения. Относительно распространены опухоли гипофиза - микро- и макроаденомы, астроцитомы. Однако если аденомы лактотрофов и соматотрофов встречаются довольно часто, то избирательные аденомы гонадотро-фов - более редкое явление. Нарушение структуры аденогипофиза может проявляться в виде его частичной или полной атрофии - генетически запрограммированной или являющейся результатом воспалительных, либо травматических процессов (пороки развития или родовые травмы).
К репродуктивным органам (см. гл. 1, разд. 1.3) относятся яичники - истинный элемент репродуктивной системы - и периферические органы (матка, маточные трубы, влагалище, вульва) - мишени действия гормонов, продуцируемых другими элементами репродуктивной системы (гонадами, аденогипофизом, гипоталамусом).
Основные причины нарушения структуры гонад {яичников) - развитие доброкачественных и злокачественных опухолей и травмы. К другим причинам, способным приводить к практически полному отсутствию гонад, относятся генетические факторы и оперативное вмешательство. Доброкачественные и злокачественные образования могут быть представлены различными типами серозных, муцинозных и эндометриодных опухолей, светлоклеточными опухолями, опухолями Бреннера, смешанными эпителиальными опухолями, различными опухолями стромы полового тяжа, гонадобластомами; возможны опухолевидные процессы, которые включают образование кист [5,10,14]. Подробное рассмотрение патогенеза и лечения опухолей и кист яичника будет представлено в соответствующих разделах книги.
Рассмотрим вопрос, как отражается нарушение структуры отдельных репродуктивных органов на функционировании системы в целом.
Известно, что в большом количестве случаев доброкачественных и злокачественных опухолей яичника функциональная активность репродуктивной системы и генеративная функция организма сохраняются [10, 14]. Однако остается неясным, можно ли рекомендовать беременность или сохранять ее после практического выздоровления при ряде форм злокачественных опухолей яичника (в частности, эпителиальных). Исследования гормональных параметров менструального цикла при его сохранности в случае злокачественных (и особенно доброкачественных) опухолей пока немногочисленны. Так, у пациенток с дермоидными кистами яичников при наличии овуляторного менструального цикла несколько уменьшен предовуляторный пик ЛГ и увеличен уровень Э2 в лютеиновую фазу цикла [14, 18]. Более глубокие изменения происходят у пациентов с кистомами яичников. Здесь выявляются нарушения базальной и циклической секреции ФСГ и ЛГ, снижение уровня секреции Э2 в фолликулиновую фазу цикла и нарушение динамики секреции прогестерона [1,14]. У больных с эндометроидными кистами яичников выявлены значительные изменения в секреции гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и стероидных гормонов, что свидетельствует, с одной стороны, об активации репродуктивной системы, а с другой - о нарушении стероидогенеза в яичниках. Последнее более выражено в лютеиновую фазу цикла и свидетельствует об изменениях в развитии желтого тела [14, 15].
Таким образом, при нарушении целости гонад, обусловленном развитием доброкачественных или злокачественных образований, изменение функциональной активности репродуктивной системы зависит от природы патологического процесса. При тератогенных опухолях яичника отмечаются минимальные нарушения функций репродуктивной системы, несмотря на значительные поражения ткани яичника. При кистомах яичника и эндометриоидных кистах изменения функциональной активности репродуктивной системы отчетливо выражены и не зависят от величины опухоли, а следовательно, и от степени поражения самого яичника. При этом снижается генеративная функция организма.
Нарушение структуры яичников в результате воспалительного процесса в них возникает только вследствие восходящей инфекции маточных труб или матки, но не первичного воспаления. При этом изменения функционального состояния репродуктивной системы определяются характером и продолжительностью воспалительного процесса в матке или трубах и вторичным изменением гонад.
Генетические аномалии развития закладки яичника, возникающие на ранних стадиях эмбриогенеза, - это дисгенезия гонад, при которой яичники представляют собой соединительнотканные тяжи с отдельными скоплениями клеточных элементов коркового или мозгового слоя, а также редко встречающаяся аплазия гонад. Эти аномалии естественно сопровождаются отсутствием менструальной и генеративной функции.
Нарушение структуры матки, маточных труб или влагалища может быть следствием пороков развития в процессе эмбриогенеза либо действия повреждающих факторов - воспалительных заболеваний, опухолей, травм.
Анатомические аномалии этих органов (аплазия влагалища, удвоение матки и влагалища и т.д.) не влияют на функциональную активность репродуктивной системы, но оказываются механическим препятствием для реализации функции. Что касается воспалительных процессов различной этиологии, то они по существу так же сказываются на функциональной активности репродуктивной системы в целом, как и развитие опухолей в указанных органах.
Многообразные формы доброкачественных и злокачественных опухолей матки, маточных труб, вульвы и влагалища (так же как и яичников), нарушая целость структуры этих органов, могут не влиять на функциональное состояние системы в целом либо вызывать отклонения разной степени выраженности, но с сохранением генеративной функции. Степень изменений функционального состояния репродуктивной системы определяется характером и размерами опухоли.
Следует подчеркнуть, что нарушение структуры матки, труб или влагалища в период созревания репродуктивной системы (в результате воспалительного заболевания или опухоли) приводит к более серьезным отклонениям в ее функционировании. Примером могут служить стойкие ювенильные кровотечения у девушек в пубертатном периоде при наличии даже малых форм эндометриоза и туберкулеза матки [25].
Итак, можно четко сформулировать роль нарушений структуры отдельных элементов репродуктивной системы в реализации ее функции. Любое повреждение центральных гипоталамических структур, будь то истинные нейронные структуры аркуатных ядер гипоталамуса (гипоталамический индуктор) или соседствующие и физиологически тесно связанные с ними структуры, ведет к изменению ритма секреции ГЛ и, в конечном итоге, к нарушению физиологического функционирования репродуктивной системы. К столь же серьезным последствиям приводят нарушения структуры адено-гипофиза, с той лишь разницей, что аденогипофиз характеризуется, как подчеркивалось выше, особой биологической прочностью по отношению к повреждающим факторам.
Множество повреждающих факторов (к их числу относятся воспалительные заболевания различной этиологии) способно вызвать нарушение структуры гипоталамического элемента репродуктивной системы, а также матки, маточных труб и влагалища. Наиболее уязвима структура собственно репродуктивных органов в пубертатный период. Нарушение их целости именно в этот период приводит к более серьезным отклонениям в функции репродуктивной системы, чем это имеет место в период зрелости женского организма.
Для иллюстрации изложенных положений рассмотрим две распространенные патологии периода полового созревания - ППС и ЗПР - и некоторые аспекты женского бесплодия [8, 27].
Подробный анализ причин ППС или ЗПР [20, 22, 27] наглядно демонстрирует удельный вес в этих процессах нарушений целостности элементов репродуктивной системы. По данным Branner и соавт. [20], среди причин, вызывающих ППС, органическая патология гипоталамо-гипофизарных структур составляет около 40 %. При этом часто (в 30 % случаев) отмечается врожденная и приобретенная гидроцефалия. В то же время ППС или ЗПР редко возникает после перенесенных энцефалитов, диэнцефалитов, арахноидитов и других специфических для ЦНС воспалительных заболеваний. Следует отметить, что благодаря совершенствованию методов обследования гинекологических больных среди заболеваний, приводящих к нарушениям полового развития, доля идиопатических форм в диагностике этих нарушений постоянно уменьшается [20, 22]. В этиологии рассматриваемых патологических состояний в периоде полового созревания довольно велика роль нарушений структуры гонад: наличие в них атрофических изменений или развитие опухолей. Таким образом, основные причины нарушений полового развития - это разнообразные повреждения как структурных элементов репродуктивной системы непосредственно, так и центральных звеньев ее регуляции. Можно предположить, что в гинекологической патологии зрелого возраста при более тщательном обследовании состояния структур ЦНС доля их нарушений, в частности нарушений гипо-таламо-гипофизарного уровня репродуктивной системы, окажется значительно выше, чем принято считать в настоящее время.
Нарушения целости гипоталамо-гипофизарных структур, возникающие во внутриутробном и неонатальном периодах или в раннем детстве, проявляются уже в процессе созревания репродуктивной системы. Гипоталамо-гипофизарная патология зрелого возраста является чаще результатом действия повреждающих факторов в активный период жизни женщины - это нарушение функции репродуктивной системы на фоне диэнцефального синдрома (как следствие различных инфекций), вторичная гипогонадотропная аменорея (как результат атрофии гипофиза), аменорея на фоне ги-перпролактинемии как следствие микро- и макроаденом гипофиза и т.д. [13].
В классификации причин, приводящих к женскому бесплодию, предложенной ВОЗ (см. [8]), из 22 факторов, обусловливающих бесплодие, 10 связано с нарушениями структуры элементов репродуктивной системы. Таким образом, как и в пубертатный период, у женщины детородного возраста нарушение функции репродуктивной системы в значительной мере связано с поломками структуры ее элементов.
Следует заметить, что в репродуктивном возрасте в сравнении с периодом полового созревания среди причин, вызывающих нарушение функций репродуктивной системы, уменьшается доля повреждений структуры ЦНС и возрастает вклад повреждений собственно органов репродукции. Причины этого явления обсуждались выше.
В период угасания функции репродуктивной системы выявление патологий, связанных с нарушением структуры ее элементов, минимально, поскольку они в основном уже реализовались в предшествующие периоды жизни женщины. В постменопаузе на 1-е место среди повреждений структуры элементов репродуктивной системы, вызывающих нарушение ее физиологического состояния, выходят опухоли яичников и периферических органов репродукции.
Реализация действия гормонов на уровне соответствующих органов-мишеней зависит от состояния специфических для каждого гормона рецепторов. Любые отклонения в состоянии рецепторного аппарата тканей органов-мишеней ведут к искажению или невозможности реализации действия гормона, специфического для данного элемента репродуктивной системы, а следовательно, и к отклонениям или прекращению функционирования соответствующего органа.
Природа и особенности регуляции синтеза рецепторов половых гормонов, рассмотренных в части I [10, 27], предопределяют возможные отклонения от физиологических параметров состояния рецепторного аппарата клеток соответствующих органов-мишеней. Так, белковая природа рецепторов позволяет предположить, что нарушение их продукции может быть генетически запрограммировано либо обусловлено функционально. Уменьшение синтеза рецепторов создает их дефицит в органах-мишенях, и в этих условиях эффективность действия соответствующих гормонов при использовании в качестве корригирующей терапии весьма сомнительна или ограничена.
В качестве примера первой ситуации рассмотрим синдром те-стикулярной феминизации - это одна из немногих патологий рецепторного аппарата, генетическая природа которой строго доказана [11]. При тестикулярной феминизации у пациентов генетически мужского пола отсутствуют рецепторы андрогенов, вследствие чего биологический эффект тестостерона и его активного метаболита - дигидротестостерона - не проявляется. Поскольку рецепторы эстрогенов у данных больных сохранены, происходит полная феминизация пациентов под влиянием небольших количеств эстрогенов, вырабатываемых в мужском организме.
Более мягкой формой этой патологии является пуэрториканский синдром, при котором из-за недостаточности андроген-ре-цепторного аппарата маскулинизация мальчиков наступает лишь в постпубертатный период, когда возрастает продукция тестостерона. Существование подобной патологии у женщин не доказано, однако предполагается, что такие состояния, как определенные формы гир-сутизма, гипогонадотропной аменореи, а также синдром резистентных яичников, связаны с генетически обусловленными поломками рецепторного аппарата органов репродуктивной системы.
Примером второй ситуации - функционально обусловленного снижения синтеза рецепторов - может служить первичное невынашивание беременности на фоне изолированной гипоплазии матки [19]. Для женщин, имеющих эту патологию, характерны беременности, заканчивающиеся самопроизвольным выкидышем в сроки 5-7 нед., что до недавнего времени объясняли недостаточностью желтого тела. Однако было установлено, что у пациенток с гипоплазией матки как во время беременности, так и вне ее концентрация Э2 и прогестерона в плазме крови соответствует норме. Кроме того, гормональное лечение этих женщин в циклах, предшествующих беременности, в большинстве случаев оказалось неэффективным. Не было обнаружено также различий в суммарном содержании указанных гормонов в цитозоле эндометрия женщин при самопроизвольном выкидыше в сравнении с женщинами, прерывающими нормальную беременность. Сопоставление этих фактов позволило предположить, что в данном случае имеет место нарушение в реализации эффекта эстрогенов на уровне органа-мишени - матки.
Показательно, что у женщин с неразвивающейся беременностью содержание в эндометрии связанного с цитоплазматическими рецепторами Э2 было почти в 4 раза ниже, чем у здоровых. То же самое наблюдалось у женщин с гипоплазией матки вне беременности. Снижение количества связанного с рецепторами Э2 в цитоплазме клеток эндометрия может быть следствием уменьшения количества рецепторов, или связывания с ними Э2.
Однако измерение константы ассоциации (Ка), характеризующей связывание Э2 с цитоплазматическими рецепторами, показало, что и в норме, и при гипоплазии матки связывание осуществляется с одинаково высоким сродством. Количество же цитоплазматических ЭР (как суммарных, так и занятых) в клетках эндометрия женщин с гипоплазией матки во время беременности и вне ее оказалось снижено по сравнению с нормой в 2-3 раза и более. Это уменьшение количества рецепторов, вероятно, и является причиной снижения содержания в цитоплазме связанного Э2.
С приведенными данными хорошо коррелируют результаты определения количества ядерных рецепторов. Их концентрация в ядрах клеток эндометрия женщин с гипоплазией матки как во время беременности, так и вне ее тоже оказалась сниженной. В итоге уменьшение количества ЭР в клетках эндометрия служит, по-видимому, причиной отсутствия нормальной реакции ткани на действие Э2. Отсюда становится понятной низкая эффективность проводимой этим больным гормональной терапии.
У женщин с гипоплазией матки особенности эстроген-рецеп-торной системы эндометрия, выявленные во время менструального цикла, сохраняются при беременности. Это, вероятно, и приводит к гибели плода и самопроизвольному прерыванию беременности.
Одной из причин уменьшения содержания рецепторов в эндометрии женщин, страдающих гипоплазией матки, можно считать нарушение синтеза рецепторного белка. Действительно, использование в этих случаях в качестве лечебных мероприятий неспецифических воздействий, усиливающих синтез белка в организме (курсы гипербаротерапии, различные физиотерапевтические воздействия), приводило к нормализации состояния рецепторного аппарата матки и восстановлению генеративной функции.
В регуляции синтеза рецепторов половых стероидов активная роль принадлежит самим стероидам. Отсюда следует, что нарушение продукции рецепторов в органах-мишенях может возникать вследствие изменения по тем или иным причинам содержания гормонов в периферической крови. Однако из-за многоступенчатости взаимоотношений между половыми стероидами и рецепторным аппаратом органов-мишеней трудно определить, что является первичным при той или иной патологии репродуктивной системы: нарушения в рецепторном аппарате стероидов или снижение продукции и секреции самих стероидов. Именно этим, вероятно, можно объяснить полиморфизм состояния рецепторного аппарата эндометрия матки при различных формах его гиперплазии [6, 7]. Так, стойкая гиперплазия эндометрия может развиваться на фоне нормального (физиологического) содержания в нем ЭР и ПР (прогестероновых рецепторов); в то же время при железисто-кистозной гиперплазии обнаруживается повышение концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона. Изменения в рецепторном аппарате эндометрия отмечены и у пациенток с полипами эндометрия.
Такие феномены, как особая гормонально независимая форма рака эндометрия, называемая автономным раком, при котором в ткани опухоли отсутствуют рецепторы Э2 и прогестерона, или дефицит рецепторов половых стероидов у части пациенток с бесплодием неясного генеза, - позволяют предположить важную роль нарушений рецепторного аппарата органов-мишеней в развитии этих, а возможно и других, еще не исследованных в этом плане патологий репродуктивной системы.
Сказанное выше относится не только к цитоплазматическим рецепторам половых стероидов, но в равной степени и к мембранным рецепторам гонадотропинов и ПРЛ в яичнике, рецепторам ГЛ и ДА в гипофизе. Это подтверждается, в частности, результатами исследования мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в ткани яичников женщин с синдромом поликистозных яичников. Было выявлено, что количество рецепторов ЛГ и, в меньшей степени, рецепторов ФСГ в ткани поликистозных яичников повышено. В то же время у этих пациенток был повышен уровень ЛГ в плазме периферической крови и увеличено отношение Э1/Э2 при нормальном уровне ФСГ. Это дало основание полагать, что уровень связывания ЛГ с соответствующими рецепторами в поликистозных яичниках выше, чем в нормальных яичниках в поздней фолликулиновой фазе регулярного цикла. По-видимому, отсутствие механизма обратной связи между ГЛ и уровнем ЛГ в крови можно отнести к одному из компонентов патофизиологического механизма развития поликистоза яичников.