Среди ВЗОМТ важная роль отводится хроническому эндометриту (ХЭ). По данным разных авторов, распространенность ХЭ варьирует от 10% до 85%], что обусловлено определенными трудностями диагностики, клинической и морфологической верификации этого заболевания. Частота встречаемости ХЭ имеет тенденцию к неуклонному росту, что связано с широким использованием внутриматочных средств контрацепции, а также с ростом числа абортов и различных внутриматочных вмешательств. В 80–90% случаев ХЭ выявляется у женщин детородного возраста (средний возраст заболевших — 36 лет) и обуславливает у них нарушения менструальной и репродуктивной функций, приводя, в конечном итоге, к развитию бесплодия, неудачам в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ), невынашиванию беременности и осложненному течению гестационного процесса и родов.
Большую роль в развитии ХЭ играют инфекционные агенты. На сегодняшний день ХЭ рассматривается как клинико-морфологический синдром, при котором вследствие персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфологические и функциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки.
В 95% случаев ХЭ является первичным, развиваясь непосредственно в эндометрии за счет внедрения экзогенных штаммов микроорганизмов, передающихся половым путем, или размножения условно-патогенной микрофлоры в эндометрии после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% случаев эндометрит носит вторичный характер, развиваясь при попадании инфекции в эндометрий из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путями.
Согласно современным представлениям, факторами риска развития ХЭ являются инвазивные манипуляции в полости матки (аборты, гистероскопия, диагностическое выскабливание, биопсия эндометрия, гистеросальпингография, введение внутриматочных контрацептивов, внутриматочная инсеминация, ЭКО и др.), послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения, заболевания мочевыводящей системы, хронический сальпингоофорит в анамнезе, наличие какой-либо иной гинекологической патологии (миома матки, гипер- и гипопластические процессы эндометрия, полипы эндометрия и цервикального канала, чаще всего, железисто-фиброзные), а также перенесенные операции на органах малого таза.
В основе современной классификации ХЭ лежат различные этиологические факторы этого заболевания, с учетом которых принято выделять неспецифический и специфический ХЭ. В первом случае специфическая микрофлора в клетках слизистой оболочки тела матки не выявляется, а к развитию неспецифического воспаления в эндометрии предрасполагают длительная внутриматочная контрацепция, длительно нелеченый вялотекущий бактериальный вагиноз (восходящий путь инфицирования эндометрия), лучевая терапия органов малого таза, а также ВИЧ-инфекция. Специфический ХЭ может быть хламидийной, вирусной (вирус простого герпеса — ВПГ, цитомегаловирус — ЦМВ, энтеровирусы), бактериальной (возбудители туберкулеза, гонореи, менингита, сифилиса), микоплазменной, грибковой, протозойной (токсоплазма, шистосома) и паразитарной этиологии, а также может развиваться на фоне саркоидоза. По данным В. И. Краснопольского и соавт., спектр генитальной инфекции, выявленной при ПЦР-диагностике отделяемого из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает в себя: хламидиоз — в 14,9% случаев, генитальный герпес — в 33,6%, уреаплазмоз — в 37,8%, микоплазмоз — в 11,6%, ЦМВ — в 18,9% случаев.
Важная роль в развитии ХЭ на сегодняшний день принадлежит облигатно-анаэробным микроорганизмам — бактероидам и пептострептококкам — в сочетании с микроаэрофилами — микоплазмами и гарднереллами, а также факультативно-анаэробным микроорганизмам, таким как эшерихии, энтерококки, стрептококки группы В. Так, при невынашивании беременности, ассоциированной с ХЭ, вирусно-бактериальная контаминация эндометрия выявляется у 55,8% женщин, тогда как чистая бактериальная обсемененность эндометрия верифицируется только у 12,3% пациенток, а моновирусная контаминация эндометрия, преимущественно ВПГ или ЦМВ, — у 31,9% женщин.
Среди персистирующих вирусов в генезе ХЭ наибольшее значение имеют герпес-вирусные (ВПГ, Herpes zoster и ЦМВ), энтеровирусные (вирусы Коксаки А и В) и аденовирусные инфекции. По данным Л. С. Лазоревской и соавт., вирусы Коксаки А выявляются у 98%, Коксаки В — у 74,5%, энтеровирусы — у 47,1%, ЦМВ — у 60,8% и ВПГ — у 56,9% женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ).
К основным клиническим симптомам, выявляемым у пациенток с ХЭ, относятся маточные кровотечения циклического характера и/или перименструальные кровянистые выделения из половых путей, болевой синдром, диспареуния, серозные и гноевидные выделения из половых путей, значительно снижающие качество жизни женщин с этим заболеванием. Кроме того, длительное мало- или асимптомное течение ХЭ может привести к нарушению репродуктивной функции в виде ПНБ и бесплодия. Важно отметить, что при изолированном ХЭ без сочетанной гинекологической патологии в клинической картине заболевания преобладают нарушения менструального цикла и периодические тянущие боли в низу живота. С другой стороны, при сочетании ХЭ с простой типичной гиперплазией эндометрия ведущими в клинической картине симптомами являются нарушения менструальной функции и невынашивание беременности, а у пациенток с ХЭ и железисто-фиброзным полипом эндометрия наиболее часто встречаются кровотечения по типу метроррагии и болевой синдром.
Болевой синдром при ХЭ выявляется у 33–89% женщин в виде периодических, реже постоянных, тянущих болей внизу живота и диспареунии. Учитывая современные особенности течения ХЭ с преобладанием стертых форм заболевания, в последнее время все чаще основным клиническим признаком ХЭ является нарушение репродуктивной функции в виде бесплодия, включая неэффективность ЭКО, и ПНБ. Л. Н. Кузьмичев указывает на корреляцию ХЭ с высокой частотой неудач программ ЭКО и репродуктивных потерь в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По данным разных авторов, частота ХЭ у женщин с бесплодием колеблется от 12,3% до 60,4%, являясь единственной причиной бесплодия в 18,8% случаев. Соотношение первичного бесплодия к вторичному у женщин с гистологически подтвержденным ХЭ составляет от 1:1,5 до 1:2,4 случая. У пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе частота выявления ХЭ достигает 80%, причем среднее количество неудач в программах ВРТ равно 3,1 ± 0,4 на одну женщину. По данным Г. Т. Сухих и А. В. Шуршалиной , ХЭ является единственной верифицированной причиной невынашивания беременности в 47,4–52,1% случаев , тогда как при ПНБ, по данным разных авторов, частота выявления ХЭ колеблется в диапазоне от 33% до 86,7% случаев вне зависимости от клинической картины прерывания беременности.
На начальных этапах течения ХЭ за счет наличия определенного компенсаторного механизма параметры рецептивности эндометрия сохраняются на достаточном для реализации репродуктивных задач уровне. Эффективность функционирования этого механизма определяется активностью иммунной системы, адекватностью стероидной регуляции, наличием сочетанной гинекологической патологии, а также характеристиками самого повреждающего агента. Длительная персистенция микробных агентов в эндометрии вызывает изменение антигенной структуры инфицированных клеток как за счет собственно инфекционных антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и за счет образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. В результате развивается иммунный ответ на гетерогенизированные аутоантигены по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа, приводя к появлению аутоантител и развитию хронической формы ДВС-синдрома. Последнее вызывает возникновение локальных микротромбозов и инфарктов в области плацентации с последующей отслойкой плодного яйца/плаценты, что в совокупности с повреждающим действием самого инфекционного агента, гормональным дисбалансом и воздействием аутоантител приводит к срыву механизмов локальной резистентности, что клинически проявляется в виде патологии репродукции.
Нарушение механизмов локальной резистентности способствует персистенции микробных агентов в эндометрии, инициируя хроническое течение воспалительного процесса.
Таким образом, причинами хронического течения (хронизации) воспалительного процесса в эндометрии являются:
отсутствие своевременной диагностики и лечения;
длительная персистенция инфекционного агента;
длительная стимуляция иммунных клеток;
незавершенность заключительной фазы воспаления;
эволюция микробных факторов, с преобладанием доли вирусной и условно-патогенной микрофлоры;
хронический эндоцервицит;
нарушения тканевого гомеостаза;
повышенная регенерация ткани.
Важно подчеркнуть, что длительное течение ХЭ сопряжено с развитием вторичных морфофункциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархитектоники ткани и развитием ее ишемии. При этом в большинстве случаев при гистологическом исследовании эндометрия выявляется «неполноценная морфологическая картина ХЭ», а вследствие нарушенного иммунного барьера со временем часто происходит смена ведущего микробного агента в сторону преобладания условно-патогенной микрофлоры. Подобные особенности создают определенные трудности в решении вопроса о необходимости назначения антибактериальной терапии, особенно в тех случаях, когда выявление патогена в полости матки затруднительно.
Остается актуальной и требует дальнейшего совершенствования с учетом современных знаний и возможностей проблема научно обоснованной терапии заболевания. Лечение ХЭ должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа.
Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами. При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.
Цель второго этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани — коррекции фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет.
Несмотря на разнообразие предлагаемых вариантов фармакологической коррекции, лечение ХЭ сопряжено со значительными методическими и практическими трудностями. ХЭ характеризуется нарушением ангиоархитектоники эндометрия, в частности, имеет место склерозирование стенок сосудов и образование периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия, что приводит к развитию ишемии эндометрия. По данным ряда авторов, в патогенезе нарушения ангиоархитектоники при ХЭ имеют значение хроническое воспаление с повреждающим действием воспалительного инфильтрата, патологическая регенерация и склероз, связанный с действием провоспалительных цитокинов.
Одним из грозных осложнений ХЭ является синдром Ашермана. Синдром Ашермана — комплекс симптомов нарушений менструальной и детородной функций, обусловленных внутриматочными синехиями. Внутриматочные синехии образуются вследствие травматизации слизистой оболочки матки, чаще при лечебно-диагностических выскабливаний стенок полости матки, аборте, особенно на фоне ХЭ. Выраженный спаечный процесс приводит не только к деформации полости матки, а иногда облитерации всей полости, при этом эндометрий подвергается атрофическим изменениям и, как следствие, развиваются вторичные аменорея и бесплодие. Появление вышеуказанных симптомов у женщин, перенесших внутриматочное вмешательство, позволяет предположить синдром Ашермана, для которого характерна отрицательная проба с эстрогенами и прогестероном — отсутствие менструальноподобного кровотечения. Эффективным диагностическим методом исследования является гистероскопия, позволяющая четко визуализировать внутриматочные синехии, деформацию или облитерацию полости матки.
Лечение больных с синдромом Ашермана оперативное, проводят рассечение синехий под контролем гистероскопа с последующим введением в полость матки внутриматочного контрацептива, далее назначается антифиброзирующая и циклическая гормональная терапия с тем, чтобы подавить патологический рост соединительной ткани и провести стимуляцию функциональной активности эндометрия. После 3–6 месяцев консервативной терапии внутриматочный контрацептив удаляется.
С целью повышения клинической эффективности комплексной терапии ХЭ необходимо четкое понимание механизмов нарушения иммунного гомеостаза, патологического роста соединительной ткани, фиброзирования и склерозирования при хроническом воспалительном процессе эндометрия с целью осуществления терапии, направленной на коррекцию указанных процессов, являющихся одним из ключевых звеньев патогенетической цепи, приводящих к нарушению репродуктивной функции при ХЭ.
Главные компоненты внеклеточного матрикса рыхлой соединительной ткани — протеогликаны, гликопротеиды, волокна соединительной ткани и другие гликоконъюгаты. Наиболее широко представленным компонентом в составе внеклеточного матрикса соединительной ткани из гликоконъюгатов является гиалуроновая кислота, которая синтезируется в основном фибробластами.
Гиалуроновая кислота — несульфированный гликозаминогликан, входящий в состав соединительной ткани и являщийся одним из основных компонентов внеклеточного матрикса. Гиалуроновая кислота деградируется семейством ферментов, называемых гиалуронидазами — термин был впервые предложен еще в 1940 г. Karl Meyer. В организме человека существуют, по меньшей мере, семь типов гиалуронидазоподобных ферментов, некоторые из которых являются супрессорами опухолеобразования.
Гиалуронидазы обладают способностью увеличивать проницаемость тканей за счет снижения вязкости мукополисахаридов, входящих в их состав, так, например, тестикулярная гиалуронидаза, содержащаяся в сперматозоидах, способствует процессу оплодотворения яйцеклетки.
Следует отметить, что компенсаторное повышение активности гиалуронидазы происходит при воспалении, отеке, а потеря активности гиалуронидазы приводит к накоплению гиалуроновой кислоты, что в свою очередь приводит к фиброзу и склерозу. Фиброз представляет собой универсальный процесс, основу которого составляет накопление протеинов внеклеточного матрикса и уплотнение соединительной ткани с появлением рубцовых изменений, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления, а склероз — замена паренхимы органов плотной соединительной тканью, то есть уплотнение органов, вызванное гибелью функциональных элементов и заменой их фиброзной тканью. Среди наиболее распространенных причин патологического фиброза и склероза главное место занимают воспалительные процессы, особенно те, которые связаны с хроническим воспалительным процессом, обусловленным как инфекционными, так и неинфекционными факторами.
Ключевым механизмом формирования продуктивной фазы воспаления является стимуляция фибробластов, как продуктами деструкции соединительной ткани, так и цитокинами, синтезируемыми макрофагами и другими продуктами деструкции соединительной ткани.
Хронический воспалительный процесс приводит к нарушению функции клеток и межклеточного вещества соединительной ткани и в итоге гиперплазии (патологический рост) соединительной ткани.
Следует отметить, что воспаление, завершающееся гиперплазией соединительной ткани, всегда протекает на фоне нарушения функций иммунной системы — ослабления или гиперактивности иммунного ответа. При гиперактивности иммунной системы активированные фагоциты усиленно продуцируют провоспалительные цитокины — мощные стимуляторы функции фибробластов. Фагоцитирующие клетки «выбрасывают» в окружающую среду и свободные радикалы, которые, уничтожая инфекцию, повреждают также и нормальные ткани. В случае ослабленной иммунной системы развивающееся хроническое воспаление также сопровождается повреждением тканей, что активирует продуктивную фазу воспаления и ведет к развитию патологического роста соединительной ткани.
Вызванный иммунными нарушениями системный воспалительный процесс составляет общий и главный стержень диффузных болезней соединительной ткани.
Большую роль в воспалении играет процесс оксиадтивного стресса и перекисного окисления липидов, возникающих с самого начала и сопровождающих постоянно воспалительный процесс. Мембраны иммунокомпетентных клеток повреждаются при активации перекисных процессов в первую очередь. В частности, лимфоциты, включенные в воспалительный процесс, меняют свои функции и начинают активно продуцировать фактор роста фибробластов, благодаря которому происходит усиленная пролиферация фибробластов, активируется продукция коллагена (Серов В. В. и соавт.).
Таким образом, становится очевидным, что подавление фиброзообразования — одна из первоочередных задач терапии фиброзирующих процессов при хроническом воспалительном процессе эндометрия, помимо коррекции иммунитета и микроциркуляции. Коррекция иммунитета и микроциркуляции, усиление антиоксидантной защиты, в свою очередь, также оказывают непрямой антифиброзирующий эффект. Антиоксиданты способны приводить к торможению активации и пролиферации фибробластов, снижая активность реакции пероксидации в клеточных мембранах, уменьшая накопление фибриллярных коллагенов 1-го и 3-го типа и протеинов внеклеточного матрикса.
Среди прямых антифибринозных средств основными ферментными препаратами являются коллагеназа и гиалуронидаза, активность которых может быть подавлена тканевыми ингибиторами металлопротеиназ. Гиалуронидаза является основным ферментом, гидролизующим крупномолекулярные компоненты внеклеточного матрикса, включая не только гиалуроновую кислоту, но и другие крупные молекулы внеклеточного матрикса соединительной ткани.
Анализ данных литературы подтверждает, что наиболее распространенным способом воздействия на соединительную ткань с целью предупреждения ее гиперплазии является деполимеризация внеклеточного матрикса ферментами типа гиалуронидазы.
Одной из главных причин низкой эффективности при назначении гиалуронидазы является наличие в организме большого количества ингибиторов фермента. Филогенетически в организме выработалось большое количество ингибиторов гиалуронидазы. Продукты гидролиза матрикса (протеогликаны и гликозаминогликаны) и структурных элементов соединительной ткани — коллагеновых волокон — являются стимуляторами синтеза этих же соединений.
В связи с тем, что гиалуронидаза (препараты) имеют ряд серьезных недостатков, а именно: реактогенность, термолабильность, быструю инактивацию в крови многочисленными ингибиторами, необходимость назначения длительными курсами, развитие аллергических реакций, назрела необходимость создания препарата, лишенного указанных недостатков.
Решение проблемы стабилизации фермента, блокирования ингибиторов гиалуронидазы и развивающейся воспалительной реакции было найдено А. В. Некрасовым путем создания полифункционального фармакологического средства Лонгидазы, представляющего собой конъюгат гиалуронидазы с высокополимерным носителем — азоксимера бромидом (сополимер N-оксида 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-этиленпиперазиний бромида). Благодаря химической связи гиалуронидазы с азоксимера бромидом препарат становится защищенным от действия ингибиторов, образующихся в воспалительном очаге, в течение длительного времени сохраняется его ферментативная активность, уменьшается число побочных реакций при ведении Лонгидазы.
Лонгидаза по механизму действия существенно отличается от всех аналогичных препаратов, имеющих в своей основе гиалуронидазу. Эффективность Лонгидазы на всех стадиях, начиная от воздействия на организм повреждающего фактора и заканчивая стадией развития фиброза, доказана экспериментальным путем (Иванова А. С. и соавт.). Лонгидаза инактивирует цитотоксические свойства химических агентов, защищая тем самым клетки от повреждения. Положительное действие Лонгидазы на этом этапе заключается в следующем:
прямая инактивация активных форм кислорода и других свободных радикалов, повреждающих клетки и ткани;
хелатирование (связывание) и удаление из очага воспаления активных ионов железа, самых мощных стимуляторов радикальных реакций;
снижение избыточного синтеза провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-альфа.
Описанные свойства Лонгидазы обуславливают ее высокий терапевтический эффект, способность препарата не только тормозить развитие продуктивной фазы воспаления, но и вызвать обратное развитие сформировавшейся патологической соединительной ткани (фиброза, спаек, склеротических образований).
Важно отметить, что Лонгидаза не повреждает нормальную соединительную ткань, а вызывает деструкцию измененной по составу и структуре патологической соединительной ткани. Лонгидаза не обладает антигенными свойствами, митогенной, поликлональной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.
При клиническом применении Лонгидазы не отмечено местных и системных пробочных реакций.
Лонгидаза рекомендуется к применению в составе комплексной терапии для лечения заболеваний, сопровождающихся ростом соединительной ткани, для воздействия на гранулематозно-фиброзный процесс. Рекомендуемые дозировки 3000 МЕ суппозитории для вагинального и ректального применения курсом от 10 до 20 введений. Схема ведения корригируется в зависимости от тяжести, стадии и длительности заболевания: свечи вводятся через день или с перерывами в 2–3 дня.
Лонгидаза имеет выраженные преимущества по сравнению с ферментативным аналогом — препаратами на основе гиалуронидазы.
Полученные данные свидетельствуют о том, что Лонгидаза является принципиально новым полифункциональным фармакологическим средством, способным подавлять острую фазу воспаления, останавливать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза, то есть проявляет целый комплекс фармакологических свойств, направленных на коррекцию сложнейших ауторегуляторных реакций соединительной ткани.
Как известно, транспорт антибактериальных препаратов и других лекарственных средств в эндометрий при его хроническом воспалении значительно затруднен, прежде всего, вследствие гиперплазии соединительной ткани, а также гемодинамических и микроциркуляторных нарушений в эндометрии (венозный стаз). Увеличение биодоступности лекарственных средств, в частности при ХЭ, возможно при применении протеолитических ферментов, в частности гиалуронидаз.
Сочетание приема антибиотиков с препаратом Лонгидаза в комплексной лечении больных с ХЭ приводит к значительному повышению клинической эффективности проводимой терапии, вследствие как увеличения биодоступности антибактериальных средств, так и нивелирования фиброза и склероза эндометрия, которые являются основными причинами нарушения репродуктивной функции у данной категории пациенток.
Таким образом, проведение комплексной патогенетически обоснованной терапии ХЭ способствует повышению клинической эффективности лечения. К критериям эффективности лечебных мероприятий при ХЭ относятся: полное купирование клинических симптомов заболевания в сочетании с элиминацией патогенной микрофлоры из полости матки на фоне нормализации в эндометрии уровней иммунокомпетентных клеток, провоспалительных цитокинов; восстановление микроциркуляции эндометрия; улучшение реологических свойств крови; снижения интенсивности процессов фиброзирования, склерозирования и стабилизации компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Заключительным успехом лечения ХЭ является восстановление репродуктивной функции с последующим наступлением беременности и нормальным течением гестационного процесса.
Хронический эндометрит — проблема и решения
По данным различных авторов, факторами риска развития ХЭ являются все инвазивные вмешательства в полости матки (гистероскопия, выскабливание полости матки, биопсия эндометрия, гистеросальпингография, манипуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий и др.), инфекционно-воспалительные осложнения после беременностей и родов, использование внутриматочных спиралей (ВМС), инфекции влагалища и шейки матки, бактериальный вагиноз, деформации полости матки с нарушением циклического отторжения эндометрия, лучевая терапия в области органов малого таза.
В современных условиях эндометрит характеризуется рядом особенностей: изменением этиологической структуры с увеличением значимости вирусной и условно-патогенной флоры, ростом резистентности флоры к фармакотерапии, трансформацией клинической симптоматики в сторону стертых форм и атипичного течения, длительными сроками терапии и высокой ее стоимостью. Современная общепризнанная классификация ХЭ, выстроенная по этиологическому фактору, претерпела в последнее десятилетие значительные изменения в сторону расширения перечня специфических форм заболевания. Существуют вирусные (вирус папилломы человека — ВПЧ, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека), хламидийные, микоплазменные, грибковые, протозойные и паразитарные специфические эндометриты, отдельно выделен саркоидоз эндометрия . Для идентификации инфекционного агента обязательно проводить тщательное микробиологическое исследование соскоба эндометрия с определением чувствительности флоры к антибактериальным препаратам. В одной трети случаев при гистологически верифицированном ХЭ выявляются стерильные посевы эндометрия, что может свидетельствовать о важной роли условно-патогенной флоры в развитии воспалительного процесса или недостаточной детекции возбудителя, особенно в случае вирусной инвазии. Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в структуре ткани, препятствуя нормальной имплантации и плацентации, формируя патологический ответ на беременность, а также вызывает нарушение пролиферации и нормальной циклической трансформации ткани. По различным данным, у больных с бесплодием частота ХЭ составляет в среднем 10% (от 7,8 до 15,4%). Среди женщин с верифицированным ХЭ в 60% случаев диагностируется бесплодие (в 22,1% — первичное бесплодие, в 36,5% — вторичное бесплодие), неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 40% женщин. Клиническая картина ХЭ в значительной степени отражает глубину структурных и функциональных изменений в ткани эндометрия. Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, нарушение процессов десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия приводят к появлению основного симптома заболевания — маточных кровотечений (перименструальные, межменструальные). Достаточно постоянными являются жалобы на тянущие боли внизу живота, дисменорею и диспареунию, нередко отмечаются серозные и серозно-гноевидные бели. Среди клинических симптомов особое место занимает бесплодие (преимущественно вторичное), неудачные попытки ЭКО и НБ. Более половины пациенток в анамнезе имеют инвазивные вмешательства в полости матки и на органах малого таза. Часто хронический эндометрит сочетается с хроническим сальпингоофоритом и спаечным процессом в малом тазе. Важно отметить, что использование минимальных критериев для диагностики воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), предложенных CDC (Centers for Disease Control and Prevention, США, 1993), информативно в случае с хроническим эндометритом только в 33% . В целом у 35–40% пациенток какие-либо клинические симптомы заболевания отсутствуют. Диагностика ХЭ основана на анализе клинических симптомов, данных анамнеза, эхографической картины. Обязательным этапом диагностики заболевания является морфологическое исследование эндометрия .
Эхографические критерии ХЭ впервые разработаны профессором В. Н. Демидовым с соавт. (1993 г.). Исследование проводят дважды на 5–7 и 17–21 день менструального цикла. Часто при ХЭ полость матки после менструации расширена до 0,4–0,7 см, в ряде случаев имеется асимметричность расширения полости матки и неровность внутренней поверхности эндометрия. Изменение структуры эндометрия также выражается в возникновении в зоне срединного М-эха участков повышенной эхогенности различной величины и формы. Внутри участков выявляются отдельные зоны неправильной формы и сниженной эхогенности. Другой важный признак — наличие пузырьков газа, иногда с характерным акустическим эффектом «хвоста кометы». В базальном слое эндометрия часто визуализируются четкие гиперэхогенные образования диаметром до 0,1–0,2 см, представляющие собой очаги фиброза, склероза или кальциноза. Довольно редким, но важным признаком эндометрита является асимметрия толщины передней и задней стенок эндометрия. О наличии патологии свидетельствует также истончение М-эха во второй трети менструального цикла менее 0,6 см. У каждой пятой больной отмечается наличие нескольких из перечисленных признаков .
В настоящее время для диагностики внутриматочной патологии широко используется гистероскопия. Наиболее частыми признаками воспалительного процесса в эндометрии являются: неравномерная толщина эндометрия — 30% случаев, полиповидные нарастания — 32,2%, неравномерная окраска и гиперемия слизистой оболочки — 23% и 11,8%, точечные кровоизлияния — 9%, очаговая гипертрофия слизистой оболочки — 7%. Трудности гистероскопической интерпретации данных связаны с отсутствием типичных макроскопических признаков хронического эндометрита, с очаговым характером воспалительного процесса и стертыми формами заболевания. По разным данным гистероскопия позволяет по макроскопическим признакам точно идентифицировать хронический эндометрит только в 16–35% случаев. При подозрении на ХЭ гистероскопия важна для исключения всего спектра внутриматочной патологии, но для верификации диагноза во всех случаях необходимо проведение морфологического исследования эндометрия.
«Золотым стандартом» диагностики ХЭ является морфологическое исследование эндометрия, которое должно быть обязательным звеном алгоритма обследования. Диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки производят в среднюю и позднюю фазу пролиферации, на 7–10 день менструального цикла. В последние годы общепринятыми критериями морфологической диагностики ХЭ являются:
Воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов, расположенные чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно. Очаговые инфильтраты имеют вид «лимфоидных фолликулов» и располагаются не только в базальном, но и во всех отделах функционального слоя, в состав их входят также лейкоциты и гистиоциты.
Наличие плазматических клеток.
Очаговый фиброз стромы, возникающий при длительном течении хронического воспаления, иногда захватывающий обширные участки.
Склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия, появляющиеся при наиболее длительном и упорном течении заболевания и выраженной клинической симптоматике. Различия в трактовке гистологических особенностей ХЭ обусловлены наличием вариантов, которые определяются особенностями общей и тканевой реактивности, этиологическим фактором, продолжительностью заболевания, наличием обострений и степенью их выраженности.
Несмотря на значительное развитие фармакологической основы терапии, лечение ХЭ в настоящее время представляет значительные трудности для клиницистов.
Комплексная терапия ХЭ должна быть этиологически и патогенетически обоснованной, поэтапной и базироваться на результатах максимально тщательного обследования. Алгоритм лечения должен учитывать все звенья патогенеза заболевания.
Необходимость использования этиотропных препаратов для элиминирования повреждающего агента или снижение вирусной активности не вызывает сомнения. Принимая во внимание, что почти в 70% случаев ВЗОМТ применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить этиологический фактор, эмпирическая антимикробная терапия при ХЭ всегда оправдана и приводит к достоверному уменьшению частоты клинических симптомов. При этом она должна обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные факультативные бактерии, анаэробы, стрептококки и вирусы. Оправдано назначение нескольких курсов этиотропной терапии со сменой групп препаратов.
Выбор группы лекарственных препаратов зависит от данных микробиологического исследования содержимого влагалища и полости матки, анамнестических указаний на использование антибактериальных препаратов в течение последнего года, от выраженности клинической симптоматики и обширности воспалительного процесса.
Основу базовой антибактериальной терапии должны составлять комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов; цефалоспоринов III поколения, макролидов и нитроимидазолов, а также сочетание защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота) с макролидами. При наличии вирусной инфекции (чаще вируса простого герпеса) в зависимости от клинической картины применяют современные аналоги нуклеозидов (Ацикловир или Валтрекс), как правило, в длительном режиме — в течение не менее 3–4 месяцев.
Одновременно на основании данных иммунного и интерферонового статуса проводится коррекция иммунных нарушений.
Второй этап лечения ХЭ направлен на восстановление морфофункционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений: коррекция метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, должен быть продуманным и достаточно продолжительным.
Метаболическая терапия при ХЭ направлена на усиление тканевого обмена, активацию энергетических процессов в клетках, устранение последствий гипоксии ткани, в том числе угнетение анаэробного гликолиза. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 недель. Представителем данной группы препаратов является Актовегин, полученный посредством диализа и ультрафильтрации, в состав которого входят низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Актовегин активирует клеточный метаболизм путем увеличения транспорта, накопления и усиления внутриклеточной утилизации глюкозы и кислорода, что приводит к ускорению метаболизма аденозинтрифосфата (АТФ) и повышению энергетических ресурсов клетки. Актовегин удобен для приема. Его выпускают и в таблетках, и в растворе для инъекций. Поэтому женщины, которые по каким-либо причинам не могут лечь в стационар или систематически приезжать на прием, принимают его дома по схеме, расписанной врачом. Актовегин таблетки принимают, не разжевывая, перед едой, запивая небольшим количеством жидкости, по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней. При введении в форме инфузии к 200–300 мл основного раствора (0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы) добавляют 10–20 мл Актовегина, раствор используют по следующей схеме: внутривенно через день в течение не менее двух недель. Скорость введения: около 2 мл/мин.
Положительное влияние Актовегина на кровообращение связано с улучшением доставки и утилизации кислорода, увеличением перфузии глюкозы и восстановлением аэробного метаболизма как в периферических тканях, так и в нейрональных структурах. Путем активации фермента супероксиддисмутазы препарат оказывает выраженное антиоксидантное и противоишемическое действие. Актовегин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, что очень удобно для комплексного лечения хронического эндометрита.
Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы. Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты. Задачи физиотерапии при ХЭ заключаются в улучшении гемодинамики органов малого таза, стимуляции функции рецепторов, ускорении процессов регенерации эндометрия, повышении иммунологических свойств.
Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при хроническом эндометрите оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции. Потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован.
Контроль эффективности терапевтических мероприятий должен проводиться не ранее чем через 2 месяца после окончания лечения с учетом эффекта последействия физиотерапии. При этом оценивается динамика клинических симптомов, проводится ультразвуковое исследование матки (допплерометрия сосудов матки) и аспирационная биопсия эндометрия (на 7–10 день менструального цикла) с последующим морфологическим исследованием эндометрия.
Выбор метода гормональной терапии
Пациенткам, имеющим нормальную толщину эндометрия (более 8 мм) после овуляции и нормальный кровоток в сосудах эндометрия ИР в базальных артериях не более 0,48, в спиральных артериях 0,38, ИР в аркуатных артериях 0,64, ИР в маточной артерии 0,8) при проведении допплерометрии на 20–22 день менструального цикла, в качестве прегравидарной подготовки назначался дидрогестерон внутрь 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла).
У пациенток со сниженной толщиной эндометрия (менее 6–8 мм) после овуляции препаратами выбора явились Фемостон 2/10 с 1 дня менструального цикла в течение 28 дней по 1 таблетке 1 раз в сутки с добавлением дидрогестерона внутрь 10 мг 1 раз в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла либо фазовая гормонотерапия препаратами: эстрадиол внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 15-й день менструального цикла и дидрогестерон внутрь 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла.
Пациенткам, имеющим сочетание снижения толщины эндометрия со снижением кровотока в сосудах эндометрия на фоне заместительной гормональной терапии, назначался курс иглорефлексотерапии, с подбором точек акупунктуры, направленных на улучшение кровотока в матке, а также комплекс метаболической терапии.
Пациенткам группы сравнения на этапе прегравидарной подготовки назначались оральные контрацептивы внутрь по 1 таблетке 1 раз в день с 1-го дня менструального цикла в течение 21-го дня.
Метаболическая терапия при ХЭ направлена на усиление тканевого обмена, активацию энергетических процессов в клетках, устранение последствий гипоксии ткани, в том числе перевод с анаэробного гликолиза на аэробный.
В качестве метаболической терапии применялась внутривенная инфузия аскорбиновой кислоты 5% — 5,0 мл с Рибоксином 2% — 10,0 мл на глюкозе 5% — 200 м в течение 10 дней. Депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин) 5,0 мл (200 мг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора через день 5 процедур. Затем в качестве второго этапа назначался Актовегин в таблетках (200 мг) 3 раза в сутки в протоколе ЭКО до получения результата. Наш опыт показал, что применение препарата Актовегин у пациенток, страдающих ХЭ, за счет метаболического действия, а именно увеличения транспорта и утилизации глюкозы и кислорода клетками тканей, позволяет повысить результативность программ ЭКО.
В терапии хронического эндометрита современная гинекология применяет комплексный подход, включающий противомикробное, иммуномодулирующее, общеукрепляющее, физиотерапевтическое лечение.
Лечение проводится поэтапно. Первым шагом является устранение инфекционных агентов, затем следует курс, направленный на восстановление эндометрия. Обычно применяются антибиотики широкого спектра действия (спарфлоксацин, доксициклин и др.). Восстановительный курс построен на сочетании гормональной (дивигель плюс утрожестан) и метаболической терапии (актовегин, рибоксин, аскорбиновая кислота, витамин Е, вобэнзим).
Купирование маточных кровотечений проводится назначением гормонов или раствора аминокапроновой кислоты (внутривенно или внутриматочно).
Осложнения и профилактика эндометрита
Отдаленными последствиями перенесенного эндометрита служат спаечные процессы внутри матки (внутриматочные синехии), склерозирование полости матки, нарушенное течение менструального цикла, полипы и кисты эндометрия.
Группа была разделена на две подгруппы, одна из которых была взята в программу после проведенной терапии, вторая без проведенного лечения. В первой группе( n10) каждая женщина в течение 2-3 циклов получила антибактериальное лечение, с учетом бакпосева и высеянной микрофлоры; физиолечение, включающее чередование электрофореза и лазеротерапии в первую фазу менструального цикла; циклическую гормональную терапию, которая продолжалась в течение 2-3 менструальных циклов и включала применение прогинова 2-4мг с 1 по 15 день менструального цикла, утрожестан 200 мг с 16 по 25 дмц. Все пациентки получали антиоксидантную терапию (аскорбиновая кислота по 5 драже в день с 1 по 15 день менструального цикла, витамин Е по 5 капсул в день с 15 по 25 дмц), свечи дистрептаза(по схеме 3 дня по 1 свече 3 раза в день p/r,3 дня по 1 св 2 раза в день,3 дня по 1 свече 1 раз в день).Всем 20 пациенткам программа ЭКО проводилась по длинному протоколу. Число аспирированных ооцитов в обеих группах не имело значительных различий и составило от 8 до 15 (в среднем 10,2±1,3). Частота проведенных ИКСИ в обеих группах составляла соответственно 38% в первой и 43,6% во второй группе. Показаниями к проведению ИКСИ явились средняя и тяжелая формы нарушений сперматогенеза. Перенос производился на 3 день культивирования. В первой группе беременность наступила у 3 женщин (30%)и у всех завершилась рождением доношенных детей. Во второй группе у 2 пациенток, составив 20%. У одной женщины беременность остановилась в развитии при сроке сроке 8-9 недель, у второй– завершилась родами в срок.
Таким образом, проведенный анализ продемонстрировал повышение эффективности программ ВРТ и снижение риска невынашивания беременности у женщин с хроническими эндометритами после предварительного комплексного патогенетического лечения.