1. Определение антифосфолипидного синдрома (АФС) 
АФС представляет собой клинико-лабораторный синдром, который характеризуется артериальными или венозными тромбозами/тромбоэмболиями и/или повторной потерей плода. Данное состояние обусловлено наличием антител к определенным белкам плазмы, которые во многих случаях находятся в связи с фосфолипидами.
Принято различать первичный и вторичный АФС. О первичном АФС можно говорить в случае развития данного состояния в отсутствие других заболеваний. Что же касается вторичного АФС, то он развивается на фоне системной красной волчанки, других аутоиммунных заболеваний, а также на фоне ряда инфекционных болезней или же в случае приема некоторых лекарственных препаратов.
2. Что такое антифосфолипидные антитела (АФА)?
В настоящее время для выявления АФА используются три основных разновидности тестов:
волчаночный антикоагулянт (ВА, синонимы LA, lupus anticoagulant);
антитела к кардиолипину (АКЛ, синонимы антикардиолипин, aCL, IgG aCL, IgM aCL);
а также антитела к бета-2-гликопротеину-1 (анти- ß2-GPI).
Итак, под термином волчаночный антикоагулянт подразумеваются антитела к белкам плазмы, которые принимают самое непосредственное участие в процессах свертывания крови. Наличие таких антител препятствует образованию некоторых комплексов при проведении анализа на свертывание «в пробирке», что, в свою очередь, увеличивает время свертываемости. В данном случае речь идет о таких тестах, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время и, гораздо реже, протромбиновое время. ВА может быть обнаружен посредством выполнения тестов на свертывание в три этапа:
Проведение анализа с кровью пациента, в котором констатируется увеличение времени свертывания.
Добавление нормальной плазмы в соотношении 1:1 к плазме пациента не в состоянии обеспечить нормализацию времени свертывания. В данном случае можно говорить об отсутствии дефицита факторов свертывания у пациента, так как в противном случае время свертываемости приходит к норме.
Нормализация времени свертывания достигается путем добавления фосфолипидов к плазме пациента.
Необходимо особо отметить то обстоятельство, что всевозможные скрининговые тесты на ВА ни в коем случае не дают объективной информации о его наличии в плазме крови пациента, а потому используются исключительно в целях отбора образцов для проведения описанного выше трехэтапного тестирования.
Теперь скажем пару слов об антикардиолипиновых антителах, которые представляют собой антитела к белкам плазмы, связанным с фосфолипидами (вроде того же кардиолипина). Возможно обнаружение антител разных классов - IgG, IgA, IgM, причем содержание таких антител указывается в «фосфолипидных единицах» - GPL для IgG, MPL для IgM, о чем говорится в международном референсном стандарте. В том случае, если выявляется превышение референсного уровня в 2 и более раз, то можно говорить о положительном результате анализа. В подавляющем большинстве случаев положительным принято считать уровень выше 40 ед GPL или MPL. На сегодняшний день имеются доказательства наличия взаимосвязи между высокими уровнями антител класса IgG и тромбозами, но вот что касается значения изолированного обнаружения антител IgM и IgA (т.е. в отсутствие антител IgG), то оно до сих пор остается неясным.
Ну и, наконец, что касается антител к бета-2-гликопротеину-1, то они, в отличие от антикардиолипиновых антител, направлены к белку, не связанному с фосфолипидами. Данная разновидность анализа отличается меньшей степени стандартизации, нежели рассмотренные выше тесты на ВА или АКЛ.
3. Что такое антитела к фосфатидилсерину (фосфотидилхолину, фосфатидилинозитолу, аннексину V) и можно ли говорить об АФА в случае их обнаружения?
В ходе многочисленных исследований, проведенных в указанной области, у больных с АФС выявлялись различные антитела, в числе которых оказывались и антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, аннексину V. В настоящее время ученые не готовы описать клиническое значение изолированного (т.е. без других АФА) указанных антител. При отрицательных АФА вышеуказанные антитела также не исследуются. Однако в том случае, если у пациента обнаруживаются «классические» АФА, то это меняет общую картину и обнаружение других антифосфолипидных антител в данном случае обладает определенным прогностическим значением.
Препараты + 10 недель + 20 недель + 30 недель + 36 недель
МНО + 0,97 ± 0,08 + 0,91 ± 0,06 + 0,88 ± 0,07 + 0,87 ± 0,07
ЧТВ (секунд) + 27,0 ± 2,7 + 26,9 ± 2,7 + 27,1 ± 2,9 + 27,5 ± 2,8
Фибриноген (г/л) + 4,13 ± 0,69 + 4,64 ± 0,84 + 5,39 ± 1,07 + 5,57 ± 1,13
Антитромбин III (%) + 101,5 ± 12,7 + 101,4 ± 10,3 + 104,2 ± 12,5 + 102,8 ± 13,5
Антитромбин III (Ед/мл) + + 1,02 ± 0,1 + 1,07 ± 0,14 + 1,07 ± 0,11
Протеин С (%) + 99,4 ± 21,3 + 107,5 ± 24,9 + 99,3 ± 26,0 + 94,9 ± 25,5
Протеин С (Ед/мл) + + 0,92 ± 0,13 + 1,06 ± 0,17 + 0,94 ± 0,2
Протеин S (%) + 64,1 ± 15,8 + 62,1 ± 14,2 + 54,0 ± 13,3 + 51,7 ± 17,9
Протеин S общ (Ед/мл) + + 0,83 ± 0,11 + 0,73 ± 0,11 + 0,77 ± 0,10
Протеин S св (Ед/мл) + + 0,26 ± 0,07 + 0,17 ± 0,04 + 0,14 ± 0,04
Протеин Z (мкг/мл) + + 2,01 ± 0,76 + 1,47 ± 0,45 + 1,55 ± 0,48
ПТК (%) + + 120 ± 27 + 140 ± 27 + 130 ± 27
PAI-1 (ед/мл) + 10,3 ± 4,7 + 11,3 ± 5,0 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
PAI-2 (мг/л) + + 31 ± 14 + 20,5 ± 7,3 + 22,4 ± 7,5
РФМК (нмоль/л) + + 9,2 ± 8,6 + 11,8 ± 7,7 + 13,4 ± 5,2
Д-димер(мкг/л) + + 91 ± 24 + 128 ± 49 + 198 ± 59
4. О чем говорит обнаружение антител к кардиолипину (бета-2-гликопротеину-1, ВА) в одном анализе?
В случае однократного обнаружения АФА возникает настоятельная необходимость подтверждения с интервалом не менее 8 недель, причем в некоторых случаях говориться об интервале в 12 недель. Если не менее чем в двух последовательных анализах, выполненных с интервалом не менее 8 (12) недель, АФА выявляются в количестве, превышающем референтный уровень не менее чем в 2 раза, то это является достоверным показателем их наличия.
5. Обнаруживаются ли АФА у здоровых людей?
Результаты ряда исследований показали, что АФА вполне могут встречаться и у здоровых людей. Так, например, в ходе одной из работ ВА был выявлен в 8% образцов здоровых доноров, в то время как в 1% образцов был обнаружен АКЛ. Также необходимо отметить, что чаще АФА встречается у женщин, нежели у мужчин.
Также АФА вполне могут быть обнаружены и у здоровых беременных с неосложненным (обычным) течением беременности, причем это происходит с частотой от 0 до 11% (в большинстве случаев - примерно в 2% случаев). Вместе с тем, результаты крупного обзора раннее проведенных исследований, общее количество участниц которых составило 14000 человек, позволяют утверждать об обнаружении АФА у здоровых беременных женщин в 5% случаев.
6. Взаимосвязь между наличием АФА и неблагоприятными исходами беременности
Современной медицине известны следующие неблагоприятные исходы беременностей у пациенток с выявленными АФА:
потеря плода после 10 недели беременности (причем причины этого не объяснены до сих пор);
ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;
задержка внутриутробного развития плода.
Кроме того, некоторые исследователи не исключают связи АФА с повторными (более 3 раз) выкидышами в ранние сроки, однако здесь нет однозначного мнения, и указанные данные оспариваются другими специалистами. С уверенностью можно утверждать об отсутствии какой бы то ни было связи между наличием АФА и бесплодием. Более того, результаты проведенного метаанализа показали, что ранее высказанная гипотеза о возможном влиянии АФА на неуспех процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) также является несостоятельной.
7. Опасность АФС для самой беременной женщины
Как известно, сами по себе беременность и роды уже являются фактором повышенного риска развития тромбозов. Что же касается АФС, то он приводит к дополнительному повышению такого риска, причем данный риск очень вариабельный и зависит от большого количества разнообразных дополнительных факторов.
8. Является ли обязательным проведение исследования на АФА при беременности?
Нет, необходимости в проведении скринингового обследования на АФА всем беременным не существует. Результаты целого ряда исследований позволяют утверждать об отсутствии влияния АФА на исходы первой беременности. Также наличие АФА не повышает риск неблагоприятного исхода после однократно замершей беременности, а потому отсутствует необходимость проведения такого исследования после однократной замершей беременности.
9. В каких случаях рекомендуется проводить исследование АФА?
Специалисты рекомендуют проводить исследование АФА в нижеследующих случаях:
при необъяснимой потере плода после 10 недели беременности, а также в случае мертворождения без выявленных причин;
при преждевременных родах из-за выраженной задержки внутриутробного развития на сроке менее 34 недель;
при преждевременных родах из-за тяжелой преэклампсии (эклампсии) на сроке менее 34 недель.
Что же касается женщин с выкидышами или замершими в ранние (менее 10 недель) сроки беременностями, то в этих случаях данные о необходимости исследования АФА отличаются некоторой противоречивостью. Большая часть специалистов склоняется к мысли, при однократной замершей в ранние сроки беременности необходимости обследоваться на АФА нет. Но вот при трех и более последовательно замерших в ранние сроки беременностях исследование АФА становиться целесообразным.
Кроме того, исследование на АФА рекомендуется проводить при наличии клинических признаков АФС до беременности, к числу которых относятся следующие состояния:
необъяснимые тромбозы и эмболии;
инсульты или транзиторные ишемические атаки;
СКВ;
гемолитическая анемия;
необъяснимая тромбоцитопения;
сетчатое ливедо;
семейный анамнез АФС.
10. Можно ли говорить о наличии АФС в случае обнаружения АФА (положительный результат в двух последовательных анализах с интервалом не менее 8 недель)?
В данном случае есть однозначный ответ - нет. Дело в том, что диагноз определенного АФС может быть поставлен только лишь при сочетании клинического и лабораторного признаков.
К числу клинических признаков АФС относятся:
тромбоз, безусловно подтвержденный визуализацонным или гистологическим методом;
потеря плода на позднем сроке беременности. В данном случае имеется в виду необъяснимая другими причинами потеря морфологически нормального плода в сроке более 10 недель;
одни или более преждевременные роды на сроке ранее 34 недель, вызванные преэклампсией, эклампсией или же плацентарной недостаточностью;
три или более следующих одна за другой потери плода на раннем сроке беременности (менее 10 недель), причем данные потери не могут быть объяснены хромосомными аномалиями, а также анатомическими или гормональными причинами, имеющимися у матери.
Что же касается лабораторных признаков АФС, то в качестве них принято рассматривать обнаружение АФА в 2 или более последовательных анализах с интервалом не менее 8 (12) недель не ранее чем за 5 лет до клинического проявления:
антитела к кардиолипину (стандартизованным методом ИФА) класса IgG и/или IgM в высоком или умеренном титре (более 40 единиц GPL или MPL);
антитела к бета-2-гликопротеину-1 (класса IgG или IgM с уровнем выше 99 перцентиля для лабораторной методики);
волчаночный антикоагулянт (трехэтапным методом).
В тех случаях, когда имеется лабораторный критерий в отсутствие клинического, выставляется диагноз «вероятного АФС».
11. Пример: у пациента на фоне выявленных АФА отсутствовали клинические проявления АФС. Насколько оправдано назначение такому пациенту метипреда (дексаметазон, преднизолон) для снижения уровня антител?
В настоящее время медицина не располагает методами лечения, которые позволяют снизить уровень антител. Результаты проведенных исследований доказывают, что глюкокортикоиды, к которым относятся преднизолон, дексаметазон и другие подобные препараты, не должны использоваться для лечения АФС, так как они не оказывают никакого влияния на уровень АФА.
12. Насколько оправдано назначение плазмафереза (х сеансов) для снижения уровня АФА?
Несмотря на то обстоятельство, что плазмаферез способен механически удалить антитела, он, однако, никак не может помешать им синтезироваться вновь. Такая процедура не имеет доказанной эффективности в лечении АФС и даже более того - может осложняться разными нежелательными явлениями. Вместе с тем, стоит помнить, что плазмаферез может назначаться некоторым пациентам с АФС, которые имеют такие осложнения, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
13. Насколько оправдано назначение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, клексана) на 3 недели под контролем коагулограммы по поводу АФС?
Сразу необходимо отметить, что гепарины или низкомолекулярные гепарины назначаются при соответствующих показаниях на весь срок беременности, а никак не «курсами». Во время такого лечения контроль уровня АФА не осуществляется, т.е. необходимости в повторных анализах АФА при подтвержденных АФА не имеется. Что же касается коагулограмм, то они выполняются один раз в триместр, чаще - только при обнаружении отклонений в коагулограммах.
14. Насколько оправдано назначение курантила по поводу АФС?
До настоящего медицине не известны данные о проведении контролируемых клинических испытаний курантила по поводу его реальной эффективности и безопасности у беременных с АФС. Несмотря на то обстоятельство, что положительные эффекты курантила были обнаружены в некоторых исследованиях, требуется подтверждение указанных данных в адекватных клинических испытаниях.
15. Насколько оправдано назначение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) по поводу АФС?
В ходе ранее проведенных исследований было доказано, что ВВИГ в случае беременных с АФС обладает худшей эффективностью по сравнению с гепаринами. С учетом этого обстоятельства, в настоящее время ВВИГ не рекомендуется назначать беременным с АФС.
16. Насколько оправдано назначение аспирина 100 мг в день по поводу АФС с последующим контролем коагулограммы?
Учитывая то обстоятельство, что аспирин представляет собой антитромбоцитарный препарат и не оказывает никакого существенного влияния на показатели коагулограммы, можно говорить об отсутствии необходимости контроля коагулограммы при приеме указанного средства.
17. Насколько оправданы рекомендации по поводу ежемесячного (раз в 2 месяца, раз в 3 месяца) исследования АФА во время беременности с коррекцией лечения по результатам данных исследований?
Доказано, что в отсутствие лечения уровень АФА при беременности колеблется спонтанно. А если учесть то обстоятельство, что снижение уровня АФА не может рассматриваться в качестве благоприятного прогностического признака, то можно прийти к выводу, что мониторинг АФА во время беременности попросту не имеет никакого смысла. Необходимо также подчеркнуть, что терапия во время беременности постоянна и не должна находиться в зависимости от уровня АФА.
18. Насколько оправдано лечение аспирином и гепарином при выявлении АФА?
В любом случае конкретный выбор терапии должен осуществляться только с учетом индивидуальных факторов в каждом случае. Вместе с тем, имеются и некоторые общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС:
пациенткам с АФС и предшествующим тромбозом необходимо назначать антикоагуляцию варфарином с поддержанием МНО на уровне 2.0-3.0. Однако при этом необходимо помнить, что варфарин является тератогенным препаратом, который способен приводить к развитию различных уродств у плода. С учетом этого обстоятельства стоит рекомендовать перед планированием беременности заменять варфарин на нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, который продолжается всю беременность. Прием варфарина возобновляется после родов;
пациенткам с АФС и потерей плода в позднем сроке в анамнезе рекомендуется назначать комбинацию низкомолекулярного гепарина и низкодового (75-150 мг) аспирина в течение всей беременности, причем гепарин назначается также на протяжении 6-8 недель после родов;
пациенткам с АФС и преэклампсией (эклампсией) в анамнезе рекомендуется назначать низкодозовый аспирин, так как он является эффективным средством профилактики эклампсии. Что же касается низкомолекулярного гепарина, то он должен назначаться на основании результатов оценки кровотока в плаценте;
пациенткам с АФА без клинических признаков АФС рекомендуется назначать низкодозовый аспирин на протяжении всей беременности. Что же касается низкомолекулярных гепаринов, то решение об их применении принимается индивидуально, причем на данный момент адекватных клинических исследований по указанной проблеме не проводилось. В том случае, если не имеется дополнительных факторов риска, рационально ограничиться только лишь назначением аспирина, однако при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (например, курение или наследственные тромбофилии) можно рассмотреть возможность использования гепаринов.
Нормы коагуляционных параметров у беременных
Как известно, параметры коагулограммы для беременных и небеременных женщин отличаются друг от друга. Это объясняется выраженными изменениями в показателях гемостаза, происходящих во время беременности.
Результаты проведенных исследований позволяют утверждать о том, что нормальная беременность сопровождается двукратным повышением содержания фибриногена, а также 200-1000-процентным повышением концентрации ряда факторов свертывания, таких как VII, VIII, IX, X, и XII. Кроме того, при беременности отмечается значительное повышение уровня растворимых комплексов фибрина и Д-димера, причем у каждой четвертой здоровой беременной женщины такое повышение может обнаруживаться уже в первом триместре.
Вместе с тем, все перечисленные изменения проходят на фоне снижения естественной антикоагулянтной активности, что также может сопровождаться трехкратным снижением уровня протеина S.
Если же говорить об определении «норм» при беременности, то решение данной задачи затрудняется не только необходимостью проведения специальных клинических исследований у здоровых беременных, но и весьма большой индивидуальной вариабельностью перечисленных показателей.
В таблице, представленной ниже, приведены некоторые нормы коагуляционных параметров при нормально протекающей беременности. Однако в любом случае данные нормы следует рассматривать только как ориентировочные, так как исследования для их определения проводились с относительно небольшим количеством испытуемых.Факторы + 11-15 недель + 21-25 недель + 31-35 недель + 36-40 недель
Фактор VII +111 (60-206) +150 (80-280) +162 (84-312) +171 (87-336)
Фактор X +103 (62-169) +115 (74-177) +123 (78-194) +127 (72-208)
Фактор V +93 (46-188) + 82 (66-185) +82 (34-195) +85 (39-184)
Фактор II +125 (70-224) +125 (73-214) +115 (74-179) +115 (68-194)
мда..я в этом профан!
