Тактика ведения преждевременных родов

З.С.Ходжаева

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (директор - акад. РАМН проф. Г.Т.Сухих), Москва

В структуре невынашивания беременности преждевременные роды занимают особое место, так как обусловливают высокую частоту перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Около 75% случаев перинатальной смертности приходится на долю недоношенных новорожденных, в том числе 30-40% - на долю родившихся до 32 нед беременности. Согласно определению ВОЗ критерием доношенности новорожденного является продолжительность беременности, равная 259 дням. В развитых странах к выкидышам относятся все случаи прерывания до 22-й недели (154 дня) беременности. Преждевременными считаются роды с 22 нед, при этом к числу очень ранних преждевременных относятся роды, произошедшие в сроки 22-27 нед и 6 дней, ранних преждевременных - в сроки 28-33 нед и 6 дней беременности и преждевременных - в сроки 34-37 нед беременности. В 2012 г. в РФ показатели перинатальной смертности будут исчисляться со срока 22 нед беременности при массе тела плода/новорожденного 500 г и более (при продолжительности беременности 196 дней). При ранних преждевременных родах (22-28 нед беременности) с массой тела плода 500 г и более продолжительность его жизни в течение первых 168 ч относится к числу пограничных категорий между «продуктом зачатия» и «недоношенным новорожденным».

В последнее десятилетие в развитых странах благодаря успехам неонатологии повысилась частота успешного выхаживания маловесных недоношенных новорожденных. По данным литературы, среди рожденных в 23 нед выживают 20% (каждый 5-й новорожденный), в 26 нед - 60%, в 27-28 нед - около 80% недоношенных новорожденных. Почти 100% выживаемость отмечена среди рожденных в 32 нед беременности и более. Вместе с тем отметим, что значительные успехи, связанные с организацией отделений интенсивной терапии, применением сурфактанта и других современных технологий, способствуют повышению частоты выхаживания недоношенных новорожденных в основном в перинатальных центрах и не являются отражением реальной повседневной клинической практики родовспомогательных учреждений более низкого уровня.

Эпидемиология, факторы риска и причины наступления преждевременных родов

Частота преждевременных родов варьирует от 6 до 15% в зависимости от географической и демографической ситуации изучаемой популяции (T.Leung и соавт., 1998; S.Monaghan и соавт., 2000). В развитых странах частота их колеблется в пределах 7-12%, причем треть приходится на роды до 34 нед беременности (E.Amon, 1999).

Наблюдаемое в последнее время увеличение частоты преждевременных родов объясняется многими факторами, в том числе широким внедрением в повседневную клиническую практику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с закономерным повышением частоты многоплодных беременностей, социально-экономическими факторами, а также повышением случаев преждевременного прерывания беременностей по показаниям со стороны матери или плода (индуцированные преждевременные роды). Наряду с этим имеются данные о повышении риска развития врожденных пороков развития при использовании ВРТ (относительный риск - ОР - 2,0, 95% доверительный интервал - ДИ - 1,3-3,2), но до сих пор остается неуточненным вопрос о влиянии врожденной патологии на вынашивание беременности (M.Hansen и соавт., 2002). В настоящее время значимость каждого из социально-экономических факторов пересмотрена. Так, к числу значимых факторов риска относятся возраст, уровень образования, расовая принадлежность, курение. В то же время низкий социально-экономический уровень, неустроенность семейной жизни имеют меньшее значение (T.McElrath и соавт., 2008).

В этиологии преждевременных родов играют роль также и другие факторы: многоплодная беременность (частота которой составляет 12-27% всех случаев преждевременных родов), паритет, осложненный репродуктивный анамнез (преждевременные роды маловесным плодом). Вероятность преждевременных родов с 95% ДИ при одноплодной беременности после 1-2 искусственных абортов и более в анамнезе составляет 1,89 (1,7-2,11), 2,66 (2,09-3,37) и 2,03 (1,29-3,19) соответственно. Наличие в анамнезе одних преждевременных родов увеличивает риск в 4 раза, двух преждевременных родов - в 6 раз (R.Behrman, 2007).

Среди причин преждевременных родов важное место занимают различные осложнения беременности, особенно инфекция: одонтогенная, урогенитальная. Следует учитывать, что внутриутробное инфицирование может иметь место без клинических проявлений инфекции у матери (гипотеза фетального или хориодецидуального воспалительного синдрома, инициирующего преждевременные роды без объективных признаков инфекции; N.Sebire, 2001). Наличие этого синдрома подтверждается фактом выделения микрофлоры из полученных при амниоцентезе у женщин с преждевременными родами околоплодных вод в 12,8% случаев.

C.Lockwood и соавт. (2005 г.) выделили 4 основные группы причин преждевременных родов: инфекционно-воспалительные (около 40%), активация материнско-плодовой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в результате стресса (около 30%), кровотечение (около 20%) и перерастяжение матки (около 10%).

Преждевременные роды подразделяются на спонтанные и индуцированные, связанные с состоянием здоровья беременной и/или плода. Спонтанные преждевременные роды в свою очередь могут начинаться с регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре - идиопатические (около 40-50% случаев) или с отхождения околоплодных вод при отсутствии и родовой деятельности (около 50%),

По клинической картине преждевременные роды делятся на угрожающие, характеризующиеся нерегулярными сокращениями матки и открытием шейки матки до 3-4 см, и начавшиеся - характеризующиеся регулярной родовой деятельностью и открытием шейки матки на 3-4 см и более.

Тактика ведения

Акушерская тактика при идиопатических преждевременных родах должна следовать следующим основным направлениям:

I. Прогнозирование начала наступления преждевременных родов.

II. Повышение жизнеспособности плода (профилактика респираторного дистресс-синдрома - РДС - плода).

III. Пролонгирование беременности.

IV. Коррекция гемостазиологических нарушений.

V. Профилактика и лечение инфекционных осложнений (в том числе при несвоевременном отхождении околоплодных вод/высоком боковом надрыве плодного пузыря.

При удовлетворительном состоянии женщины определяющими врачебную тактику при спонтанных преждевременных родах являются два момента - срок беременности и наличие плодного пузыря.

Имеющиеся в распоряжении врача в настоящее время многочисленные разнонаправленные терапевтические мероприятия не всегда эффективны, а иногда даже представляют риск для матери и плода. В связи с этим значительным подспорьем для выбора оптимальной тактики могут служить сведения о различном уровне доказанности (A, B, C, D) эффективности тех или иных лечебных мероприятий в конкретных условиях (Е.М.Вихляева и соавт., 2005).

Основные принципы ведения при несвоевременном отхождении околоплодных вод (или так называемом высоком боковом надрыве плодного пузыря) заключаются в следующем.

• До 24 нед пролонгирование беременности нецелесообразно. Рекомендуется прерывание беременности в виду нежизнеспособности плода и крайне высокого риска внутриматочной инфекции (категория доказанности А). Родители должны быть осведомлены о том, что дети, родившиеся до 24 нед гестации включительно, вряд ли выживут, а те, кто выживет, вряд ли будут здоровыми. Терапевтические мероприятия должны быть направлены на проведение антибактериальной терапии и стимуляцию выкидыша.

• С 24 нед беременности возможна выжидательная тактика при отсутствии манифестных признаков инфекции и активной сократительной деятельности матки (категория А). Лечебные мероприятия заключаются в проведении профилактики РДС плода (категория А) нередко в условиях «профилактического» кратковременного токолиза гексопреналина сульфатом (Гинипрал), антибактериальной терапии, в том числе профилактики инфекции, вызванной стрептококком группы В (категория А). В то же время применение лечебного токолиза является предметом для обсуждения (категория С).

При подозрении на подтекание околоплодных вод/высокий боковой надрыв плодного пузыря следует избегать вагинального осмотра, провоцирующего выброс простагландинов. Для подтверждения диагноза лучше пользоваться экспресс-тестами: Аctimтм Prom, Amnisure, Amnitest.

Важно помнить, что при несвоевременном излитии околоплодных вод необходимо проведение динамического инфекционного мониторинга выраженности лейкоцитоза. Поскольку известно, что повышенное количество лейкоцитов в крови матери (15і109 и выше) обладает низкой прогностической ценностью для подтверждения инфекции (категория В). Такие симптомы, как лихорадка матери (>38 С), тахикардия плода (>160 уд/мин), тахикардия матери (>100 уд/мин), не являются патогномоничными, в то время как выделения из влагалища с неприятным (гнилостным) запахом, болезненность и гипертонус матки являются поздними признаками инфекции. При возможности целесообразно проведение прокальцитонинового теста с целью контроля эффективности антибактериальной терапии.

I. Прогнозирование начала наступления преждевременных родов

Это чрезвычайно важная в практическом отношении проблема, поскольку примерно в 50% сократительная деятельность матки спонтанно прекращается. В качестве предиктора преждевременных родов в настоящее время довольно успешно применяется тест АctimТМ Partus, диагностическая чувствительность которого равняется 88,9%, а диагностическая специфичность - 100% (З.С.Ходжаева, В.М.Сидельникова, 2007).

Заслуживают внимания данные о внедрении в клиническую практику возможности измерения длины шейки матки с помощью ультразвука и/или определение фибронектина плода в шеечной слизи при симптомах, позволяющих заподозрить угрозу преждевременных родов, но при отсутствии родовой деятельности (категория В).

Совокупность процессов, обусловленных образованием фибронектина, изменением длины шейки матки, активацией инфекции у беременной и продукцией в околоплодных водах провоспалительных цитокинов и связанных с внутриматочной инфекцией заболеваемостью новорожденных, позволила охарактеризовать модель ранних преждевременных родов как вялотекущий каскадный процесс и назвать ее синдромом преждевременных родов (R.Romero и соавт., 2001).

II. Профилактика РДС плода

Усилия, направленные на повышение жизнеспособности плода при преждевременных родах, заключаются в антенатальной профилактике РДС плода кортикостероидными препаратами. Наиболее предпочтительными из их числа являются:

• дексаметазон по 4 мг внутримышечно 3 раза в день в течение 2 сут. Всего 24 мг. Пик действия наступает через 72 ч;

• бетаметазон по 4 мг внутримышечно 3 раза в день в течение 2 сут. Всего 24 мг. Препарат более предпочтителен в сравнении с дексаметазоном в плане меньшего риска развития некротического энтероколита. Пик действия наступает через 48 ч.

При необходимости одномоментно вводимая доза кортикостероидов может варьировать от 8 до 12 мг (для быстрого родоразрешения).

Целесообразность антенатальной кортикостероидной терапии при угрожающих преждевременных родах с позиций доказанности рассматривалась применительно к различным клиническим ситуациям и сформулирована следующим образом.

• Решение о применении антенатальной кортикостероидной терапии не должно зависеть от расовой и половой принадлежности плода (категория А).

• Преждевременный разрыв плодных оболочек не является противопоказанием к назначению антенатальной кортикостероидной терапии (категория А).

• Сахарный диабет у матери, преэклампсия, профилактически пролеченный хориоамнионит, пролеченный туберкулез не являются противопоказаниями к назначению антенатальной кортикостероидной терапии (категория С).

• Клинически подозреваемые, но не пролеченные инфекции (внутриматочные или туберкулез) могут быть отнесены к противопоказаниям для проведения антенатальной кортикостероидной терапии (категория С).

Повторные курсы проведения кортикостероидной терапии не рекомендуются в связи с неизученными эффектами на постнатальное психосоматическое и интеллектуальное развитие.

III. Терапия, направленная на пролонгирование беременности (токолитики)

В настоящее время общепризнанными токолитиками I линии являются b2-адреномиметики, токолитический эффект которых связан со стимуляцией b2-адренорецепторов, образованием цАМФ из АТФ за счет активации аденилатциклазы, последующим уменьшением концентрации ионов кальция в цитоплазме клеток миометрия (за счет обратного выхода кальция в депо) и подавлением взаимодействия актина с миозином вследствие снижения активности фермента легкоцепочечной миозинкиназы. Надо отметить, что наиболее восприимчивыми к действию токолитиков b2-адренорецепторы становятся с 24-й недели беременности.

Показаниями к применению b2-адреномиметиков являются угрожающие и начавшиеся преждевременные роды, кратковременный токолиз для проведения профилактики РДС плода, профилактика быстрых преждевременных родов (до 6-7 см открытия шейки матки). Противопоказаниями являются: сердечно-сосудистые заболевания, в том числе нарушения ритма сердца, тиреотоксикоз, сахарный диабет, хориоамнионит, многоводие, подозрение на преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, подозрение на несостоятельность рубца на матке. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем являются дозозависимыми, они, как правило, не связаны с непереносимостью, поэтому инфузию токолитика надо начинать осторожно с 6-8 кап/мин. Имеются данные о том, что b2-адреномиметики не влияют на перинатальные исходы (K.Gyetvai, M.Hannah, E.Hodnett и соавт., 1999).

Гексопреналина сульфат

В нашей стране из имеющихся токолитиков наиболее популярным является гексопреналина сульфат (Гинипрал). Профиль его безопасности благоприятнее в сравнении с партусистеном. В некоторых случаях перед началом инфузии возможно проведение токолитического теста: скорость инфузии 1 кап/мин в течение 10 мин. При отсутствии тахикардии (частота пульса 110 уд/мин и менее), одышки, повышения артериального давления скорость увеличивают до прекращения сократительной деятельности, но не более 12-16 кап/мин, и продолжают (в качестве поддерживающей дозы) в течение 1-2 ч. Затем снижают скорость до минимальной (в среднем 6-8 кап/мин) дозы, а за 20-30 мин до окончания инфузии переходят на таблетированный прием: по 5 мг 6 раз в сутки в течение 14 дней.

Долгое время существовало мнение о краткосрочной эффективности b2-адреномиметиков - 2-7 сут (K.Gyetvai и соавт., 1999; E.Amon и соавт., 1999; D.Mattisin и соавт., 2001; Thorp и соавт., 2002, и др.). Это объясняли десенситизацией b2-адренорецепторов при длительном применении препарата и, соответственно, его неэффективностью. Вместе с тем появились результаты метаанализов, выявившие более продолжительную эффективность b2-адреномиметиков. Так, согласно 11 рандомизированным плацебо-контролируемым исследованиям с участием 1332 беременных, вероятность наступления родов именно в течение 48 ч была очень невелика (ОР 0,63; 95% ДИ 0,53-0,75) (S.Anotayanonth и соавт., 2004). Сомнения по поводу эффективности b2-адреномиметиков в течение узкого промежутка времени высказывали также некоторые исследователи (G. di Renzo и соавт., 2006), предложившие проведение многоцентровых исследований с четким дизайном.

Вместе с тем клинический опыт показывает, что действие b2-адреномиметиков более продолжительно при поддерживающей таблетированной терапии (по 1/2-1 таблетке 6 раз в сутки, начиная за 20 мин до окончания инфузии и продолжая в течение 10-14 дней). С одной стороны, это связано с тем, что одновременно применяемые для профилактики РДС плода кортикостероиды тормозят десенситизацию b2-адренорецепторов и пролонгируют действие Гинипрала. С другой, лечение идиопатических угрожающих преждевременных родов не является монотерапией, а выяснение возможных причин и их устранение (или ослабление) с помощью разнонаправленных терапевтических воздействий способствуют пролонгированию беременности.

Надо справедливо отметить, что b2-адреномиметики являются наиболее досконально изученными токолитиками, именно с этим связан имеющийся спектр нежелательных побочных эффектов, являющихся дозозависимым. При соблюдении показаний и противопоказаний терапия препаратом Гинипрал имеет благоприятный эффект. Другие токолитики в плане перинатальных и других эффектов изучены менее подробно.

В соответствии с принятыми в настоящее время установками b2-миметики имеют доказанную эффективность для проведения краткосрочного токолиза. Гинипрал должен вводиться с помощью инфузомата или контролируемой низкообъемной инфузии и может быть использован в качестве препарата первого выбора при отсутствии заболеваний сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикоза, диабета или гипертензии (категория А).

Блокаторы кальциевых каналов

В целях токолиза используются также и блокаторы кальциевых каналов, обладающих способностью избирательно подавлять сокращения гладкомышечной мускулатуры матки. Эти препараты быстро всасываются при пероральном применении, и продолжительность их действия после однократного применения равна 6 ч. Результаты метаанализа, посвященного сравнительной эффективности нифедипина и b2-адреномиметиков позволили высказать предположение о том, что нифедипин более эффективен в отношении снижения риска преждевременных родов в сравнении с агонистами b2-адреномиметиков через 48 ч после введения и при сроке свыше 34 нед беременности (V.Tsatsaris и соавт., 2001). Авторы пришли к заключению о более предпочтительном назначении нифедипина по сравнению с b2-адреномиметиками. Следует учитывать, что препарат относится к категории «С» и ввиду серьезных побочных эффектов применяется только в тех случаях, когда польза превышает риск побочных эффектов. Вместе с тем препарат широко применяется при лечении гипертензивных состояний, в том числе преэклампсии. В этой связи, вероятно, целесообразно оформление информированного согласия беременной.

Кстати, имеются данные о синергичном взаимодействии b2-адренорецепторов и блокаторов кальциевых каналов на уровне белков, что объясняет выраженный терапевтический эффект при совместном применении небольших доз b2-адреномиметика Гинипрала и нифедипина (B.Chanrachakul и соавт., 2004).

Сульфат магния

Сульфат магния до настоящего времени остается одним из наиболее популярных токолитиков, однако его применение показано только при риске угрожающих преждевременных родов, поскольку продолжается дискуссия относительно безопасности применения его для плода, так как после первоначальных сообщений о снижении частоты церебрального паралича последовали сообщения о повышении частоты внутрижелудочковых кровоизлияний и значимом повышении смертности детей при его применении (R.Mittendorf, P.Pride, 2000). В связи с изложенным применение сульфата магния с целью подавления родовой деятельности при угрозе преждевременных родов из-за высокого риска неонатальных осложнений не рекомендуется.

Ингибиторы простагландинсинтетазы

К токолитикам с преимушественным противовоспалительным действием относятся ингибиторы простагландинсинтетазы (индометацин). Препарат применяют с 16 до 31 нед беременности, так как он имеет ряд побочных эффектов, главными из числа которых являются сужение артериального протока, легочная гипертензия, желтуха новорожденных, обратимые нарушения функции почек, маловодие, внутрижелудочные кровотечения, гипербилирубинемия, некротический энтероколит. Обычно применяется в виде ректальных свечей. Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг. Индометацин является препаратом выбора для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертиреоидизмом, сахарным диабетом и гипертензией. Перинатальные эффекты препарата недостаточно изучены (категория В).

IV. Коррекция гемостазиологических нарушений

Угрожающие преждевременные роды, изменения состояния плода, активация вирусно-бактериальной инфекции, эхографические изменения со стороны плаценты (тромбозы, отек, расширение межворсинчатого пространства и т.д.) всегда сопровождаются нарушениями со стороны системы гемостаза, что проявляется чаще всего в активации внутрисосудистого тромбогенеза и развитии хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В этих случаях препаратами первой линии служат низкомолекулярные гепарины в профилактических или лечебных дозах (под контролем гемостаза). Целесообразно также определять наследственные дефекты гемостаза: мутации/полиморфизм гена MTHFR, гена фактора V (Leiden), гена протромбина FII G20210A, гена PAI-1.

V. Профилактика и лечение инфекционных осложнений (в том числе при несвоевременном отхождении околоплодных вод/высоком боковом надрыве плодного пузыря)

Рутинное применение антибиотиков рекомендуется при преждевременных родах и целом плодном пузыре (категория В). Профилактическое назначение антибиотиков (N.Winer, 2002) способствует замедлению процесса родов и снижению материнской и неонатальной инфекционной заболеваемости (категория А). Абсолютно показано применение антибиотиков в следующих случаях (J.Thorp, 2002, и др.): при бактериальном вагинозе (категория В), хламидиозе (категория А), бессимптомной бактериурии (категория А), гонококковой инфекции (категория А), а также при обнаружении стрептококков группы В (категория А). При отсутствии абсолютных показаний антибактериальную терапию проводят с учетом результатов бактериологического посева из «С», ПЦР-диагностики, динамики лейкоцитоза.

VI. Профилактика преждевременных родов

Внутримышечное применение 250 мг 17-ОПК с 16-20-й по 36-ю неделю беременности или ежедневный вагинальный прием прогестерона у беременных с поздними репродуктивными потерями в анамнезе (Meis и соавт., 2003) снижает риск преждевременных родов на треть. Вместе с тем результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования показали возможность вагинального применения натурального прогестерона при угрожающих преждевременых родах при одновременном снижении дозы b2-адреномиметика ритодрина вследствие конкурентного увеличения прогестероновых рецепторов в миометрии, а также повышения восприимчивости b2-адренорецепторов к ритодрину (da Fonseca и соавт., 2003). Одним из объяснений токолитического эффекта прогестерона является предупреждение формирования в миометрии межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Кроме того, в экспериментальных исследованиях прогестерон подавляет активность транскрипционного фактора в миоцитах - ядерного фактора NF-kB, ответственного за сократительную активность матки инфекционно-воспалительного генеза, и циклооксигеназы-2 - ключевого фермента биосинтеза простагландинов (N.Green и соавт., 2005; R.Behrman и соавт., 2006).

Среди мероприятий, направленных на пролонгирование беременности при угрожающих преждевременных родах, заметное место отводится хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности в общем комплексе лечебного воздействия при терапии угрожающих преждевременных родов и особо тщательном инфекционном тестировании женщин после наложения швов на шейку матки.

VII. Методы родоразрешения

Методы должны определяться сроком беременности, состоянием женщины и плода (категория С). Существует мнение, что оперативное родоразрешение до 32-й недели беременности более предпочтительно в плане исходов для плода.

VIII. Прогноз

при преждевременных родах

Выживаемость и качество жизни недоношенных новорожденных определяются рядом факторов: гестационным возрастом, массой тела при рождении, полом (девочки обладают большей способностью к адаптации), характером предлежания (смертность при тазовом предлежании в 5-7 раз выше, чем при головном, в случае ведения родов через естественные родовые пути), способом родоразрешения (категория С), характером родовой деятельности (фактор риска - быстрые роды), наличием преждевременной отслойки плаценты, тяжестью внутриутробного инфицирования плода. Прогноз для детей хуже при многоплодной беременности.