Интенсивный кожный зуд - один из главных симптомов атопического дерматита, так же как повышенная кожная реактивность - основной признак заболевания. В 1891 году французский дерматолог Jacquet впервые предположил, что не сыпь является первопричиной зуда, а напротив, зуд приводит к появлению сыпи. 
В 1936 году Engman с соавторами при проведении провокационных проб с пищевыми продуктами, заметили, что травматизация кожи при расчесывании, связанная с выраженным зудом, играет важную роль в развитии экземы. Они убедились в том, что экзематозная сыпь не появляется, если кожу защитить от расчесывания, даже при очень сильном зуде. Зуд может быть постоянным в течение дня, однако, обычно, он усиливается рано утром, вечером и ночью, являясь основной причиной нарушения сна. Это приводит к повышенной раздражительности больных, а у детей старшего возраста способствует развитию астении, в связи с чем, они испытывают трудности с обучением. Важным фактором является сниженный порог восприимчивости зуда у больных с атопическим дерматитом, что клинически подтверждается способностью неаллергенных факторов, таких как повышенная сухость, обильное потение, одежда из шерсти, акрила, различных мыла и моющих средств вызвать зуд и расчесывание кожи.
Несмотря на определенные сложности в установлении всех патогенетических механизмов зуда, не вызывает сомнения его связь с воздействием на клетки кожи медиаторов, высвобождаемых тучными клетками, эозинофилами, макрофагами и лейкоцитами в результате аллергической реакции. К ним относят гистамин, нейропептиды, лейкотриены, протеолитические ферменты и другие, биологически активные, субстанции. Поскольку зуд вызывается и поддерживается целым рядом перечисленных факторов, на его эффективное устранение можно рассчитывать только, если в комплекс терапии будут включены все средства по его предупреждению и ликвидации. Перечислить эти средства по мере их значимости невозможно, так как на практике все они являются необходимыми в терапии атопического дерматита и преодолении зуда, но при этом у каждого пациента какое-либо средство или их определенное сочетание являются более предпочтительными. Укажем их в той последовательности, в которой назначает аллерголог когда на приеме у него находится ребенок с обострением атопического дерматита, сопровождающимся выраженным зудом:
исключение аллергенных и неаллергенных триггеров
антигистаминные препараты
наружное противовоспалительное лечение
уход за кожей (ее увлажнение и смягчение)
коррекция психонейровегетативных нарушений
Наружного противовоспалительного лечения, описанного выше, как правило, бывает достаточно для купирования зуда почти у всех больных атопическим дерматитом легкого течения и большинства пациентов, имеющих среднетяжелое течение заболевания. В связи с этим, только в первые два-три дня терапии назначаются антигистаминные препараты, до тех пор пока средства наружной терапии будут приобретены пациентом или его родителями и станут применяться, что позволяет быстро справиться с зудом без дополнительных средств. Однако самой неприятной особенностью зуда у больных атопическим дерматитом является то, что в случаях тяжелого течения заболевания, или при наличии у ребенка сопутствующих психонейровегетативных нарушений, зуд может сохраняться длительное время уже после исчезновения гиперемии и уплотнения кожи. В этих ситуациях неизбежны повторные обострения дерматита, связанные с запуском «зудо-расчесочного цикла», что, естественно, требует специальных, целенаправленных действий по преодолению зуда. Необходимость коррекции психонейровегетативных нарушений при этом не вызывает сомнений и является общепризнанной, а задачей педиатра, аллерголога или дерматолога становится - правильно сориентировать консультанта психоневролога на коррекцию соотвествующих нейровегетативных растройств.
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
В проблеме преодоления зуда основной интерес клиницистов сосредоточен вокруг роли антигистаминных препаратов при лечении больных атопическим дерматитом. Ответ на вопрос об их использовании при этом заболевании не так очевиден, как может показаться на первый взгляд. Как обычно, при рассмотрении подобных дискуссионных положений возникают наибольшее число полярных точек зрения. Одна из них основана на результатах исследований, в которых установлено, что эффективность антигистаминных препаратов при лечении больных атопическим дерматитом сравнима с эффектом плацебо. Приверженцы такой «маргинальной» позиции категорически отрицают целесообразность использования антигистаминов при атопическом дерматите. Противоположная позиция, сторонников которой значительно больше - антигистаминные препараты всегда необходимо назначать больным атопическим дерматитом. Эта позиция основывается на «эмпирическом» представлении о том, что, коль скоро речь идет об атопическом заболевании, а атопическое заболевание в патогенезе имеет гистаминную «составляющую», - антигистаминные препараты не могут не назначаться. Нет единого мнения также и о том, как длительно следует применять антигистамины у больных атопическим дерматитом. Итак, для решения этой проблемы в целом необходимо ответить на три основных вопроса: 1. Следует ли применять антигистаминные препараты у детей с атопическим дерматитом? 2. Если существуют показания к применению антигистаминов при атопическом дерматите у детей, - когда и как их применять? 3. Какие из антигистаминных препаратов следует применять при атопическом дерматите у детей? Существуют доказательства за и против участия гистамина в патогенезе атопического дерматита. Вместе с тем, большинство исследователей считают, что гистамин является основным веществом, вызывающим зуд, хотя протеазы и другие химические медиаторы воспаления также могут участвовать в генезе зуда. К доказательствам роли гистамина при атопическом дерматите относят факты, полученные в результате исследований. [В коже больных обнаруживается повышенное количество тучных клеток; увеличена, как правило, концентрация гистамина в коже и плазме; повышен уровень спонтанного высвобождения гистамина из базофилов [21]. Эритема и зуд кожи могут быть вызваны de novo с помощью введения гистамина. [22].] Наряду с очевидным патогенетическим обоснованием применения антигистаминных препаратов при атопическом дерматите, существует огромный опыт их использования при данном заболевании. Во всем мире антигистамины являются наиболее часто используемыми медикаментами для лечения больных атопическим дерматитом. [23]. Они являются стандартной терапией при атопическом дерматите и рекомендуются во многих протоколах клинического лечения. Об использовании антигистаминов при атопическом дерматите и о преимуществах применения препаратов первого и второго поколения существуют различные точки зрения. Некоторые врачи оценивают H1 антагонисты как малоэффективные в лечении атопического дерматита. Другие, не имея доказательств, традиционно верят в то, что старые седативные H1 антагонисты являются более эффективными в избавлении от зуда, чем новые, неседативные H1 антагонисты. Такая сложная ситуация связана с тем, что несмотря на широкое применение антигистаминов при атопическом дерматите, специальных, хорошо контролируемых клинических исследований, посвященных установлению клинической эффективности антигистаминов при атопическом дерматите, удивительно мало, а результаты их крайне противоречивы. При анализе перорального применения антигистаминов с позиций доказательной медицины в 16 исследованиях выявлено, что ни одно из испытаний не было спланировано правильно и ни одно из них не соответствовало полностью необходимым критериям. Во всех имелись недостатки, касавшиеся как отбора пациентов, так и учета результатов исследования, что не позволяет считать эти наблюдения абсолютно достоверными, а сделанные заключения - полностью обоснованными [24]. [Krause and Shuster сравнили противозудный эффект седативных и неседативных антигистаминов у больных с атопическим дерматитом и заключили, что противозудная эффективность лечения была связана, в основном, с седативным действием антигистаминов первого поколения [25]. Другими исследователями была выявлена эффективность использования антигистаминов, обладающих, напротив, слабым седативным эффектом. Имеются свидетельства как эффективности противозудного лечения больных атопическим дерматитом с помощью антигистаминов второго поколения [26], так и данные, согласно которым, в ходе проведенных исследований не было выявлено терапевтической активности этих препаратов [27]. Возможно, эффективность применения антигистаминов зависела от стадии заболевания. Анализ результатов исследований указывает на то, что различия эффекта антигистаминов могут быть объяснены наличием у пациента преимущественно TH2 - зависимой (ранней, более острой) или TH1 - зависимой (поздней, имеющей больше хроническое течение) фазой атопического дерматита. В связи с этим, заслуживает внимания предположение - наибольшей эффективности применения антигистаминов следует ожидать при их назначении в острой фазе заболевания, при которой патогенетическая роль гистамина более существенна, чем в хронической. Использование антигистаминов в течение короткого периода времени, после того как воспаление ликвидировано, помогает улучшить процесс выздоровления. [28]. Таким образом, сегодня уже можно, с определенной долей уверенности, ответить на поставленные вопросы, так как, несмотря на противоречивые результаты немногочисленных исследований, история применения антигистаминов при атопическом дерматите достаточно продолжительна и современные рекомендации основаны, главным образом, на индивидуальном опыте врачей и пациентов, который никоим образом нельзя игнорировать. Они сводятся, в целом, к следующим общим положениям: антигистаминные препараты должны применяться при атопическом дерматите как средство борьбы с зудом антигистаминные препараты, имеющие седативное действие, помогают сделать сон более комфортным антигистамины можно применять как постоянно в течение дня, так и назначать только перед сном, что зависит от индивидуального течения болезни у каждого пациента как седативные, так и неседативные препараты ("1-е и 2-е поколение") должны рассматриваться в качестве средств терапии атопического дерматита у детей
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИСТАМИНОВ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ. ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ АНТИГИСТАМИНЫ «1-ГО ПОКОЛЕНИЯ»
В настоящее время наиболее обсуждаемым вопросом является: есть ли смысл больным атопическим дерматитом использовать антигистаминные препараты 1 поколения, обладающие седативным действием? На практике, из-за того, что зуд у большинства пациентов усиливается в ночное время, эти препараты часто назначают в вечернее время, на ночь. Вместе с тем, было установлено, что даже однократный прием седативных антигистаминов вечером, влияет на работоспособность, скорость реакции, способность к обучению в течение последующего дня, что является недопустимым для большинства школьников. Вторым недостатком препаратов этой группы является постепенное снижение терапевтической активности (свойство, называемое тахифилаксией), которое развивается довольно быстро [29]. В-третьих, эти медикаменты могут вызывать слабость, усталость, сухость во рту, несколько реже - мышечную дистонию, задержку мочеиспускания, запор. Иногда, чаще у детей раннего возраста, наблюдается парадоксальный стимулирующий побочный эффект применения антигистаминов 1 поколения: бессонница, гиперрефлексия, повышенная возбудимость, головная боль, тремор. Вместе с тем, тяжелые побочные реакции на эти антигистамины крайне редки, а их противозудная активность очевидна, в связи с чем, антигистаминные препараты 1-го поколения могут с успехом применяться для купирования зуда у детей с атопическим дерматитом. Что касается тахифилаксии, то ее существование предполагается лишь на основании опыта применения антигистаминов 1-го поколения и не доказано специальными исследованиями. Особое место в ряду антигистаминных препаратов занимает представитель оригинального класса Н1-антагонистов - хинуклидиновых производных - хифенадин (фенкарол), который был специально разработан с целью исключения седативного эффекта. В отличие от других антигистаминов 1-го поколения фенкарол обладает высоким сродством к H1- рецепторам, не оказывает побочного воздействия на сердечно-сосудистую систему и желудочно-кишечный тракт. Важным преимуществом этого препарата является практически отсутствие седативного эффекта и других побочных влияний на центральную нервную систему и вегетативные функции, что позволяет применять фенкарол наряду с антигистаминными препаратами 2-го поколения в лечении не только ночного, но и дневного зуда. Противоаллергические свойства фенкарола шире, чем у антигистаминных препаратов 1-го поколения. Это связано с тем, что, помимо блокады H1-рецепторов, фенкарол активирует фермент диаминоксидазу (гистаминазу), инактивирующую гистамин и, соответственно, снижающую уровень гистамина в тканях. Это уникальное свойство обеспечивает дополнительную антиаллергическую активность препарата. Имеются указания на то, что при лечении атопического дерматита, применение фенкарола было эффективнее димедрола, пипольфена и супрастина [30]. Фенкарол в зависимости от возраста назначают в следующих дозах: в возрасте от 2 до 3 лет - 5 мг 2-3 раза в день, в возрасте 3-7 лет - по 10 мг 2 раза в день, в возрасте 7-12 лет - по 10-15 мг 2-3 раза в день, старше 12 лет - по 25 мг 2-3 раза в день. Продолжительность курса лечения составляет 10-20 дней. При необходимости курс лечения повторяют.. При назначении препаратов 1-го поколения наиболее частой ошибкой врача является недоучет возраста, с какого разрешено применять данный медикамент. При этом следует ориентироваться на следующие данные (таблица 8).
РАЗРЕШЕННЫЙ ВОЗРАСТ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИСТАМИНОВ 1 ПОКОЛЕНИЯ (СГЛАСНО ИНСТРУКЦИЯМ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, УТВЕРЖДЕННЫМ МИНЗДРАВОМ).
диметинден (Фенистил) с 1 мес. дифенгидрамин (Димедрол) * кетотифен (Задитен) с 6 мес. мебгидролин (Диазолин) с 2 лет клемастин (Тавегил) с 1 года прометазин (Пипольфен) с 2 мес. хифенадин (Фенкарол) с 2 лет хлоропирамин (Супрастин) с 1 мес. * минимальный разрешенный возраст не указан 1.
Особенностью использования антигистаминных препаратов 1 поколения является необходимость учета возможной тахифилаксии, в связи с чем, при необходимости длительного применения эти антигистамины рекомендуется чередовать каждые 10 - 14 дней. Однако, этот вопрос окончательно не решен и требует дополнительных доказательных исследований. В частности, не определены ни маркеры, ни конкретные сроки развития тахифилаксии к определенным антигистаминам. Например, имеются указания на эффективное использование фенкарола у пациентов с атопическим дерматитом в течение 30 дней ?31?. Для клинической практики важным является наличие лекарственных форм тавегила, димедрола, пипольфена, супрастина для парентерального применения, которые можно использовать для облегчения зуда у больных с острым, тяжелым течением атопического дерматита [32].
АНТИГИСТАМИНЫ «2-ГО ПОКОЛЕНИЯ»
Появление неседативных антигистаминов для перорального применения вселило надежду на возможность и эффективность использования этих препаратов с целью устранения не только ночного, но и дневного зуда. Существенным отличием антигистаминных препаратов 2 поколения является наличие у них не только избирательного Н1 -блокирующего действия, но и противовоспалительного эффекта [33]. В настоящее время среди препаратов второго поколения, показания к применению которых содержат «лечение аллергических дерматозов, сопровождающихся зудом и высыпаниями», «лечение кожных заболеваний аллергического происхождения», являются соответственно цетиризин (Зиртек) и лоратадин (Кларитин). Несмотря на то, что определенную надежду в улучшении эффективности лечения больных атопическим дерматитом подает применение дезлоратадина (эриус), этот антигистамин на сегодняшний день не имеет официальных показаний к применению при атопическом дерматите. Среди антигистаминов 2-го поколения особое место занимает цетиризин (зиртек). Среди небольшого числа действительно достоверных исследований, подтверждающих эффективность антигистаминов при атопическом дерматите, зиртек занимает главное место. При проведении многоцентровых, плацебо - контролируемых исследований двойным слепым методом было установлено, что применение цетиризина существенно снижало выраженность зуда и других симптомов воспаления кожи у больных атопическим дерматитом [34]. Это обусловлено, не только, его высокой способностью избирательно блокировать H1-рецепторы, но и выраженным противовоспалительным эффектом [35]. Противовоспалительное действие цетиризина большинство исследователей связывают с его способностью тормозить позднюю фазу атопии, которая является промежуточной между острой и хронической воспалительной реакцией кожи. В частности, есть доказательства влияния зиртека на активацию и миграцию эозинофилов в очаг кожного воспаления (уменьшение числа эозинофилов в крови при улучшении состояния кожи больных атопическим дерматитом на фоне использования цетиризина), [36], а также на молекулы адгезии, участвующие в формировании воспалительного инфильтрата в коже [37]. Зиртек, как и другие антигистамины 2-го поколения, не обладает побочным действием на центральную нервную систему, лишен тахифилаксии, является препаратом с доказанной безопасностью и поэтому может применяться продолжительное время, что принципиально важно в лечении больных атопическим дерматитом. Более того, установлено, что длительное его применение позволяет существенно снизить потребность больных атопическим дерматитом в применении наружных кортикостероидов [38]. Терапевтический эффект зиртека начинает проявляться после однократного приема разовой дозы: через 20 мин у 50%, через 1 час - у 95% пациентов и сохраняется в течение 24 часов [39]. Особенно важным для педиатрической практики является то, что Зиртек является единственным препаратом второго поколения, который разрешен к применению, начиная с возраста 1 год, в то время как минимальный возраст разрешенного использования других антигистаминов второго поколения составляет 2 года и старше. Важным в педиатрической практике является наличие у препарата Зиртек детской формы «капли», которая является уникальной, и в отличие от сиропов, не содержит сахара. Важной характеристикой препарата Зиртек является доказанная в многолетних международных плацебо-контролируемых исследованиях возможность профилактики бронхиальной астмы у детей раннего возраста с помощью его длительного применения. Особый интерес представляет возможность профилактики бронхиальной астмы у детей раннего возраста с помощью длительного применения зиртека.