Сравнительная черта прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования
доктор А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, МГМСУ им. Н.А. Семашко
Наверняка, ни у кого не вызывает сомнения, что клиническая практика врача–гинеколога совсем невозможна без использования прогестинов. Диапазон использования этих препаратов несравнимо велик – это проведение прогестероновой пробы, гормональный гемостаз, исцеление недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, исцеление и профилактика гиперпластических действий эндометрия, а также устранение опасности прерывания беременности. В реальный момент на российском фармакологическом рынке существует множество препаратов данной группы, созданных в различное время, а потому имеющих свои недочеты и достоинства. Управления по исцелению гинекологических заболеваний, представляя схемы терапии тех либо других патологий, просто перечисляют ряд прогестинов, не делая упора на особенностях каждого из препаратов. Вследствие этого у многих врачей складывается неверное представление о полной идентичности и взаимозаменяемости разных прогестинов, что сказывается на эффективности и переносимости проводимого исцеления. Не считая этого, одним из важных качеств трудности является отсутствие у многих гинекологов данных об экстрагенитальных эффектах прогестинов.
Уже с середины 70–х годов было понятно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови либо экзогенное введение лишь эстрогенов в значимой степени увеличивает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80–х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был отлично известен тот факт, что сенсоры эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон перекрывает этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также владеют данной способностью, но лишь в другой дозе.
В процессе подбора хорошей дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у дамы в постменопаузе такую же палитру морфологических и биохимических конфигураций в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла дамы пременопаузального возраста.
Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось подтверждением эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством медицинской эффективности.
но в процессе скопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности разных прогестагенов претерпели значительные конфигурации. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких–либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, проведенных на животных и человеке, проявили, что некие из более частенько использующихся в медицинской практике синтетических прогестинов в обыденных дозах вызывают значимые конфигурации в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают действие на стенку артериальных сосудов.
Для предсказания способности развития побочных эффектов исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными сенсорами, используя классические опыты на животных. Но ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.
По собственной сути прогестины являются продуктами, повышающими биодоступность прогестерона при пероральном приеме, сохраняя при этом его эффекты на эндометрий. Метаболизм прогестерона ферментами ЖКТ и печени начинается с редукции 5a (в ЖКТ) и 5b (в печени) кольца А, а на втором этапе – гидроксилирование С–20 и/либо С–17. хоть какое изменение кольца В понижает аффиннитет 5a либо 5b–редуктаз и поэтому употребляется для повышения биодоступности пероральных прогестагенов и улучшения их связывания с сенсорами прогестерона.
Эти конфигурации включают угнетение С–19 (19_нор–тестостерон и прегнина дериватов), добавление 4,6–диеновой структуры (дидрогестерон, ципротерон ацетат) либо метильного радикала к С–6 (медроксипрогестерон). Все эти препараты способны вызывать прогестагенные эффекты на организм в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с пероральным прогестероном.
главным побочным эффектом разных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19–нор–тестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некие прогестины, хорошие по структуре от 19–нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы и холестерина, а также индуцировать дисфункцию эпителия. Имевшие место ранее догадки о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов, могут быть более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в реальный момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора рационального прогестагена.
Прогестагены классифицируются на основании их способности связываться с сенсорами прогестерона в эндометрии, а также с сенсорами эстрогенов, кортизола, тестостерона и альдостерона. Но эта классификация непригодна для предсказания главных побочных эффектов. К примеру, in vitro медроксипрогестеронацетат и прогестерон владеют приблизительно одинаковыми связывающими способностями, в то время как in_vivo эти препараты имеют разные влияния на сердечно–сосудистую систему. Открытие рецепторов прогестерона в остальных тканях – эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре артериальной стены, рецепторов GABA (ГАМК) в головном мозге позволило пролить свет на эту ситуацию. К примеру, независящие исследования проявили, что в сосудистой стенке и миокарде антагонистическое влияние на сенсоры альдостерона предпочтительнее, ежели угнетение регуляции сенсора эстрадиола прогестинами.
В целом главные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.
Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентноспособного ингибирования процесса метаболического перевоплощения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-a редуктазу), а также за счет конкурентноспособного ингибирования связывания более активного андрогена – дигидротестостерона с его сенсором, что обусловлено действием 5-a прегнандиона (5-a редуцированного метаболита прогестерона). нужно отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, но ингибирование 5-a редуктазы имеет большее значение, поскольку конкретно этот фермент играется ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 недельку гестации. Не считая этого, указанный выше фермент регулирует также синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который, в свою очередь, описывает такие эмоциональные явления, как злоба и злость.
Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при больших концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-a прегнанолона, который связывется с сенсорами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона владеет антидисфорической активностью, участвует в регулировании действий сна и бодрствования и, может быть, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.
Токолитический эффект осуществляется 5-b метаболитом прогестерона (5-b прегнандион и прегнанолон).
В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке, прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентноспособном механизме.
большое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины (за счет собственного более выраженного прогестагенного эффекта) способны в значимой степени усиливать проявление этого характеристики прогестерона. В частности, понятно, что прогестерон подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, таковым образом, лишний прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилатация, отложение холестерина, адгезия разных молекул и т.Д.) С последующим конфигурацией морфологии сосудистой стены.
В то же время прогестерон в собственной физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность разных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и скопление липидов в макрофагах.
В реальный момент не существует ни одного синтетического прогестагена, включая и дидрогестерон, который при внедрении в рекомендуемой дозе мог бы проявлять антиальдостероновый эффект (исключение составляет лишь дроспиренон). не считая этого, ни один синтетический прогестин не способен генерировать в организме 5-a и 5-b редуцированные метаболиты, нужные для реализации перечисленных выше физиологических эффектов прогестерона (частичный антиандрогенный, токолитический и анксиолитический).
При разработке разных синтетических прогестинов особенный упор делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к сенсору прогестерона, что кроме положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше.
Указанные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в медицинской практике натурального прогестерона, который представлен на российском рынке продуктам Утрожестан.
Утрожестан представляет натуральный микронизированный прогестерон, выпускающийся в виде капсул для перорального и интравагинального внедрения.
При интравагинальном внедрении Утрожестана абсорбция микронизированного прогестерона происходит скоро, и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 час после введения капсулы. При внедрении более 200 мг Утрожестана концентрация прогестерона в плазме крови соответствует I триместру беременности и поддерживается около 24 часов.
Целый ряд гинекологических заболеваний просит восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Обширно применяющиеся с данной целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющихся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема либо высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.
Утрожестан в различие от синтетических аналогов имеет выгодные достоинства, заключающиеся в первую очередь в том, что входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен натуральному, что обусловливает фактически полное отсутствие побочных эффектов.
Физиологическое действие Утрожестана обусловлено сохранением в его молекуле первых двух колец и наличием меж этими кольцами двойной связи меж 4 и 5 атомами углерода. У всех других прогестинов имеют место конфигурации в расположении колец и двойных связей в молекуле, что отражается на их способности связываться с сенсорами. Неповторимое строение молекулы Утрожестана дозволяет ему воздействовать на метаболизм андрогенов по описанному выше механизму, что оказывает положительное действие на течение беременности и проявляется получением хорошего косметического эффекта. Действие на сенсоры андрогенов имеет огромное значение в первые 3 месяца беременности.
В связи с этим назначение с целью поддержания беременности прогестинов, владеющих андрогенной активностью, опасно вследствие возможного отрицательного влияния на плод.
Применение Утрожестана в этом случае является более приемлемым и целесообразным.
Может появиться логичный вопрос – существует ли угроза понижения уровня андрогенов на фоне приема Утрожестана за счет его антиандрогенного деяния на плод мужского пола? Таковой способности нет, потому что существует конкурирующее взаимодействие меж прогестероном и тестостероном.
Еще одним уникальным для Утрожестана механизмом сохранения и поддержания беременности является его способность ингибировать эффекты окситоцина на миометрий, за счет активности двух главных метаболитов Утрожестана – 5 b-прегнандиона и 5 b-прегнанолона. В особенности выражен токолитический эффект Утрожестана при его пероральном применении.
рядовая доза Утрожестана составляет 200–300 мг в день, при этом может быть использован хоть какой из двух путей введения продукта – интравагинальный либо вовнутрь. При купировании опасности прерывания беременности болеее желаемым и эффективным является сочетание интравагинального введения Утрожестана с приемом вовнутрь. Принципиально отметить, что сначало доза Утрожестана при опасности прерывания беременности составляет 400–600 мг одномоментно с последующей поддерживающей дозой – 400–600 мг в день. В случае неэффективности данной терапии доза Утрожестана может быть увеличена до 800–1000 мг в день.
Утрожестан имеет полное сходство с молекулой прогестерона, и конкретно это свойство обеспечивает целый ряд неповторимых эффектов, выгодно отличающих его от остальных препаратов данной группы.
В целом Утрожестан аутентичен действиям инициации и поддержания беременности, полноценно соответствуя принципу «максимум полезности при минимуме вреда».
перечень литературы
Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.medlinks.ru/
