Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях
Статьи, полезная информацияРоль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях
Введение
Антимюллеров гормон (АМГ), другие названия - антимюллеровская субстанция или антимюллеровый фактор, является одним из наиболее интересных маркеров репродуктивной системы женщины, появившихся за последние годы. Измерение этого нового яичникового нестероидного гормона позволило изучить более глубокие процессы роста и созревания фолликулов и выяснить отдельные вопросы патогенеза ряда гинекологических заболеваний. В отечественной литературе роли АМГ в норме и патологии яичников посвящены пионерские работы профессора Орлова В.М. (Санкт-Петербург) (1,2) и профессора Назаренко Т.А. (Москва) (5).
Роль АМГ в мужском и женском организмах.
Немецкий анатом Йохан Мюллер (1801 - 1858) описал эмбриональный проток, предшественник матки, маточных труб и верхней трети влагалища. Этот проток получил название мюллерова. Другой немецкий и российский анатом Каспар Вольф (1733 - 1794) описал проток, предшественник семявыводящих путей, эпидидимиса и семенных пузырьков. Этот проток получил название вольфова.
Во время эмбрионального развития в мужском организме на сроке 8-10 недель мюллеров проток рассасывается. В середине ХХ века были произведены эксперименты, которые показали, что эмбриональное яичко выделяет субстанцию, которая способна вызывать рассасывание мюллерова протока. Это вещество получило название антимюллеров гормон (АМГ) (67). Физиологическая функция данного гормона различается в мужском и женском организме. В мужском организме в фетальный период формирующиеся клетки Лейдега продуцируют тестостерон, под воздействием которого развивается вольфов проток. Клетки Сертоли продуцируют АМГ, что вызывает регрессию мюллерового протока. В мужском организме АМГ выделяется клетками Сертоли с высокой интенсивностью в течение фетального периода и в детстве, однако уровень экспрессии снижается когда половые клетки в яичках начинают процесс мейоза, в пубертатный период, и во взрослом возрасте.
Долгое время функция АМГ в женском организме была неизвестна. Это связано с тем, что этот гормон могут вырабатывать только клетки гранулезы фолликулов от преантральной стадии до стадии больших антральных. В яичниках девочки первые признаки продукции АМГ появляются в пренатальный период (32 - 36 недель беременности) и уровень этого гормона в крови медленно повышается с возрастом. Максимума уровень АМГ достигает к расцвету репродуктивной функции женщины в 20 - 30 лет, после чего постепенно снижается и к менопаузе равняется нулю. В мужском организме АМГ в фетальный период достигает максимума после 8 недели беременности - 105 нг/мл, после чего постепенно уменьшается, достигая низких величин после 40 лет (14).
Молекулярно-биологические характеристики АМГ
АМГ человека представляет собой димерный гликопротеин с молекулярным весом 140 кДа, при активации от него отделяется биологически активный фрагмент весом 25 кДа (15). Ген этого гормона у человека находится на хромосоме 19 p13.3- p13.2 (11). АМГ относится к гликопротеинам, относящимся к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Кроме АМГ к регуляторам функции яичников, относятся также члены этого суперсемейства: BMP - 4, BMP - 8, BMP - 15, CDF - 9, ингибины А и B (10).
Коммерческие определители уровня АМГ.
Ряд фирм производит коммерческие определители уровня АМГ в крови, основанные на энзим-связанном иммуносорбентном методе (ELISA). Обычно используют определители фирм Medgenix, Serotec, Bayer, Immunotech-Coulter. Современные методы позволяют определить уровень АМГ от 0,01 нг/мл. При указании уровня в пмолях на литр коэффициент пересчета составляет 7,14 пмоль/л = 1 нг/мл.
В связи с клиническим использованием определения уровней АМГ встал вопрос о нормальных значениях этого гормона. Для определения нижнего порогового значения АМГ в диагностике овариального резерва обычно используют уровень от 0,2 до 0,5 и даже 1,0 нг/мл. Для определения верхнего значения обычно используют уровень 11 нг/мл и более высокие значения могут говорить о возможном наличии гранулезо- клеточной опухоли яичников (см. ниже).
Роль АМГ в фолликулогенезе.
Роль АМГ в фолликулогенезе разнообразна и до конца не изучена. Эксперименты на мышах, с выключенной функцией АМГ, показали, что у таких животных скорость входа примордиальных фолликулов в число растущих увеличена. Авторы этого исследования считают, что АМГ может защищать примордиальные фолликулы от выхода из покоящегося состояния (16). Недавно было найдено подтверждение подобного механизма у человека. Были описаны женщины с уменьшенной активностью АМГ, которая объяснялась полиморфизмом в гене рецептора к АМГ второго типа (AMH-RII). У таких женщин менопауза наступала раньше, чем в популяции (31).
В яичниках человека АМГ вырабатывается от пренатального периода до менопаузы. Этот гормон выделяется клетками гранулезы растущих фолликулов, от преантральной стадии вплоть до размера антральных фолликулов 6-8 мм в диаметре. После достижения фолликулов размера 8 мм и более уровень АМГ резко падает и возрастает активность ароматазы и, соответственно, продукция эстрадиола. Имеется четкое обратное взаимодействие между продукцией гранулезой предоминантного фолликула эстрадиола и АМГ (8). Также было отмечено, что доминантные и атретические фолликулы содержат крайне низкие уровни АМГ(75). У пациенток с полиморфизмом в гене рецептора к АМГ (AMH-RII) и уменьшенной функцией этого гормона наблюдается более быстрый рост доминантного фолликула (30).
Эти исследования говорят о том, что АМГ характеризует фолликулы на стадии предшествующей гормон -зависимому периоду роста фолликулов и сам АМГ защищает гранулезу растущих фолликулов от избыточного митогенного влияния ФСГ. Это позволяет получить информацию о более глубоких процессах фолликулогенеза и оценить число растущих фолликулов на гормон-чувствительной стадии роста (3).
Уровень АМГ в течение менструального цикла женщины остается постоянным и не сильно зависит от колебаний гипофизарных гонадотропинов, половых стероидов и ингибинов (28, 36). Одиночное измерение АМГ, на любой день менструального цикла дает полную клиническую информацию о состоянии овариального резерва (34). Wunder et al. тщательно изучили колебания АМГ в течение менструального цикла женщины с помощью особо чувствительного набора, способного определять уровни АМГ порядка 0,01 нг/мл. Было обнаружено, что АМГ подвержен небольшим, но статистически значимым колебаниям. Наибольшего значения АМГ достигает за четыре дня до овуляторного пика ЛГ, после чего снижается до минимума на четвертый день после пика ЛГ. После этого уровень АМГ повышается в течение первой половины лютеиновой фазы цикла и остается относительно стабильным в течение поздней лютеиновой фазы вплоть до середины фолликулярной фазы следующего цикла (77).
Изменение уровня АМГ с возрастом женщины.
АМГ является важнейшим показателем старения женской репродуктивной системы . Van Rooij et al. исследовали 81 здоровую женщину в возрасте 25-46 лет с целью изучить изменение таких показателей старения яичников, как число антральных фолликулов (ЧАФ), уровень АМГ, базальные уровни ФСГ, ингибина В и эстрадиола. Все женщины были исследованы дважды, с промежутком в 4 года. Выяснилось, что у женщин любого возраста уровень АМГ и ЧАФ имели корреляцию с возрастом, тогда как базальные уровни ФСГ и ингибина В имели такую корреляцию только у пациенток после 40 лет, а уровень эстрадиола вообще не имел такой корреляции. Уменьшение уровня АМГ было лучшим показателем старения яичников, вторым после него авторы считают уменьшение ЧАФ. Базальные уровни ФСГ и ингибина В авторы считают показателями старения яичников средней степени достоверности, а уровень эстрадиола как не имеющим значения (73).
Группа ВОЗ по изучению менопаузы в 1980 году ввело ряд определений. Под "естественной менопаузой" понимается прекращение месячных из-за потери фолликулярной активности яичниками. Естественная менопауза возникает после 12 месяцев аменореи, когда нет другой причины для ее возникновения. Под "переходом к менопаузе" понимают период между началом нарушения менструального цикла и последними месячными. (58,76). Более подробно стадии репродуктивного старения (STRAW) рассмотрела группа исследователей Американского общества репродуктивной медицины под руководством профессора Майкла Саулеса (63). Было предложено разделить репродуктивный период женщины на три фазы: раннюю, пик и позднюю. Переход к менопаузе - на ранний и поздний. Постменопаузу - на раннюю и позднюю. Уровень ФСГ растет, начиная с позднего репродуктивного периода, достигая максимума в раннюю постменопаузу. Продолжительность менструального цикла начинает быть подвержена колебаниям во время ранней стадии перехода к менопаузе, затем нарушения становятся более выраженными и наконец, после отсутствия месячных более 12 месяцев можно поставить диагноз "менопауза" (63).
Hale G. et al. подробно изучили уровни гормонов в крови пациенток согласно классификации STRAW. Выяснилось, что самым ранним маркером, показывающим переход от пика репродуктивной функции к позднему репродуктивному периоду, является падение уровня АМГ в десять раз, с 3,9 + 2,3 нг/мл до 0,32 + 0,24 нг/мл. В тоже время такие показатели как увеличение базального уровня ФСГ, падение базального уровня ингибина В гораздо менее выражены, а уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла остается неизмененным. Все это говорит о роли АМГ как перспективном маркере уменьшения репродуктивной функции женщины с возрастом.
С приближением менопаузы отмечается дальнейшее падение уровня АМГ. В ранний и поздний период перехода к менопаузе уровень этого гормона составляет 0,15 + 0,2 и 0,06 + 0,08 нг/ мл, соответственно. В постменопаузу уровень этого гормона равен нулю. Авторы делают выводы об АМГ, как наиболее чувствительном маркере старения яичников у человека (26)
Группа голландских исследователей на основе популяционного исследования создали модель, которая может предсказывать возможное время наступления менопаузы по одиночному измерению АМГ. В этой работе представлена таблица, согласно которой можно предсказать возможное время наступления менопаузы. Так, если у женщины в 37 лет наблюдается низкий уровень АМГ- 0,3 нг/мл, то возможное время наступления менопаузы у такой женщины составляет 41-44 года, что на 7-10 лет раньше, чем в популяции (51 год). И наоборот, если у женщины в 42 года наблюдается высокий уровень АМГ - 2 нг/мл, то время наступления менопаузы у этой женщины должно составлять 51-53 года, что на 2 гола позже, чем в среднем по популяции (71).
Американские исследователи изучили уровни базального ингибина В и АМГ у женщин в течении 5 лет до наступления менопаузы и выяснили, что крайне низкие уровни обоих гормонов являются достоверными маркерами, предсказывающими время наступления последних месячных, однако АМГ является более достоверным показателем (64).
Роль АМГ в определении овариального резерва.
Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависит от физиологических и патофизиологических факторов(4) .
Впервые измерение АМГ как метод определения овариального резерва был предложен Seifer D. et al. в 2002 году. Авторы обнаружили, что у пациенток с числом полученных ооцитов 6 и менее, по сравнению с пациентками, у которых было получено 11 и более ооцитов, статистически различаются уровни АМГ, измеренного перед началом стимуляции, 1,0 + 0,4 нг/мл и 2,5 + 0,3 нг/мл, соответственно (59).
Назаренко Т.А. с соавт. исследовали АМГ у 30 здоровых женщин и у 210 пациенток с бесплодием. Авторы выявили, что у пациенток с трубно перитонеальным фактором имелась тенденция к увеличению доли женщин с низкими показателями АМГ. Авторы делают вывод о применимости измерения АМГ как показателя овариального резерва (5).
Van Rooj. et al. тщательно изучили клиническое значение определения АМГ в программе ЭКО. Выяснилось, что уровень АМГ имеет корреляцию с возрастом пациентки ( R = -0,30, Р < 0,01), с базальным уровнем ФСГ (R = 0,54, P < 0,01), с базальным уровнем ингибина В (R= 0,32, P < 0,01), с числом антральных фолликулов (ЧАФ) (R=0,77, P < 0,01) и с числом полученных ооцитов (R = 0,57, P < 0,01). При логистическом регрессионном анализе влияния АМГ на частоту плохого ответа на стимуляцию (наличие менее 4 полученных ооцитов) выяснилось, что уровень АМГ определял статистически достоверно вероятность этого состояния, независимо от уровня ФСГ и ингибина В (74). Fanchin R. et al. установили, что уровень АМГ имеет более выраженную корреляцию с числом антральных фолликулов, чем остальные гормональные тесты определяющие овариальный резерв (базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстарадиола) (20). Hazout A. et al. обнаружили статистически значимое различие в уровне АМГ в группе пациенток, у которых наступила беременность в результате ЭКО и тех у которых беременность не наступила. В группе беременных уровень АМГ составил 2,4 + 0,9 нг/мл, в группе небеременных - 1,1 + 0,6 нг/мл, P < 0,002. В тоже время возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстрадиола не различались в обеих группах пациенток (27). Muttukrishna S. et al. изучили влияния АМГ как маркера плохого ответа, который авторы определили как наличие менее, чем 4 фолликулов 15 мм в диаметре, после проведения стимуляции яичников в программе ЭКО. Выяснилось, что АМГ является главным фактором, который может определять вероятность плохого ответа и включение в анализ базальных уровней ФСГ и ингибина В не дают дополнительную клиническую информацию (46). Группа французских исследователей выявила, что уровень АМГ мало подвержен колебаниям при измерении в разных менструальных циклах одной женщины, по сравнению с другими показателями овариального резерва, базальными уровнями ФСГ, ингибина В, эстрадиолом и числом антральных фолликулов (57).
Ebner T. et al. обнаружили, что уровень АМГ может быть фактором, определяющим не только число ооцитов, полученных в программе ЭКО, но и их качество, т.е. отсутствие центральной темной грануляции и агрегации гладкого эндоплазматического ретикулума. Было показано, что пациентки с высоким уровнем АМГ имеют более высокую вероятность получить ооциты хорошего качества, чем пациентки с низким уровнем этого гормона. Уровни базального ФСГ не определяли качество ооцитов. В то же время частота оплодотворения и развитие эмбрионов до стадии бластоцисты не зависели от уровня АМГ (17).
Группа американских исследователей изучала влияние измерения уровня АМГ у пациенток старшей возрастной группы, проходящих лечение методом ЭКО. Пациентки 37 лет и старше были разделены на 3 группы. В первую вошли женщины, у которых цикл стимуляции яичников был отменен из-за неудовлетворительного ответа. Во вторую вошли пациентки, у которых были получены ооциты в результате стимуляции. В третью группу вошли пациентки. Которым было отказано в лечении из-за высокого уровня базального ФСГ (более 15 мЕд/Л). Выяснилось, что уровень АМГ был статистически выше у пациенток с полученными ооцитами (1,1 + 0,2 нг/мл) и фактически не различался у пациенток с плохим ответом на стимуляцию яичников (0,20 + 0,03 нг/мл) и теми у которых наблюдался высокий уровень ФСГ (0,15 + 0,07 нг/мл). Другие клинические показатели, такие как возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола не различались в трех группах (47).
Согласно данным британских исследователей уровень АМГ является значимым прогностическим фактором не только для отсутствия ответа на овариальную стимуляцию, но и для чрезмерного ответа на препараты ФСГ. Более того, было показано, что АМГ может предсказывать вероятность рождения живого ребенка после лечения методом ЭКО. Авторы подчеркивают, что измерение уровня АМГ может помочь в подборе индивидуальной дозы ФСГ при стимуляции суперовуляции (50).
Австралийские исследователи показали, что у пациенток с низким уровнем АМГ (менее 2 нг/мл) наблюдалась более низкая частота оплодотворения ооцитов, чем у женщин с высоким уровнем этого гормона, причем вне зависимости от способа оплодотворения - стандартного ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку. У пациенток с низким уровнем АМГ наблюдалось меньшее число полученных ооцитов, меньшее число полученных эмбрионов и более высокая частота выкидышей в сроке до 12 недель, что в общем приводило к тому, что частота беременности на сроке более 12 недель была в два раза выше у пациенток с высоким уровнем АМГ (выше 2 нг/мл), чем у пациенток с низким уровнем гормона (40). Kwee J. et al. сравнили однократное измерение уровня АМГ с определением овариального резерва с помощью гормональных тестов с нагрузкой (теста с нагрузкой кломифенцитратом - (ТНКЦ) и тестом с нагрузкой экзогенным ФСГ- (ТЭФСГ)). Несмотря на то, что ТНКЦ и ТЭФСГ, были лучшими показателями для предсказания вероятности беременности после процедуры ЭКО, авторы считают одиночное определение АМГ наиболее применимым методом оценки овариального резерва в клинической практике (33).
Nardo L. et al. изучали клиническое значение измерения уровня АМГ по сравнению с базальным уровнем
ФСГ и числом антральных фолликулов. Авторы делают вывод, что измерение уровня АМГ может помочь как в прогнозе плохого ответа на овариальную стимуляцию, так и чрезмерного ответа, что делает измерение данного гормона привлекательным в плане индивидуального планирования лечения в программе ЭКО. Число антральных фолликулов и базальный уровень ФСГ не обладают схожей с АМГ клинической значимостью (48).
Fraisse T. et al. описали 2 случая спонтанной беременности у женщин 29 лет и 41 года со вторичным бесплодием и уровнем АМГ не определяемым стандартными методиками - менее 0,4 нг/мл (24). Эти данные говорят о необходимости разработки более чувствительных методов определения АМГ и изучении более тонких механизмов фолликулогенеза. Однако строить клинические рекомендации для программ ЭКО на двух наблюдениях спонтанных беременностей не стоит, так как у пациенток с крайне низкими уровнями АМГ наблюдается крайне низкая частота наступления беременности как при применении стимуляции с высокими стартовыми дозами ФСГ, так и при использовании модифицированного естественного цикла (51).
Nelson S. et al. использовали уровень АМГ, как фактор, определяющий выбор схемы для стимуляции в ЭКО. У пациенток с низким уровнем АМГ (от 0,14 до 0,7 нг/мл) была применена схема овариальной стимуляции с применением антагонистов и высоких стартовых доз ФСГ (300 мЕд). У этой группы пациенток частота отмены цикла из-за отсутствия ответа на стимуляцию составила 8,2% и частота наступления беременности на начатый цикл - 14,7%. У пациенток с уровнем АМГ от 0,7 до 2,1 нг/мл был применен длинный протокол с применением препаратов агонистов люлиберина и ежедневной дозой ФСГ 225 - 300 мЕд. В этой группе пациенток не было отмечено случаев плохого ответа на овариальную стимуляцию и синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и частота наступления беременности на начатый цикл составила 32,9%. В группе пациенток с уровнем АМГ более 2,1 нг/мл применялся протокол с антагонистами и дозой ФСГ 150 мЕ в день. В данной группе пациенток у двух (6%) наблюдался плохой ответ на овариальную стимуляцию, однако не было отмечено случаев СГЯ. Частота наступления беременности на начатый цикл составила 61,7%. Авторы делают вывод о большом клиническом значении определения уровня АМГ в плане индивидуального ведения пациенток и уменьшении вероятности таких осложнений как плохой ответ на стимуляцию яичников и СГЯ. Для пациенток с высокими рисками уменьшенного и чрезмерного ответа на стимуляцию авторы предлагают использовать схемы с антагонистами люлиберина и высокими или низкими начальными дозами ФСГ (51).
АМГ и синдром гиперстимуляции яичников
Уровень АМГ может быть важным прогностическим фактором, определяющим вероятность развития такого грозного осложнения овариальной стимуляции, как СГЯ. Было показано, что у пациенток с уровнем АМГ выше 7 нг/мл отмечается крайне высокая частота СГЯ и именно у этой группы пациенток возникает необходимость прекращать стимуляцию или замораживать все эмбрионы в виду развития СГЯ тяжелой степени (34). Lee T. et al. определили, что пороговым значением для риска развития СГЯ является уровень АМГ выше 3,36 нг/мл. При включении в логистический регрессионный анализ выяснилось, что уровень АМГ может предсказывать возможность развития СГЯ более достоверно, чем возраст пациентки и росто-весовой индекс. Уровень эстрадиола на день назначения овуляторной дозы ХГЧ тоже имеет клиническое назначение, но имеет ограниченное значение в плане профилактики данного осложнения (39). Измерение АМГ может служить важным фактором в подборе дозы ФСГ у пациенток с риском СГЯ.
АМГ и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Современные международные диагностические критерии включают в себя следующие признаки: во-первых, наличие ановуляции, которая выражается в олигоменореи или аменореи, во-вторых, в признаках гиперандрогении яичникового генеза, которая выражается клинически (наличие гирсутизма) или по изменению биохимических показателей (повышение уровней андрогенов) и, в-третьих, в морфологических признаках мульфолликулярных яичников (определяется при ультразвуковом исследовании). Наличие двух из этих трех признаков является современным диагностическим критерием СПКЯ (68). Согласно современным представлением о патогенезе этого синдрома, причиной его является нарушение резистентности к инсулину, что сопровождается повышенным выделением клетками теки и гранулезы растущих фолликулов андрогенов, что в свою вызывает остановку роста фолликулов на стадии, предшествующей селекции доминантного, 4 - 10 мм в диметре. Недавно была предложена теория, объясняющая сочетание инсулинрезистентности и гиперандрогении. Активация в серин киназной системе приводит к фосфориляции рецептора к инсулину и инактивации субстрата инсулинового рецептора - 1 (IRS-1), которая в свою очередь ведет к резистентности к действию этого гормона. Одновременно активация этой же киназной системы приводит к фосфорилированию цитохрома P450c17, которая ведет к гиперандрогении (7).
Многие исследования показывают, что при СПКЯ уровень АМГ в крови повышен в 2-3 раза (12,54). Также показано, что уровень АМГ в крови имеет положительно корреляцию с такими гормональными маркерами наличия СПКЯ, как уровни тестостерона, андростендиона и число антральных фолликулов (54). Более того, было показано, что у пациенток с СПКЯ измерение уровня АМГ может заменить ультразвуковой подсчет числа фолликулов. Это важно у тех пациенток, у которых сложно произвести ультразвуковое обследование яичников, например при ожирении (53). Стоит отметить, что увеличение продукции АМГ яичниками при СПКЯ вызвано не только увеличением числа фолликулов, вырабатывающих АМГ, но и увеличением выработки АМГ гранулезой этих фолликулов(52). Более того, увеличение в уровне АМГ наблюдается у пациенток с СПКЯ до наступления менархе, а также у дочерей пациенток с этим синдромом (13,61). Также измерение уровня АМГ у пациенток старшей возрастной группы, помогло разобраться с таким феноменом, как наступление поздней менопаузы у пациенток с СПКЯ. Действительно у таких женщин менопауза наступает позже на 1-2 года, чем в среднем по популяции и уровни АМГ выше, чем в контрольной группе здоровых женщин. Все это говорит о большой роли АМГ в патогенезе этого синдрома (55).
Причина, по которой при СПКЯ фолликулы остаются на стадии предшествующей селекции доминантного, остается неизвестной, и по этой причине трудно судить, является ли повышенный уровень АМГ продуктом остановки роста фолликулов или это повышение играет самостоятельную патогенетическую роль. В любом случае повышенный уровень АМГ блокирует ароматазу и препятствует дальнейшему росту продукции гранулезой эстрадиола (12).Исследования показали, что на клетках гранулезы фолликулов, полученных у пациенток с СПКЯ наблюдается повышенное число рецепторов к ФСГ и андрогенам, а также повышенная экспрессия уровня мРНК АМГ и соответственно повышенная продукция этого гормона. Более того, наблюдается феномен уменьшения продукции АМГ в ответ на добавление ФСГ и увеличение продукции этого гормона в ответ на добавление ЛГ. Уровень выделения АМГ клетками гранулезы, полученной от здоровых пациенток, не менялся в ответ на добавление в культуру ФСГ или ЛГ (9,52). Все это говорит о повреждении в секреции АМГ у пациенток с СПКЯ. Вероятно, высокий уровень АМГ в фолликулах пациенток с СПКЯ определяет резистентность к ФСГ. Дальнейшее подтверждение этого предположения нашло подтверждение в работе Бебия З.Н. с соавт., которые обнаружили, что при иммуногистохимической оценке содержания АМГ в гранулезных клетках больших антральных фолликулов полученных у пациенток с СПКЯ отмечается интенсивное окрашивание. В то же время у пациенток контрольной группы не наблюдалось окрашивания клеток гранулезы больших антральных фолликулов (2). Stubbs S. et al. исследовали ранние стадии роста фолликулов у пациенток с СПКЯ с помощью иммуногистохимического анализа. Было обнаружено парадоксально меньшее число АМГ-позитивных клеток гранулезы в примордиальных и первичных фолликулах у пациенток с СПКЯ, по сравнению с яичниками здоровых женщин. Авторы делают вывод о вовлеченности в процесс формирования СПКЯ самых ранних этапов роста фолликулов (65).
При анализе клеток гранулезы, полученной из фолликулярной жидкости, программе ЭКО, у пациенток с СПКЯ и у пациенток с трубно-перитонеальным фактором, выяснилось, что у пациенток с СПКЯ наблюдается более высокий уровень экспрессии АМГ и рецептора к ФСГ, как в фолликулах большого размера (17-22 мм в диаметре), так и малого (8-13 мм в диаметре). Также в гранулезе, полученной из фолликулов малого размера, у пациенток с СПКЯ наблюдалась повышенная экспрессия рецепторов к АМГ второго типа (AMH-RII) и к андрогенам, по сравнению с пациентками со здоровыми яичниками. Все это говорит о том, что высокий уровень АМГ может играть одну из ключевых ролей в патогенезе СПКЯ (9). Также имеется сообщение о повышенном содержании АМГ в фолликулярной жидкости и сыворотки крови у пациенток с этим синдромом по сравнению с пациентками со здоровыми яичниками, 7,01 ± 1,52 и 1,65 ± 0.23 нг/мл и 2.,7 ± 0,52 и 0,92 ± 0,19 нг/мл, соответственно (18). Высокий уровень АМГ в фолликулярной жидкости, и часто наблюдаемее плохое качество ооцитов у пациенток с СПКЯ, ставит вопрос о возможном действии АМГ как ингибитора мейоза в ооците (1,66). Однако дальнейшие исследования на животной модели показали, что АМГ не ингибирует процесс мейоза в ооцитах (69). Однако необходимые дальнейшие исследования этого механизма у человека (42).
Интересно отметить, что к фенотипу, характерному для СПКЯ могут приводить различные мутации в генах рецепторов к андрогенам, инсулину, к ЛГ и ФСГ (22,25,56,60). Недавно был обнаружен полиморфизм в гене к АМГ первого типа, который был ассоциирован с уровнем АМГ у пациенток с СПКЯ. Дальнейшие исследования должны показать, как эти изменения в рецепторе к АМГ могут влиять на резистентность к ФСГ, наблюдаемую у пациенток с СПКЯ (32).
Гипоталамическая аменорея и АМГ
Группа итальянских и израильских исследователей изучала уровни АМГ у пациенток с вторичной аменорей и у здоровых женщин. Пациентки с аменореей были отобраны по трем диагнозам: ПИЯ, функциональная гипоталамическая аменорея и СПКЯ. Было обнаружено, что у пациенток с ПИЯ уровень АМГ не определялся или был крайне низким, у пациенток с функциональной гипоталамической аменорей средний уровень АМГ составлял 3,9 + 1,5 нг/мл, у пациенток с СПКЯ 7,4 + 1,7 нг/мл и у здоровых женщин из контрольной группы 3,5 + 1,5 нг/мл. Эти данные показывают, что у пациенток с функциональной гипоталамической аменорей измерение АМГ дает представление о состоянии яичников, что может позволить произвести более точный дифференциальный диагноз при аменореи (35).
Роль АМГ в диагностике преждевременного истощения яичников (ПИЯ)
Преждевременное истощение яичников (ПИЯ) или по новой классификации, первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), это гетерогенное состояние, которое характеризуется аменореей и менопаузальным уровнем ФСГ у женщин до 40 лет (49). В последние годы АМГ был предложен как показатель наличия фолликулов у пациенток с ПИЯ. Massin N. et al. измерили уровень АМГ, и сравнили его с данными биопсии яичников у 48 пациенток с ПИЯ и нормальным кариотипом. Выяснилось, что уровень АМГ был значительно выше у женщин, у которых при биопсии было обнаружено более 5 фолликулов. При иммуногистохимическом исследовании экспрессии АМГ клетками гранулезы фолликулов было обнаружено, что у пациенток с ПИЯ уровень выделения АМГ преантральными фолликулами находится в пределах нормы, однако в антральных фолликулах он снижен (43). Авторы делают вывод о важности измерения АМГ, как маркера наличия персистирующих фолликулов у пациенток с ПИЯ (44).
Также АМГ был предложен как перспективный показатель сохранности овариального резерва у пациенток, перенесших лечение онкозаболеваний в молодом возрасте. Bath L. et al. выяснили, что уровень АМГ значительно снижен, а базальный уровень ФСГ повышен у молодых пациенток перенесших лучевую и химиотерапию в детстве (6). Преимуществом измерения АМГ является то, что его можно измерять у пациенток с нерегулярным циклом во время приема КОК. Также уровень АМГ был измерен у молодых пациенток перенесших несколько циклов химиотерапии по поводу лимфагранулематоза. Выяснилось, что АМГ является лучшим показателем сохранности овариального резерва, чем базальные уровни ФСГ и ингибина В. Более того он является наиболее значимым маркером возникновения ПИЯ после лечения лимфогранулематоза (70).
АМГ и нервная анорексия
Нервная анорексия - это серьезное заболевание, которое заключается в частичном или полном отказе от пищи, что приводит к резкому уменьшению веса тела, нарушениям в эндокринной системе и к аменореи. Несмотря на то, что большой части пациенток удается с помощью психотропных препаратов и психологического воздействия вернуть к полноценному питанию, аменорея и нарушения менструального цикла могут наблюдаться в течение многих лет, после того как вес пришел в норму. Van Elburg A. et al. изучили значение измерения уровней АМГ, лептина, эстрадиола, ингибина В, ФСГ на вероятность восстановления функции яичников у пациенток с перенесенной нервной анорексией. Было обнаружено, что уровни АМГ, ингибина В и ФСГ независимо друг от друга могут определять вероятность восстановления функции яичников (72).
АМГ и эндометриоз
Недавно была опубликована работа, в которой были сравнены уровни АМГ у пациенток с малыми формами эндометриоза (первой и второй стадией по классификации американского общества репродуктивной медицины) и пациенток с трубным фактором бесплодия. Было обнаружено, что пациентки с эндометриозом имеют меньший уровень АМГ, 1,26 + 0,7 нг/мл по сравнению с 2,02 + 0,72 нг/мл у пациенток с трубным фактором, P=0,004. При анализе размеров фолликулов, которые могут продуцировать АМГ было обнаружено, что у пациенток с эндометриозом имеется большая, чем в контрольной группе гетерогенность в этой группе фолликулов и они в среднем имеют больший размер (41). Дальнейшие исследования должны показать не имеется ли дефект в секреции АМГ у пациенток с эндометриозом.
АМГ и гранулезо-клеточные опухоли
АМГ может быть маркером гранулезо-клеточных опухолей (ГКО) яичников. АМГ повышен от 76 до 93% пациенток с ГКО. Уровень этого гормона у этих пациенток в среднем составляет 190,3 нг/мл (от 2 до1124 нг/мл) (38). АМГ может служить маркером эффективности хирургического лечения и химиотерапии у пациенток с ГКО (37).
Влияние лекарственных препаратов на уровень АМГ
Somunkiran A. et al. изучили влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на уровень АМГ у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин. Было определено, что после 6 месяцев применения КОК, уровень АМГ не менялся, тогда как объем яичников, общее число фолликулов, уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона уменьшались статистически достоверно (62) Динамика изменений гормональных и ультразвуковых показателей была идентична у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин.
Назначение метформина (в среднем 1500 мг в день) в течение 6 месяцев пациенткам с СПКЯ приводило к статистически значимому снижению АМГ, с 12,2 + 2,1 нг/мл до 11,4 + 2,2 нг/мл, соответственно, P < 0,01). Также снижались объем яичников и число фолликулов (55).
Jayaprakasan K. et al. изучали влияние десенситизации гипофиза препаратами агониста люлиберина в программе ЭКО на такие показатели овариального резерва как уровень АМГ, ингибина В, ФСГ, ЛГ, эстрадиола и числа антральных фолликулов, подсчитанных с помощью трехмерного ультразвукового исследования. Указанные показатели были измерены на 2-3 дни менструального цикла и были сравнены с теми параметрами, что были получены после двух недель назначения агонистов люлиберина. Было показано, что уровень АМГ повысился на 32% (P < 0.01), тогда как уровни ингибина В, эстрадиола, ФСГ и ЛГ понизились на 40-50% (P < 0.01). Объем яичников уменьшился, тогда как число антральных фолликулов осталось неизменным. Авторы делают вывод, что десенситизация гипофиза позволяет получать большое число фолликулов способных отвечать на овариальную стимуляцию, показателем чего служит увеличение уровня АМГ(29).
Mohamed K. et al. исследовали влияние длительного воздействия агонистов люлиберина (4 и 8 недель применения депонированного агониста гозерелина) на уровень АМГ, ФСГ и ЛГ у пациенток с эндометриозом. Выяснилось, что уровни ФСГ и ЛГ снизились в среднем на 50% и 200-290 % (Р<0,01), соответственно, тогда как уровень АМГ не изменился. Авторы делают вывод, что длительное применение препаратов агонистов люлиберина не меняет числа антральных фолликулов (45).
После достижения десенситизации назначение препаратов мочевого или рекомбинантного ФСГ вызывает значительное снижение уровня АМГ. Было показано, что снижение уровня АМГ происходило постоянно во время стимуляции, и на день назначения овуляторной дозы ХГЧ составило 44% от дня начала стимуляции (1,21 + 0,11 и 0,53 + 0,06, соответственно, P < 0,001). Падение уровня АМГ происходило параллельно уменьшению числа антральных фолликулов менее 12 мм в диаметре и увеличению числа большего размера и концентраций в крови эстрадиола, ингибина В, прогестерона и тестостерона. Все это говорит о резком снижении во время овариальной стимуляции фолликулов которые способны вырабатывать АМГ в связи с их переходом в число быстрорастущих предовуляторных фолликулов (19).
Динамика уровня АМГ в лютеиновую фазу цикла в протоколе стимуляции ЭКО была изучена группой французских исследователей. Выяснилось, что по сравнению с днем назначения ХГЧ на четвертый день уровень АМГ падает в среднем на 64%, после чего повышается на 82% на восьмой день после назначения овуляторной дозы ХГЧ. Динамика падения и подъема АМГ совпадала по динамике с эстрадиолом, тогда как уровень прогестерона постепенно повышался с дня назначения ХГЧ до восьмого дня (21).
Падение уровня АМГ от дня назначения ХГЧ до четвертого дня можно объяснить процессами лютеинизации фолликулов с и резким снижением продукции этого гормона клетками желтых тел. Дальнейший подъем АМГ в середине лютеиновой фазы, вероятно, связан с процессом дальнейшего фолликулогенеза и формированием пула антральных фолликулов, из которого в следующем цикле будет выбираться доминантный (3,23).
Заключение
АМГ является одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины, который отражает рост фолликулов от примордиального пула до стадии больших антральных. Появившаяся в последние годы возможность измерять уровень этого гормона в крови позволила по новому взглянуть на диагностику овариального резерва, СПКЯ, ПИЯ, гипоталамической аменореи, нервной анорексии, гранулезо - клеточных опухолей яичников. Кроме высокой точности в определении овариального резерва, АМГ может быть привлекательным, так как уровень этого гормона может быть измерен в любой день менструального цикла и при приеме КОК. Можно выразить уверенность, что изменение уровня АМГ войдет а ежедневную практику гинекологе - эндокринолога.http://myivf.spb.ru/stati/rolantimyullerovagormonaamgvnormeiprirazlichnihginekologicheskihzabolevaniyah.html
