Препараты железа, анемия и нарушения метаболизма при беременности

В двух словах - статья о том, что так часто назначаемые при беременности препараты железа всем подряд не только бесполезны, они могут оказаться очень даже опасными и нанести вред здоровью не только матери, но и ребенка...

Источник

Cтатья была опубликована в «Казанском медицинском журнале» (2008, № 6). Здесь представлен ёё первоначальный вариант, представленный авторами в редакцию. Предисловие М.В.Швецова к статье.

Доминирующая точка зрения в России и за рубежом: анемия при беременности - опасное нарушение нормальной жизнедеятельности. Утверждается, что анемия, наряду с гестозом, инфекциями мочевыводящих путей, острыми респираторно-вирусными заболеваниями, является фактором преждевременного прерывания беременности^[12].

Некоторые авторы указывают на прямую зависимость частоты и тяжести гестоза от степени выраженности анемии^{[1, 7]}. Считается, что сочетание гестоза с железодефицитной анемией значительно ухудшает течение беременности и ее исход для матери и плода^{[18, 27]}. Так, назначение женщинам, страдающим анемией, препаратов железа до 30 недель беременности приводило к значительному снижению частоты мертворождения и преждевременных родов^[44].

Представление об анемии как причинном факторе развития гипоксии плода, гестоза, воспалительных заболеваний у женщины (хотя таковые выявляются одновременно и на фоне приёма ферропрепаратов) настолько распространено, что познакомиться с иным взглядом на проблему стало едва возможным. В этом отношении «Казанский медицинский журнал» выделяется на общем фоне, и ещё в 2002 году опубликовал результаты наших исследований^[32].

Более десяти лет мы изучаем проблему анемии при беременности и положительного влияния умеренного дефицита железа на исходы родов. Парадоксальность такого заключения с трудом находит понимание. На самом деле этому выводу предшествовал многолетний опыт работы со стволовыми клетками, колониеобразующими единицами (эритроидными по своей структуре), а также исследования в области получения моноклональных антител против железопереносящего белка трансферрина^[30]. Дискуссионный характер данной статьи позволяет нам отклониться от традиционных рамок журнальных публикаций и задавать вопросы, которые стали нехарактерными для научной печати из области акушерства.

Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций, а запасы его в организме весьма велики. По некоторым данным [14], при полностью лишённой железа диете потребовалось бы приблизительно три года для развития его недостаточности. В процессе эволюционного развития в организме были созданы механизмы, направленные на удержание железа. Поступив однажды в организм, оно, практически, если нет кровотечений, не теряется, откладывается в депо в составе железосвязывающих белков и совершает в организме почти замкнутый кругооборот. Освобождаясь при разрушении эритроцитов, оно реутилизируется. Причём процесс сопровождается частичным выделением жёлчью в кишечник, где железо улавливается энтероцитами и всасывается в кровь, повторно включаясь в общий баланс организма [42].

Вместе с тем железодефицитные состояния являются самой распространённой патологией среди населения различных стран^[5]. Даже у половины жителей Финляндии, которые били все рекорды по потреблению мяса на душу населения, выявлялись признаки анемии, а в США 50% женщин характеризовались отсутствием запасов железа^[38].

В литературе немало сведений о токсической роли железа в организме. Вместе с тем многие современные учёные и специалисты, не говоря уже о практических врачах, пренебрегают тем фактом, что рост бактерий в отсутствие железа невозможен (прежде всего, известных под названием кислород-зависимых, аэробов). Не только животные клетки, но и бактерии используют железо для транспорта кислорода, электронов и синтеза ДНК [40] в целях собственного жизнеобеспечения.

В клинике было показано, что после инъекции железо-сорбитола возрастает лейкоцитурия при хроническом пиелонефрите, а у инфицированных E. coli крыс развиваются абсцессы почек только после одновременного парентерального введения солей железа^[38]. Реальную угрозу при приёме внутрь представляет железо, поступающее в организм в виде лекарственных препаратов. Э. Либельт (Йельский университет, США) считает, что отравление беременных препаратами железа является основной причиной смертности от фармацевтической продукции детей в возрасте до 6 лет^[13].

В настоящее время в акушерстве господствует парадигма, которая приписывает недостатку железа катастрофические последствия: снижение оксигенации и иммунной защиты, ухудшение работы мозга и, вообще, адаптационных возможностей.

Вместе с тем в известном руководстве по родовспоможению, выдержавшем несколько изданий, высказано следующее мнение специалистов: «Совершенно нормальная гематологическая адаптация к беременности часто неправильно интерпретируется как требующая коррекции недостаточности железа. То, что обычные пищевые добавки железа бесполезны, совершенно очевидно. За исключением истинной анемии, самая лучшая картина развития беременности связана с уровнем гемоглобина, который традиционно считается патологически низким. Причину для беспокойства вызывают ещё и данные двух хорошо проверенных клинических испытаний, показавших, что пищевые добавки железа сопровождаются учащением преждевременных родов и низкой массой новорождённых»^[21].

По данным Л.В.Бурдиной^[4], при длительном приёме препаратов железа, начиная со II триместра беременности (ви-фер, ферроплекс и др.), только в 50% случаев показатели гемоглобина и эритроцитов улучшались; у остальных женщин они оставались на прежнем уровне или снижались к родам, как и при физиологически протекающей беременности. Акушеры-гинекологи бесплатно выделяли беременным большое количество различных железосодержащих препаратов, невзирая на достаточно высокие показатели феррокинетики. Всем беременным рекомендуется со II триместра при снижении гемоглобина на 15 г/л от исходного, практически при уровне 110-115 г/л^[33], приём железа с аскорбиновой и фолиевой кислотой. Это, на наш взгляд, одна из причин увеличения частоты акушерской патологии и ухудшения здоровья матерей и новорождённых. Во многих фармацевтических справочниках (М.Д. Мошковский, VIDAL и др.) указывается, что применение препаратов железа противопоказано при заболеваниях почек (особенно в острой стадии!), что игнорируется практическими врачами.

Основными условиями для возникновения пиелонефрита считают наличие инфекционного агента и нарушение кровообращения в почке, обусловленного расстройством уродинамики, сдавлением мочеточников, возрастанием уровня прогестерона[33]. Спектр возбудителей пиелонефрита представлен, в основном, кишечной палочкой (30-80%), стафилококком (20%), протеем (10%), клебсиеллой (3%). Также наблюдается ассоциация микрофлоры. По данным Л.В. Бурдиной [4], обострение хронического и гестационного пиелонефрита достоверно чаще выявляется у женщин с высоким уровнем сывороточного железа (p<0,05). Назначение препаратов железа оказалось одним из факторов, провоцирующих обострение пиелонефрита у 36, 6% беременных женщин, который возникал через 1-4 нед от начала приёма ферропрепаратов. У женщин с анемией, в том числе и железодефицитной лёгкой степени, частота осложнённого течения беременности: угрозы прерывания, гестоза, фетоплацентарной недостаточности, гипоксии плода, преждевременных родов, не превышала показатели у женщин, не имеющих анемии. В условиях эксперимента in vitro добавление в питательную среду различных концентраций железа статистически достоверно (в 5-10 раз) стимулировало рост условнопатогенной грамотрицательной микрофлоры (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis). Сама E. сoli у 45,5% беременных являлась возбудителем пиелонефрита.

Представленные данные приобретают особый вес с учётом знания того, что выход бактерий из кишечника в кровь (бактериемия) развивается закономерно в результате действия различных стресс-факторов^[20]. В нашей практической работе совершенно неожиданным оказался факт, которому врачи не уделяют должного внимания: пациенты, не получавшие железа, значительно реже имеют патологическую прибавку массы тела. Отмечаются случаи, когда приём нескольких таблеток железа в последние 1-2 месяца беременности уже через 3-7 дней приводит к появлению отёков с последующей госпитализацией. Когда участковые врачи назначают железо при высоких показателях гемоглобина (115 г/л и выше), тогда патологическая прибавка массы и отёки могут возникать уже в первой половине беременности^[26].

Избыток железа может приводить и к усилению окислительного фосфорилирования в тканях, что сопровождается увеличением запаса энергии в виде АТФ (и, как следствия, прибавкой массы тела) в отличие от бескислородного распада белков, жиров и углеводов. Приём препаратов железа приводит к повышению диеновых конъюгат и малонового диальдегида (МДА), т.е. стимуляции процессов перекисного окисления липидов^[22], что, как известно, является типичным при гестозах. В процессе корреляционного анализа не установлено достоверной положительной связи между уровнем гемоглобина и содержанием сывороточного железа, а также зависимости уровня сывороточного железа от продолжительности приёма препаратов железа. Вместе с тем выявлена прямая корреляция между уровнем перекисного окисления липидов и сывороточным железом у беременных с гестозом в III триместре. У всех женщин с высокими показателями железа развивался гестоз - отёки, артериальная гипертензия. Была также выявлена зависимость между высокой концентрацией гемоглобина и тяжестью гестоза по ?2 (p<0,01), на основании чего определена высоко достоверная точка гемоглобина в III триместре, равная 119 г/л, выше которой учащается вероятность возникновения гестоза^[16].

По мнению В.А. Белошевского^[3], железодефицит как пограничное состояние несёт позитивную нагрузку: препятствует излишней «гемоглобинизации» беременных и поддерживает гемодилюцию, которая является эффективным механизмом, препятствующим развитию тяжёлого ДВС-синдрома в родах, при оперативных вмешательствах и различных формах акушерской патологии. Сремление доводить уровень гемоглобина у беременных до максимально возможного является опасной практикой, особенно при наличии сопутствующей экстрагенитальной (хронический пиелонефрит) и тем более, акушерской патологии.

Анализ течения беременности и воспалительных инфекционных процессов в разных выборках беременных женщин (с железодефицитной анемией, гемодилюционной анемией и при отсутствии анемии) показал, что фетоплацентарная недостаточность, по данным УЗИ и допплерометрии, значительно реже наблюдалась при сниженных гематологических показателях и низком уровне железа сыворотки крови^[4], а хроническая гипоксия плода (КТГ) - чаще при высоких^[22]. При одинаковой частоте хронических заболеваний почек в соответствующих группах как у женщин на фоне приёма препаратов железа, так и с высоким уровнем гемоглобина и сывороточного железа, острый гестационный пиелонефрит и обострение хронического наблюдались в 2 раза чаще, чем у беременных, не принимавших железо^[4].

Представленные сведения могут получить значительный вес и в свете современных данных о системе оксида азота и его влиянии на гестационный процесс^[29]. Известно, что оксид азота (NO) регулирует кислородтранспортную функцию эритроцитов. Связывание высокореакционноспособного радикала NO с гемом или железосерными кластерами приводит чаще всего к ингибированию железосодержащих белков^[15]. Экзогенный и эндогенный NO обладает высоким сродством к гему цитохрома Р 450, и при связывании с ним его ферментативная активность ингибируется. Оксид азота повышает синтез простагландинов в миометрии (в опытах на крысах)^[36] и может индуцировать преждевременную родовую деятельность. В настоящее время стало понятно, что NO-синтаза - самый регулируемый в живых организмах фермент и единственный из известных ферментов, имеющий 5 кофакторов. Поэтому система синтеза NO реагирует на многие изменения в организме^[29]. Гемоглобин также является регулятором содержания NO в крови^[43].

Показано, что растворимая форма гуанилатциклазы, содержащая 4 гема, которые служат рецепторами для NO, является одной из важнейших мишеней NO, благодаря чему оксид азота оказывает сосудорасширяющее и в целом миорелаксирующее действие^[10]. Становятся понятными данные о том, что NO ускоряет созревание шейки матки у беременных женщин^[46]. В свете этих исследований традиционно-массовые воззрения акушеров-гинекологов и их усилия по увеличению вклада железосодержащих препаратов в диете беременных представляются не только односторонними, но и давно перешагнувшими черту безобидных.

Некоторыми российскими авторами^[25] было показано снижение NO при гестозе. Результаты экспериментальных исследований доказывают причастность дефицита NO к формированию гипертензии беременных^[29], найдена прямая зависимость массы новорождённых от величины NO в околоплодной жидкости^[35]. В этой связи следует представить работу (отсутствующую в российских библиотеках), в которой отмечается, что высокий гемоглобин при беременности - это сигнал опасности появления синдрома задержки внутриутробного развития плода^[48].

Вместе с тем в истории исследований роли железа при беременности стало привычным признавать следствие за причину. В коллективной работе, проделанной в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Москва), было показано, что повышение уровня сывороточного железа при коррекции анемии железосодержащими препаратами отмечается только у беременных с гестозом в отличие от женщин, не имевших признаков гестоза^[11]. С выводами этого исследования вполне соотносится и суждение Ганса Селье об усилиях коллег по цеху: «Никто не верит в гипотезу, кроме того, кто её выдвинул, но все верят в эксперимент, за исключением того, кто его проводил»^[24].

Акушерство практически вычеркнуло из своего обихода и круга знаний выдающееся открытие нового биологически активного пептида, гепцидина, сделанное на рубеже веков^{[37, 45]}. Примечательно его второе название - печёночный антимикробный пептид. Он регулирует всасывание железа в тонком кишечнике и его отложение в макрофагах и рассматривается как сигнальная молекула, вовлечённая в поддержание гомеостаза железа. Гепцидин предупреждает перегрузку железом, уменьшая транспорт железа энтероцитом и программируя макрофаги на хранение железа. Дефицит гепцидина вызывает перегрузку тканей железом.

Тем не менее, в практическом акушерстве безоглядно эксплуатируется идея необходимости усиленного потребления беременными препаратов железа; забывается о таком грозном осложнении подобной тактики, как гемосидероз, в клинической картине которого выявляются признаки гепатита, поражения суставов, сердца, органов внутренней секреции. Избыток железа в организме приводит к развитию пневмосклероза, кардиопатии, артропатии, остеопорозу, раку печени^[14]. Даже в работе, успешно защищённой в Томском государственном медицинском университете, сообщалось: «У беременных с атипичной железодефицитной анемией и очагами генитальной инфекции после общепринятой ферротерапии при гистологическом исследовании наблюдали преждевременное созревание и старение плаценты. Во всех случаях в плаценте и экстраплацентарных оболочках отмечали морфологические признаки обострения хронического воспаления в виде серозно-некротического хорионамнионита, децидуита, гнойно-некротического экстраамнионита с образованием тромбов »^[28].

Неужели научное сообщество сделало свой выбор навсегда?

Отдельные специалисты приписывают высокоразвитым странам малую распространённость анемии в сравнении со странами третьего мира^[19]. Однако в учебном пособии, изданном в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в 2002 году, сообщается, что в Москве, Санкт- Петербурге и ряде других городов России анемия выявляется у 40% беременных^[9]. В Астраханской области на долю железодефицитных состояний у беременных приходится 51,2% от общего числа женщин, состоящих на диспансерном учёте^[23]. Вместе с тем у беременных женщин с островов Фиджи в Тихом океане железодефицитная анемия отмечается тоже в 40%^[41]. На наш взгляд, совпадение показателей в различных регионах Земного шара говорит не только о «злых кознях» природы в отношении беременной, различных критериях или интересах, диктующих постановку диагноза и обязывающих к употреблению биодобавок, но позволяет высказать утверждение о существовании закона в природе. Ещё в 2001 году нами получено авторское свидетельство на интеллектуальный продукт «Снижение показателей гемоглобина в крови женщин как закономерность нормально протекающей беременности»^[31]. Исходной базой исследований стала идея о том, что анемия - это способ защиты беременной от инфекционных осложнений в условиях дефицита Т-звена иммунитета. Но эта работа не стала тогда точкой роста для акушерства.

Полученные результаты находят новые подтверждения. Так, французский врач М. Оден в своей книге^[17] также обсуждает вопрос о целесообразности профилактического приёма препаратов железа во время беременности: «Британские ученые проанализировали данные обследования более 150 тыс. беременных. Это исследование показало, что наибольший средний вес новорожденного отмечается у тех женщин, которые имели показатели концентрации гемоглобина от 8,5 до 9,5 (85-95 г/л). Более того - если уровень гемоглобина не опускался ниже 105 г/л, то возрастала вероятность недостаточного веса при рождении, преждевременных родов и гестоза (преэклампсии). Достойным сожаления следствием рутинно проводимых анализов крови на гемоглобин является тот факт, что во всем мире миллионам беременных женщин напрасно ставят диагноз «анемия» и назначают препараты железа… Железо, будучи окислителем, усиливает образование свободных радикалов и даже может увеличивать риск развития гестоза».

Широкое назначение беременным и пропаганда препаратов железа внушают серьезные опасения не только вследствие доказанных в разных странах осложнений и побочных эффектов, но также из-за нежелания разработчиков подобной тактики считаться с фундаментальными законами физиологии и биохимии. Более полувека назад английский физиолог Баркрофт установил, что плод в утробе матери потребляет в 3-4 раза меньше кислорода за счет преобладания гликолиза, чем новорожденный^[2].

Игнорируется закон Б.Ф. Вериго, открытый в конце XIX века, о том, что усвоение кислорода зависит от содержания в организме углекислого газа. Нет практического смысла пытаться «накачивать» кислородом беременную (через избыточное потребление железа), если концентрация углекислоты остается на прежнем уровне. Некритичному современному взгляду на роль анемии при беременности противятся не только фундаментальные законы, но и открытия наших дней, которые причисляются к багажу знаний без должного научного синтеза. Так, одна из теорий рассматривает в качестве причины развития гестоза дефект плацентации, недостаточность инвазии трофобласта^[34]. И если гипоксия как следствие анемии при беременности способствует инвазии трофобласта^{[39, 47]}, то не будет ли естественным и развитие гестоза на фоне приёма препаратов железа?

Учитывая всё сказанное, логичным представляется суждение, что дефицит железа у беременных может быть биологическим преимуществом в условиях существования инфекционных очагов в организме. Наши наблюдения допускают и следующее заключение: высокие значения гемоглобина в крови и массовая железопрофилактика у беременных являются «воротами» в гестоз. В свою очередь гестоз является самой частой причиной перинатальной и материнской смертности, а также гипогалактии^{[6, 8]}. У беременных с высокими показателями гемоглобина и сывороточного железа бывает безуспешным применение современной антибактериальной терапии. Снижение концентрации гемоглобина может носить защитный характер и служить естественной профилактикой инфекционных и неинфекционных осложнений матери и плода.

Список литературы

1. Ариас, Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. / Ф. Ариас - М.: Медицина, 1989. - 656с.
2. Баркрофт, Д. О скоростях некоторых физиологических процессов / Д. Баркрофт. - М.-Л.: Медгиз, 1935.
3. Белошевский, В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных / В.А. Белошевский. - Воронеж, 2000. - 121с.
4. Бурдина, Л.В. Влияние анемии и препаратов железа на течение беременности и инфекционные осложнения: Автореф. …дисс. канд.мед. наук. - Пермь, 2003. - 23с.
5. Воробьёв, П.А. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьёв. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 168с.
6. Гипогалактия: новые возможности низкочастотной короткоимпульсной терапии / А.И. Ищенко, М.А. Ботвин, В.А. Ананьев и др.// Мат. I регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С.59 - 60.
7. Джаманаева, К. Б. Частота ОПГ-гестозов при анемии беременных в Казахстане / К. Б. Джаманаева, Б. Абдыкалыкова // Проблемы ОПГ-гестозов: Тез.докл. Пленума межведомств.науч.совета по акуш.и гин. РАМН и Всеросс.науч.-прак.конф. Росс.ассоц. акуш.-гин., октябрь 1996. - Чебоксары, 1996. - С. 9.
8. Егорова, А.Т. Материнская смертность от гестозов // Мат. I регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 46 - 47.
9. Железодефицитная анемия беременных: учебное пособие / А.А. Полянин, М.А. Тарасова, О.Н. Аржанова и др. - СПб.: ООО Изд-во Н-Л, 2002. - 16с.
10. Зинчук, В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34, № 2. - С. 33 - 45.
11. Клиническое значение сывороточного ферритина и железа у беременных с железодефицитной анемией и гестозом / В. И. Кулаков, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова и др.// Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: Мат. междунар. симп. - Москва, ноябрь 1998. - М., 1998. - С. 66.
12. Кузьминых, Т. У. Новые подходы к лечению женщин с угрозой преждевременного прерывания беременности / Т. У. Кузьминых, А. В. Арутюнян, В. М. Прокопенко // Вестн. Росс. ассоц. акуш.-гин. - 1997. - № 3. - С. 49-51.
13. Либельт, Э. Цит. по // Материнство. - 1997. - № 1. - С. 111.
14. Лубянова, И.П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии (обзор литературы) / И.П. Лубянова // Журнал АМН Украины. - 1998. - Т.4. - № 3. - С. 514-529.
15. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота/ И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 992 - 1006.
16. Новые данные об участии железа в развитии преэклампсии / М.В. Швецов, Н.В. Старцева, М.В.Савельева, Л.В. Бурдина // Мат. Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». - Петрозаводск, 2003. - С. 259-262.
17. Оден, М. Кесарево сечение: безопасный выход или угроза будущему?: пер. с англ. под. ред. В. Масловой / М. Оден. - М., 2006. - 187с.
18. Омаров, Н.С.-М. Влияние гестоза в сочетании с железодефицитной анемией на лактационную функцию: Автореф. дисс…д-ра мед. наук. - М, 1999. - 43с.
19. Омарова, П.М. Особенности течения беременности, состояние плода и новорождённого при сочетании железодефицитной анемии и ожирения: Автореф. …дисс. канд.мед. наук. - Волгоград, 2004. - 22с.
20. Применение колибактерина в раннем периоде ожоговой болезни: методические рекомендации / Л.Я. Эберт, Р.И. Лифшиц, И.И. Долгушин, А.В. Зурочка. - Челябинск: Челябинский государственный медицинский институт, 1988. - 10с.
21. Руководство по эффективной помощи при беременности и родах: Пер. с англ. /М. Энкин, М. Кейрс, М. Рэнфрью и др.; Под ред. Э. Энкин. - СПб: Нордмед-Издат, 1999. - 544 с.
22. Савельева, М.В. Клинико-лабораторные аспекты влияния железосодержащих препаратов на качество беременности, частоту и степень тяжести гестоза: Автореф. …дисс. канд .мед. наук. - Ижевск, 2000. - 23с.
23. Салий, М.Г., Логинова, Н.Ф., Селина Е.Г. Показатели белкового обмена у женщин Астраханской области при невынашивании беременности и их детей на фоне дефицита железа // Мат. I регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 136 - 137.
24. Селье, Г. От мечты к открытию / Г. Селье - М.: Прогресс, 1987.
25. Содержание оксида азота и активной формы супероксиддисмутазы в плаценте и пуповине при гестозе. Исследование методом ЭПР - диагностики / Т.Н. Сокур, А.А. Керченко, Е.Н. Бургова, Л.Е. Мурашко // Мат. научного форума «Нов. технол. в акуш. и гинекол.» - 1999. - С. 216 - 217.
26. Старцева, Н.В. Влияние препаратов железа на течение беременности/ Н.В. Старцева, М.В.Швецов, Л.В. Бурдина // Журн. акушерства и женских болезней. - СПб., 1999. - Т.XLVIII. - Вып. 1.- С. 28-31.
27. Феденко, Н.П. Анализ причин рождения детей с низкой массой тела и недоношенных / Н.П. Феденко, Д.А. Сеттарова, Л.М. Саатова, И.Д. Барсук // Мед. журнал Узбекистана . - 1990. - № 6. - С. 64.
28. Хаятова, З.Б. Особенности течения анемии у беременных с очагами генитальной инфекции: Автореф. …дисс. канд .мед. наук. - Томск, 1997. - 20с.
29. Хлыбова, С.В. Роль системы L-аргинин-оксид азота в регуляции висцеральных функций и обеспечении гестационного процесса / С.В. Хлыбова, В.И. Циркин, С.А. Дворянский. - Киров, 2007. - 178с.
30. Швецов, М.В., Абызов В.Н., Толбаева Л.В. Электронномикроскопическое исследование миеломных и гибридомных клеток мышей //Тез. докл. III Всесоюзного совещания «Культивирование клеток животных и человека». - Пущино, 1990. - С. 60.
31. Швецов, М.В. Снижение показателей гемоглобина в крови женщины как закономерность нормально протекающей беременности / М.В. Швецов //Авторское свидетельство на интеллектуальный продукт № 73200100095. - Регистрация ВНТИЦ 19 апреля 2001 г.
32. Швецов, М.В. Влияние препаратов железа на развитие гестационного пиелонефрита // Казанский медицинский журнал. - 2002. - Т. 83. - № 2. - С. 102 - 105.
33. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. - М.: Триада - Х, 1999. - 816с.
34. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман. - Петрозаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2002. - 432с.
35. Di, Iorio R. Amniotic fluid nitric oxide and uteroplacental blood flow in pregnancy complicated by intrauterine growth retardation / Iorio R. Di, E. Marinoni, F. Coacci et al. //Brit. J. Obstet. and Gynaecol. - 1997. - Vol. 104, N 10. - P. 1134 - 1139.
36. Farina, M. IL1 alpha augments prostaglandin synthesis in pregnant rat uteri by a nitric oxide mediated mechanism / M. Farina, M. Ribeiro, D. Ogando et al. // Prostagl., Leukotrienes and Essent. Fatty Acids. - 2000. - Vol. 62, N 4. - P. 243-247.
37. Fleming, E. R. Hepcidin: A putative iron-regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease /R.E. Fleming, W.S. Sly // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, N 15, P. 8160-8162.
38. Ganzoni, A. M. Infekt und Eisen / A.M. Ganzoni, P. Forrer // Schweiz. med. Wschr. - 1972. - Vol. 102. - № 45. - P. 1642-1646.
39. In human trophoblast cells the expression of vascular endothelial growth factor is decreased by corticotropin-releasing factor and endothelins / A. Tropea, F. Minici, S. Catino et al. // 1st SGI International Summit "Preterm birth"// Abstracts. - Siena, Italy. - 2005. - P. 109.
40. Johnson JR Virulence factors in Escherichia coli urinary tract infection / JR Johnson // Clinical Microbiology Reviews, Jan. 1991, p. 80-120.
41. Kuman, K. Pacific Islands Nutrition. -2002. - Sept. ISSN 1022-2782, PIN # 53
42. Le Sade, G.D. Biliary excretion of iron from hepatocyte lysosomes in the rat. A major excretory pathway in experimental iron overload / G.D. Le Sade, L.J. Kost, S.S. Barbat, N.T. La Russo // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 77, N 1. - P. 90 - 97.
43. Lin, G. Hemoglobin increases endothelin-1 in endothelial cells by decreasing nitric oxide /G. Lin, R. Macdonald, L. Martonet et al.// Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol.280, N 3. - p. 824 - 830.
44. McGregor, M. W. Maternal anemia as a factor in prematurity and perinatal mortality // Scott. Med. J. - 1963. - V. 8. - P. 134.
45. Nicolas, G. Lack of Hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice / G. Nicolas, M. Bennoun, I. Devaux et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, N 15, P. 8780-8785.
46. Ticconi, C. Oxytocin modulates nitric oxide generation by human fetal membranes at term pregnancy / C. Ticconi, A. Zicari, M. Realacci et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 52, N 3. - P. 185 - 191.
47. Vascular endothelial growth factor expression and secretion, its relation to fetal hypoxia /A. Perales, P.N. Ruiz, La Fe D. Borras et al.// 1st SGI International Summit "Preterm birth"// Abstracts. - Siena, Italy. - 2005. - P. 75.
48. Villar, J. Scientific basis for the content of routine antenatal care. I. Philosophy, recent studies, and power to eliminate or alleviate adverse maternal outcomes / J. Villar, P. Bergsjo // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1997 - Vol. 76. - P. 1-14.