SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме. Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов . Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Редко встречающийся дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается кровотечениями.
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов , курение ), так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы . Его активность возрастает после больших операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 . Уровень тканевого активатора плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза, а его ингибитора в 1,8—2 раза .
Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE- опосредованных аллергических заболеваниях . Также показано участие PAI-1 в ремоделировании дыхательных путей.
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей . Показано, что высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий .
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови . В результате снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 2).
Рисунок 2. Регуляция экспрессии гена PAI-1
По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в зависимости от расы и пола . У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
|
Популяция |
Частота встречаемости генотипа, % |
||
|
5G/5G |
5G/4G |
4G/4G |
|
|
Европейская |
35 |
39 |
26 |
|
Африканская |
58 |
33 |
9 |
Клинические проявления
• Снижение фибринолитической активности крови
• Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза как у гомозигот, так и у гетерозигот.
Дополнительные факторы риска:
• Дефицит протеина S. Показано, что риск венозных тромбозов увеличивается только у пациентов, имеющих дефицит протеина S и гомозиготных по 4G аллелю.
• Избыточная масса тела
• Гипертриглицеридемия
• Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно .
Дополнительные факторы риска:
-
Ожирение
-
Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии у гомозигот наблюдается при гипертриглицеридемии . -
Резистентность к инсулину
-
Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический или геморрагический) .
-
Преэклампсия 5G/4G OR=1.49
-
Бронхиальная астма . Для носителей 4G аллеля характерно снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) .Дополнительные факторы риска:
Генотип CD14: -159 C/C
• Данные о связи 4G аллеля с повышением риска венозной тромбоэмболии при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому, большее влияние на возникновение тромбоза в этой ситуации имеет снижение естественных антикоагулянтов и курение .
Рекомендованные дополнительные исследования
Активность ингибитора активатора плазминогена.
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Индекс атерогенности
Уровень протеина S
