F5: Лейден мутация, 1691 G/A (Arg506Gln) (Фактор V)

F5

Коагуляционный фактор V (проакселерин) циркулирующий в плазме крови человека участвует в коагуляционном каскаде свертывания крови. Фактор V, вместе с другими факторами формирует комплекс, называемый протромбиназой, который превращает протромбин в тромбин

Важным звеном антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования активированным протеином C. Активированный протеин С расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует неуправляемому расширению процесса свертывания крови.

Полиморфизм 1691 G>A (Arg506Gln) (Лейденская мутация)

В результате замены аргинина на глутамин в позиции 506, обусловленной заменой гуанина на аденин в позиции 1691 фактор V становится резистентным к воздействию активированного протеина C (APC-резистентность). Для развития резистентности к активированному протеину C достаточно наличия даже одного измененного аллеля (аутосомно-доминантный тип наследования).

Рисунок 1. Механизм APC резсистентности при Лейденской мутации

Клинические проявления

• Механизмы тромбообразования отличны в артериальном и венозном руслах. В артериях и зоне микроциркуляции преобладает активация тромбоцитов на фоне повреждения сосудистой стенки (атероматоз, иммунные комплексы, бактерии и вирусы, диабетическая ангиопатия и т.д.) и вазоконстрикции с участием тромбаксана А2 и эндотелина-1. Венозное тромбообразование - это в первую очередь системная гиперкоагуляция с активацией свертывания и нарушением ингибирования при наличии замедления и нарушения кровотока . Клинически данное состояние проявляется тромбозами вен нижних конечностей и тромбоэмболией легочной артерии, реже - тромбозы церебральных сосудов и ишемический инсульт. Для гомозигот OR венозных тромбозов составляет до 18

• Некоторые исследователи считают, что само по себе (без других факторов риска) носительство данного полиморфизма в гетерозиготном состоянии не ведет к увеличению риска венозных тромбозов . Тем не менее, в большинстве исследований показана существенная роль этого полиморфизма. OR колеблется от 3,8 до 9,45 .

В сочетании с дополнительными факторами риска, перечисленными ниже, риск заболевания возрастает.

Дополнительные факторы риска венозных тромбозов:

• Носительство 20210A-аллеля гена протромбина OR от 2.6 до 20

• Носительство 677Т-аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы.

• Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, OR венозного тромбоза составляет 2,9 , а при наличии лейденской мутации колеблется от 10 до 15 для гетерозигот и достигает 30 для гомозигот , тогда как у женщин, не принимающих ОК риск остается относительно низким.

• Курение.
  Возраст. Увеличение риска венозных тромбозов практически не наблюдается до 40 лет и достигает максимума после 60 лет

• Индекс массы тела > 30 кг/м2 . Лишний вес как изолированный фактор является незначительным фактором риска (OR=1.3 (95% CI, 0.9-1.9) )

• Высокий уровень VIIIc

  Беременность. У носителей лейденской мутации риск венозных тромбозов особенно увеличивается в III триместре (OR=52 по сравнению с небеременными женщинами без мутации) и сохраняется по меньшей мере в течении трех месяцев после родов .

  Патология системы гемостаза часто встречается в практике акушера-гинеколога. Физиологически протекающие беременность и роды сопровождаются увеличением содержания факторов свертывания на 150-200% без признаков тромбинемии, увеличением содержания фибриногена , активацией тромбоцитов . Таким образом, нарушения антикоагуляционного механизма часто проявляются именно в период беременности. Микротромбообразование в сосудах плаценты является причиной невынашивания беременности и фето-плацентарной недостаточности, задержки роста плода. Показана связь преэклампсии с наличием лейденской мутации (OR 2-6) , хотя имеются и противоположные данные .

• Потеря плода у носителей лейденской мутации чаще происходит на поздних сроках: во втором триместре OR=6 , в III триместре OR=9 .

• Показано, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Таким образом, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше. Показано, что наличие этого полиморфизма снижает риск потери плода на протяжении всего первого триместра OR=0,16 . Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Именно поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией.

• Привычное невынашивание беременности даже в гетерозиготном состоянии

  
  

  Рекомендуемые дополнительные исследования:

  - Определение VIIIc
  - Контроль уровня протеина C.

  Практические рекомендации

  - НМГ при беременности
  - Запрет ОК и ГЗТ
  - В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной терапии

  - В случае варикозного расширения вен нижних конечностей рекомендуется компрессионное белье

  - Обследование родственников I-II степени родства.