Абстракция
Ожирение ассоциировано с бесплодием у женщин через множественные и сложные механизмы. Коротко говоря, жировая ткань через производство многих факторов, таких как лептин, свободные жирные кислоты (FFA) и цитокины, может влиять как на функции яичников, так и на функции эндометрия, с окончательным изменением созревания ооцитов и восприимчивости эпителия эндометрия. Кроме того, через развитие периферической инсулинорезистентности ожирение продуцирует состояние функциональной гиперандрогении и гиперэстрогенизма, которые способствуют выработке ановуляции и снижению рецептивности эндометрия и, следовательно, участвуют в возникновении бесплодия. Потеря веса способна восстановить фертильность в большинстве случаев, но нет никаких практических показаний, чтобы направить клинициста к выбору наилучшего метода среди повышенной физической активности, диеты, лекарств и бариатрической хирургии.
Введение
Ожирение связано с большим количеством осложнений. К ним относятся метаболические осложнения, сердечно-сосудистые события, опухоли, желудочно-кишечные расстройства, артриты и бесплодие [ 1]. Ассоциация между ожирением и бесплодием у женщин является темой настоящего обзора. В частности, предметом настоящего обзора являются овариальные и внеовариальные механизмы, лежащие в основе бесплодия у тучных женщин. Кроме того, будет описана связь между ожирением и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия, а также негативное влияние ожирения на оплодотворение и исходы беременности. Наконец, будет обобщен положительный эффект снижения веса у тучных бесплодных женщин.
Ожирение и гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось
Жировая ткань у женщин влияет на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГПО) через центральные и периферические механизмы [ 2 , 3 ]. Соответственно, клинические исследования показывают, что чрезмерная худоба связана с задержкой полового созревания, тогда как ожирение сопровождается преждевременным половым созреванием [ 4]. Эти наблюдения побудили нескольких исследователей исследовать метаболические медиаторы и пути, которые прямо или косвенно взаимодействуют с осью HPO в период полового созревания и фертильности. Роль адипоцитокинов, в частности лептина, широко изучена. В ряде работ, выполненных на клеточных и животных моделях, показано, что лептин является важным вратом-хранителем полового созревания и будущей фертильности через его стимулирующее действие на импульсы гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) [ 5, 6]. Периферические уровни лептина напрямую связаны с количеством жира в организме. Таким образом, условия дефекта массы тела вызывают снижение уровня лептина, что само по себе подавляет фертильность, тогда как условия избытка массы тела связаны с повышенной секрецией лептина. Однако для большинства форм ожирения характерно состояние резистентности к лептину, по крайней мере на центральном уровне [ 7], вероятно, за счет нисходящей регуляции экспрессии рецепторов лептина [ 8]. Соответственно, Торторьелло и др. отмечено, что мыши с более высокой экспрессией рецепторов лептина в гипоталамусе были резистентны к развитию ожирения и бесплодия [ 9 ]. В отличие от головного мозга, другие ткани, такие как яичники, остаются чувствительными к лептину, поэтому подвергаются воздействию высоких уровней циркулирующего лептина, которые сопровождают ожирение. Лептин в яичнике человека ингибирует как гранулезный, так и Т-клеточный стероидогенез [ 10 ] и препятствует процессу овуляции [11], что, следовательно, непосредственно влияет на рождаемость. Наконец, центральное состояние инсулинорезистентности, сопровождающее ожирение, может быть вовлечено в процессы бесплодия, наблюдаемые при ожирении, посредством воздействия на частоту и амплитуду импульсов секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [12 - 14 ].
Ожирение и половые стероиды
Несколько изменений стероидов секса следовать увеличением в весе тела. В частности, ожирение связано с увеличением как эстрогенов (17β-эстрадиол-Е2 и эстрон-Е1), так и андрогенов (тестостерон-Т, дигидротестостерон-ДГТ, андростендион и дегидроэпиандростерон), поскольку жировая ткань непосредственно синтезирует андрогены и превращает андрогены в эстрогены [ 15 ]. Кроме того, ожирение ассоциировано со снижением уровня циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) [ 16], с последующим повышением доступности андрогенов и эстрогенов к тканям-мишеням. Эти взаимосвязи проявляются уже в период полового созревания [ 17] и особенно ярко проявляются при Центральном ожирении [ 18 , 19]. Кроме того , жировая ткань способна накапливать андрогены и эстрогены, что приводит к увеличению стероидного пула у женщин с ожирением [ 18, 20 ].
Ожирение и инсулин
Ожирение, особенно центральное ожирение, характеризуется состоянием инсулинорезистентности и " компенсаторной гиперинсулинемии", обусловленной многими факторами, такими как свободные жирные кислоты (FFA), лептин, цитокины и андрогены [ 21]. Это государство инсулинорезистентности интересует многие ткани, но не все. В частности, мышечная, печеночная и жировая ткани становятся резистентными к инсулину, тогда как яичники остаются чувствительными к инсулину и, следовательно, подвержены отягощающему эффекту гиперинсулинемии. В яичниках инсулин стимулирует клетки theca производить андрогены как за счет прямого эффекта, так и за счет повышения местной чувствительности к ЛГ [ 22 ]. Избыток внутри-овариальной продукции андрогена может произвести преждевременную фолликулярную атрезию таким образом благоволя к ановуляции [ 22]. Кроме того, гиперинсулинемия приводит к снижению печеночного синтеза SHBG с последующим повышением доступности свободных андрогенов [ 23], тем самым усугубляя периферический гиперандрогенизм, который вызывает перепроизводство ациклического Е1, что, в свою очередь, определяет избыточную продукцию ЛГ [ 24]. Повышенная секреция ЛГ может задерживать фолликулярный рост на более ранних стадиях, может способствовать ранней лютеинизации гранулезных клеток и может приводить к повреждению качества ооцитов [ 25-30]. Благодаря всем этим механизмам инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия могут способствовать нарушению менструального цикла, овуляции и фертильности, которые сопровождают ожирение, особенно центральное ожирение, у женщин.
В целом, эти явления приводят к состоянию "относительного функционального гиперандрогенизма", который может влиять на функцию яичников, тем самым способствуя развитию бесплодия при ожирении.
Ожирение и соматотропная ось
Для пациентов с ожирением характерно снижение уровня GH в плазме крови за счет уменьшения секреции GH и увеличения скорости клиренса GH [ 31 - 33 ]. В снижении уровня GH в плазме крови участвуют многие факторы, в частности дисрегуляция GH-рилизинг гормона (GHRH), соматостатина (SS) и грелиновых путей, а также гиперинсулинемия и избыток циркулирующего FFA [ 34 ]. Данные о циркулирующих уровнях IGF-1 при ожирении противоречивы. В действительности, несколько клинических исследований показали что в людях с тучностью полное ИГФ-1 без изменений, но другие исследования продемонстрировали увеличенные уровни ИГФ-1 [ 35] и свободного IGF-1 для инсулинзависимого снижения уровней IGF-связывающего белка (IGFBP)-1 и IGFBP-2 [ 36 ], которые могут быть ответственны за усиленное ингибирование обратной связи высвобождения GH [ 35 ]. Эти данные свидетельствуют о том, что ожирение характеризуется состоянием гипосоматотропности [ 37] это может способствовать влиянию на функции яичников и эндометрия, следовательно, участвуя в изменениях фертильности, которые сопровождают ожирение. На самом деле, GH стимулирует рост малых фолликулов и предотвращает их атрезию, сотрудничает с гонадотропинами в стимулировании более последних этапов фолликулогенеза и лютеинизации, и облегчает выбор и развитие доминантного фолликула. Кроме того, гг усиливает выработку яичниками эстрогенов и прогестерона и стимулирует эндометрий и миометрий в матке, все механизмы, которые являются предпосылкой для успешной репродукции [ 38 ].
Ожирение и яичники
Половые стероиды, Инсулин и соматотропная ось действуют на уровне яичника [ 38 ]. Поэтому дисфункции, которые влияют на эти системы при увеличении массы тела, могут быть вовлечены в производство функциональных изменений в яичнике. Однако появляются новые данные о том, что ожирение может непосредственно воздействовать на яйцеклетку, ухудшая ее качество. Исследования на животных фактически показали, что ооциты от тучных мышей меньше, показывают замедленное мейотическое созревание и повышенный фолликулярный апоптоз, а также имеют значительные дефекты веретена или хромосомы [39, 40]. Эти дефекты, вероятно, порождают эмбрионы с массивной анеуплоидией, поэтому вызывают самопроизвольные выкидыши. Аналогичные результаты были получены и в исследованиях на людях, где сравнение неудачно оплодотворенных ооцитов у пациентов с тяжелым ожирением или имеющих нормальную массу тела показало, что у женщин с ожирением достоверно выше Распространенность "разрозненных мейотических веретен с несвязанными хромосомами " [ 41]. Один из предложенных механизмов, лежащих в основе измененного качества ооцитов у женщин с ожирением, включает измененную митохондриальную активность. На самом деле митохондрии выполняют многочисленные регуляторные функции во время созревания ооцитов, оплодотворения, предимплантации и нормального развития эмбриона [ 42 - 44 ]. Кроме того, митохондрии у тучных самок мышей представляют собой аберрантное распределение внутри ооцита [ 45 ] и более окислены со скоростью продукции активных форм кислорода (АФК) в 2,1 раза выше по сравнению с худыми контролем и с истощенными уровнями глутатиона [ 45]. Соответственно, число копий митохондриальной ДНК значительно выше в ооцитах тучных мышей по отношению к постному контролю [ 45 ], вероятно, как компенсаторный механизм в ответ на окислительно-стресс-индуцированное повреждение митохондрий [ 40 ].
Ожирение и эндометрий
Эндометрий является еще одной мишенью ожирения. Исследования мышей с диет-индуцированным ожирением показали, что децидуализация эндометрия нарушена [ 51 ]. Эти результаты были подтверждены в исследованиях in vitro и in vivo на людях, где наблюдалось снижение децидуализации стромы у женщин с ожирением [ 52 ]. Патогенез этого явления может лежать на провоспалительных цитокинах и АФК, индуцирующих эндотелиальную дисфункцию [ 53 ] , а также на гаптоглобулине-воспалительном маркере, уровень экспрессии которого в эндометрии повышен у женщин с ожирением, перенесших периодические выкидыши [ 54]. Кроме того, в недавнем исследовании было обнаружено, что трансдукция ERK-сигнала, которая относится к MAPK/ERK-путям, необходимым для инвазии трофобластов в эндометрий, была понижена во время имплантации у женщин с ожирением [ 55]. Все эти явления представляют собой возможные механизмы снижения имплантации и высоких показателей невынашивания беременности У женщин с ожирением. Также было предложено условие уменьшенной эндометриальной восприимчивости в тучности должной к много факторов, в частности относительной гиперэстрогенемии, уменьшению гликоделина и ИГФБП1 которые следуют за сопротивлением инсулина и гиперинсулинемией, и дизрегуляции тропов лептина [ 56-58]. Лептин, помимо модуляции рецептивности эндометрия, играет регуляторную роль в ремоделировании эпителия эндометрия и в стимуляции пролиферации и апоптоза клеточных путей [ 58 ]. Все эти данные подтверждают представление о том, что бесплодие при ожирении поддерживается неблагоприятной внутриматочной средой и нарушенной рецептивностью эндометрия, кроме измененного качества ооцитов.
Кроме того, липотоксичность может непосредственно изменять качество ооцитов, тем самым способствуя бесплодию у тучных женщин [ 46 - 48 ]. В частности, как в исследованиях на животных, так и в исследованиях на людях показано , что накопление FFA в яичнике связано со стрессом эндоплазматического ретикулума (Эр), митохондриальной дисфункцией ооцитов и, наконец, апоптозом кучево-ооцитарных комплексов [ 49, 50 ]. Эти данные дают новую информацию о механизмах, которые могут привести к нарушению овуляции, снижению качества яйцеклеток и эмбрионов, а следовательно, к бесплодию у женщин с ожирением.
Ожирение и сопутствующее зачатие
В ряде клинических исследований основное внимание уделялось влиянию ожирения у женщин на результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). На сегодняшний день, хотя некоторые исследования не сообщают о неблагоприятном влиянии ожирения на исходы арт [ 59 - 63], большинство исследований связывают ожирение с негативными исходами арт. В частности, ожирение связано с потребностью в более высоких дозах гонадотропинов, меньшим количеством собранных ооцитов, большим количеством циклов отмены для бедных или высоких ооцитов, извлеченных (сверхстимуляция), более высокими показателями невынашивания беременности и сниженными показателями беременности и живорождения [ 64-66]. Более того, конкретный метаанализ, проведенный Риттенбергом и др. это включало 33 исследования в общей сложности 47 967 циклов ЭКО/ИКСИ, которые интересно продемонстрировали, что более бедный результат лечения ЭКО не ограничивался женщинами с ожирением, но включал также женщин с избыточной массой тела [ 67 ].
Таким образом, широко признается, что избыточная масса тела и ожирение отрицательно влияют на исходы АРТ у женщин. Таким образом, было отмечено , что снижение массы тела способно улучшить успех лечения ЭКО в плане количества извлеченных ооцитов, числа зрелых ооцитов, развитых и частоты наступления беременности [ 71, 72 ].
Ожирение и исход беременности
Материнское ожирение увеличивает риск осложнений во время беременности, родов и родов как для матери, так и для новорожденного. По сути, ожирение у матери ассоциировано с повышением частоты осложнений беременности, преимущественно в третьем триместре [ 73, 74 ], а также повышением частоты пороков развития плода [ 75, 76 ] и повышением риска внутриутробной гибели плода и смерти новорожденного на первом году жизни [ 73, 77]. Кроме того, новорожденные от матерей с ожирением имеют повышенную частоту таких неонатальных осложнений, как травма головы, дистоция плеча, поражение плечевого сплетения, переломы ключицы , аспирация мекония и респираторный дистресс [ 73, 77 ].
Повышенные дозы гонадотропинов, используемые для компенсации относительной резистентности к гонадотропинам, индуцированной ожирением, могут быть вредными для фертильности, приводя к нарушению рецептивности матки и эмбрионального развития и имплантации [ 68 - 70 ].
Фертильность после похудения
Многие вмешательства были изучены для уменьшения влияния ожирения на бесплодие, включая потерю веса, диетические факторы, физическую активность и бариатрическую хирургию, но на сегодняшний день все еще нет точных указаний на то, как решить эту проблему наиболее эффективным способом. Кларк и его коллеги [ 78] показано, что снижение массы тела у тучных бесплодных женщин чрезвычайно эффективно для возобновления овуляции, улучшения спонтанной частоты наступления беременности и снижения частоты выкидышей. Однако сумма потери веса, необходимая для возобновления фертильности, остается неясной. Сим и его коллеги недавно продемонстрировали, что потеря только 6,9% от первоначальной массы тела является достаточной для повышения частоты наступления беременности [ 79]. У женщин с массивным ожирением было показано, что бариатрическая хирургия улучшает фертильность, но на сегодняшний день нет единого мнения о роли бариатрической хирургии в лечении ожирения, связанного с бесплодием, в медицинском сообществе. Musella и соавторы описали 78,5% беременностей у тучных бесплодных женщин после снижения веса, вызванного Биоантигенами внутрижелудочного баллонного лечения (BIB) [80 ]. Благотворное влияние бариатрической хирургии на ановуляторное бесплодие было демострировано в обзорном исследовании 195 женщин с ановуляторным ожирением, которые восстановили овуляцию в 71% случаев после операции [ 81]. Однако недавно проведенное экспериментальное исследование продемонстрировало, что кратковременное интенсивное вмешательство по снижению веса у женщин с субфертильным ожирением с тяжелой степенью ожирения приводило к улучшению овуляции аналогично бариатрической хирургии [ 82 ]. Для подтверждения этих интересных результатов требуются дополнительные исследования.
Ожирение и синдром поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из наиболее распространенных причин ановуляторного бесплодия у женщин. Ожирение, от которого страдает примерно половина женщин с СПКЯ [ 83], усугубляет бесплодие за счет негативного воздействия на менструации, овуляцию , а также Беременность и живорождаемость [ 84, 85]. Кроме того, у лиц с ожирением по отношению к ненатяжным СПКЯ была описана притупленная чувствительность к фармакологическим препаратам для индукции овуляции, а также более высокие требования к гонадотропинам при стимуляции ВРТ с меньшим количеством набранных ооцитов [ 86 , 87].]. Патофизиологические механизмы, посредством которых ожирение отрицательно влияет на фертильность при СПКЯ, сложны и не до конца понятны. Несомненно, ожирение усугубляет гиперандрогению и инсулинорезистентность, а также ассоциируется с гипосоматотропинизмом при СПКЯ, особенно при абдоминальном ожирении [ 19, 88, 89]. Важное влияние ожирения при отягчающих бесплодия при СПКЯ подтверждается исследованиями, которые показывают, что образ жизни мероприятий, включая рекомендации по питанию и физической активности стандартизированные программы, окажет существенное положительное влияние на овуляции, менструации нарушения и бесплодие [90, 91], и эти положительные эффекты наблюдаются даже после скромной потери веса на 5-10% [92-94]. Исследования по изучению влияния бариатрической хирургии у женщин с тяжелым ожирением и СПКЯ показали интересные данные о пользе длительной потери веса для фертильности. В частности, недавний метаанализ [95 ] продемонстрировал, что через 1 год после бариатрической операции у женщин с тяжелым ожирением и СПКЯ распространенность нарушений менструального цикла снизилась с 56,2 до 7,7%, а распространенность бесплодия-с 18,2 до 4,3%.
Вывод
В заключение следует отметить, что ожирение ассоциируется с бесплодием у женщин посредством множественных и сложных механизмов, которые обобщены на Рис.1. 1. Вкратце, ожирение связано с высоким уровнем лептина в сыворотке крови из-за лептина, вырабатываемого жировой тканью. Лептин действует на уровне яичника и эндометрия, где он ингибирует как гранулезный, так и клеточный стероидогенез человека, что препятствует развитию доминантного фолликула и созреванию ооцитов, а также изменяет рецептивность эпителия эндометрия. Высокий уровень лептина также может способствовать развитию периферической инсулинорезистентности. С другой стороны, состояние селективной лептинорезистентности на центральном уровне, сопровождающее ожирение, снижает стимуляцию ГнРГ. Ожирение, в частности абдоминальный фенотип, также связано с повышением уровня Е2, Е1 и некоторых андрогенов, таких как Т, ДГТ, андростендион и дегидроэпиандростерон для повышенного синтеза и хранения на уровне жировой ткани, а также с параллельным снижением уровней циркуляции SHBG, с последующим увеличением доставки андрогенов и эстрогенов к тканям-мишеням. Воздействие яичников на высоком уровне андрогенов вызывает преждевременную фолликулярную атрезию, что способствует ановуляции. С другой стороны, гиперэстрогенемия может оказывать пагубное воздействие на рецептивность эндометрия, способствуя тем самым развитию бесплодия. Гиперандрогенемия, гиперлептинемия, но также высокий уровень FFA и цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL6) и фактор некроза опухоли-α (TNFa), способствуют индуцированию состояния инсулинорезистентности, что интересно влияет на классические ткани-мишени действия инсулина (т. е. мышечную, печеночную и жировую ткани), но не на яичники. Яичники под действием гиперинсулинемии, которая компенсирует инсулинорезистентность, синтезируют больше андрогенов, в частности А и Т, которые вызывают преждевременную фолликулярную атрезию. Гиперинсулинемия и избыток циркулирующего FFA, в сочетании с дисрегуляцией путей GHRH, SS и грелина способствуют определению низкого статуса GH, который сопровождает ожирение и который может способствовать влиянию на функции яичников и эндометрия. Накопление FFA в яичнике также связано с Эр-стрессом, митохондриальной дисфункцией ооцитов и апоптозом кучево-ооцитарных комплексов, с последующим замедленным мейотическим созреванием, повышенной анеуплоидией и фолликулярным апоптозом. Кроме того, высокая ФФА и цитокины, а также снижение гликоделина и IGFBP1, которые следуют за инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, препятствуют децидуализации эндометрия, необходимой стадии для маточной восприимчивости.
Полная статья доступна по ссылке, перевод осуществлен автоматически сервисом Яндекса.
