Эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция (ЭД) - распространенное заболевание, негативно влияющее на качество жизни пациентов. Современные представления об ЭД, как о проявлении эндотелиальной дисфункции, позволяют рассматривать эту проблему как общемедицинскую. Появление эффективных и безопасных методов лечения позволяет врачам различных специальностей помочь подавляющему большинству мужчин с ЭД. В настоящий момент к медицинскому применению в России одобрены три ингибитора ФДЭ 5 типа: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра). Указанные лекарственные средства обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью, и в то же время фармакологическим имеют ряд принципиальных фармакологических отличий. Настоящая брошюра посвящена сравнению основных фармакологических параметров ингибиторов ФДЭ5. Ввиду отсутствия прямых исследований всех трех препаратов и для унификации подходов к анализу характеристик этих препаратов, брошюра построена, прежде всего, на данных регистрации в Европе и США, которые формируются по единым стандартам.

Современное определение эректильной дисфункции (ЭД) звучит так: ЭД - длительно сохраняющаяся неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, адекватную для успешного осуществления полового акта. Хотя ЭД не угрожает жизни пациента, она является для мужчины тяжелейшей физиологической и психологической проблемой. В настоящее время также выявлена взаимосвязь качества интимной жизни с общим здоровьем и даже продолжительностью жизни человека. Так, исследования показали, что чем выше частота половых актов, тем ниже риск смерти [1]. Например, установлено, что в подгруппе, где ритм интимной жизни был 2 половых акта в неделю, продолжительность жизни была почти на 2 года больше средней продолжительности жизни мужчин [2].
С другой стороны, по данным ставшего уже классическим Массачусетского исследования, 52% мужчин в возрасте от 40 до 69 лет страдают ЭД, причем у 5-15% из них ЭД крайне тяжелая, а у 25% - умеренная [3, 4]. Это исследование также убедительно продемонстрировало, что с возрастом не только растет частота встречаемости ЭД (с 39% в 40 лет до 67% к 70 годам), но и усугубляется степень ее выраженности.
За последние 20 лет эксперты кардинально пересмотрели взгляды на этиологию ЭД. Было установлено, что у 80% пациентов нарушения эрекции обусловлены органическими причинами, приводящими к расстройствам кровообращения и иннервации кавернозных тел полового члена, а не психическими факторами, как считалось ранее [5, 6]. Так, основными известными факторами риска возникновения ЭД являются:
- системные заболевания: сердечно-сосудистые заболевания (в том числе атеросклероз), почечная недостаточность, печеночная недостаточность;
- неврологические заболевания: болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз;
- заболевания полового члена: болезнь Пейрони;
- психические заболевания: депрессия;
- эндокринные заболевания: сахарный диабет (СД), гипертиреоз, гипотиреоз, гипогонадизм, гиперпролактинемия;
- травмы (повреждение спинного мозга), хирургические вмешательства, лучевая терапия области таза;
- употребление алкоголя, курение;
- прием лекарственных средств (ЛС): гипотензивных, антидепрессантов, гормонов, транквилизаторов [6-8].
Одновременно с осознанием органической природы подавляющего большинства случаев ЭД произошел революционный прорыв в медикаментозной терапии этих больных: с 1998 г. в клинической практике стал применяться первый ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5) силденафила цитрат под коммерческим названием «Виагра». Силденафил стал первым таблетированным препаратом, образовавшим новый класс препаратов 1-й линии для лечения ЭД. Интересно, что появление этого высокоэффективного медикаментозного средства во многом способствовало переходу в профессиональном сообществе от термина «импотенция», имевшего оттенок безысходности, к термину «эректильная дисфункция»;, подразумевающему возможность восстановления функции.
Сегодня для лечения больных с ЭД имеется как минимум 5 иФДЭ-5: силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и аванафил. Все эти препараты отличаются своими фармакокинетическими свойствами, однако их клиническая эффективность и безопасность в целом схожи.
Из названных препаратов наиболее изученным и проверенным временем по праву считается силденафила цитрат. По состоянию на апрель 2012 г. в базе данных клинических исследований www.clinicaltrials.gov было зарегистрировано 348 исследований силденафила, 103 исследования тадалафила, 77 исследований варденафила, 18 исследований уденафила и 17 исследований аванафила. Известно, что за 15 лет использования в клинической практике лечение силденафилом получили более 40 млн пациентов. Немаловажно, что в рамках крупных многоцентровых исследований высокая эффективность и безопасность силденафила были установлены не только в общей популяции больных ЭД, но и у больных ЭД с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, СД, гиперлипидемией, после простатэктомии, с депрессией, рассеянным склерозом, травмой спинного мозга и находящихся на гемодиализе. Такую высокую степень исследованности не имеет сегодня ни один другой препарат из группы иФДЭ-5.?

Фармакодинамика . Все три препарата оказывают терапевтический эффект, блокируя фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ 5), которая метаболизирует циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Последний накапливается в гладкомышечных клетках сосудов при сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия сосудов кавернозных тел. Накопление цГМФ под действием ингибиторов ФДЭ 5 обуславливает расслабление гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел, увеличение притока крови и заполнение артериальной кровью лакун, сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена, и, в конечном счете, возникновение физиологической эрекции . Фосфодиэстереаза 5 типа расположена преимущественно в кавернозной ткани, хотя также обнаруживается в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, крадиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ5 в организме достаточно индивидуально, поэтому ряд пациентов отмечают те или иные нежелательные эффекты общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К ним относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа.

Все ингибиторы ФДЭ5 являются обратимыми и высокоселективными, блокада других изоформ ФДЭ, как правило, клинически не значима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами. Силденафил 1 более селективен в отношении ФДЭ 5, чем в отношении ФДЭ 6 в 10 раз, варденафил 4 - в 15 раз, тадалафил 2 - в 780 раз. Блокада ФДЭ 6 обусловливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно, риск нарушений цветовосприятия минимальный при использовании тадалафила. С другой стороны, тадалафил по сравнению с силденафилом и варденафилом менее селективен в отношении ФДЭ 11, однако её блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами.

Согласно многочисленным публикациям, активность препаратов in - vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался ли оригинальный препарат сравнения, либо он был синтезирован/выделен в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияют целый ряд параметров, таких как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т.д., поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям от высокой активности in - vivo . Поэтому во время клинических исследований опытным путем подбирается наиболее оптимальная дозировка в соотношении эффективность/безопасность.
?

На сегодняшний день для клинического применения одобрены три препарата из данной группы: силденафил (силденафила цитрат, Виагра, Pfizer Inc, США), тадалафил (Сиалис, Eli Lilly ICOS LLC, США), варденафил (варденафила гидрохлорид тригидрат, Левитра, Bayer AG & GlaxoSmithKline, Германия).

Механизм действия всех трёх препаратов связан с конкурентным и обратимым угнетением активности ФДЭ-5 - изоформы фермента фосфодиэстеразы, доминирующей в кавернозной ткани [68]. Внутриклеточная концентрация ц-ГМФ (основной молекулы, определяющей тонус гладкомышечных клеток кавернозной ткани и пенильных сосудов) определяется соотношением между её синтезом ферментом гуанилатциклазой и распадом в результате действия ФДЭ-5. Угнетение активности последней ведёт к значительному повышению содержания ц-ГМФ в гладкомышечных клетках, что облегчает их расслабление и способствует возникновению эрекции [55]. Важно отметить, что приём ингибиторов ФДЭ-5 сам по себе не вызывает эрекции, для ее возникновения необходима сексуальная стимуляция.

Таким образом, все три препарата являются высоко эффективными и безопасными средствами для лечения ЭД, с одинаковыми показаниями и противопоказаниями к их применению. Вместе с тем, они обладают определенными отличиями в эффективности и переносимости, которые могут варьировать достаточно индивидуально у различных пациентов. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата, оценить влияние того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента представляется достаточно сложным. Представляют интерес первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5 с оценкой предпочтений пациентов.

В исследовании Claes Н. и соавт. (2003) приняли участие 91 пациент с ЭД, ранее регулярно принимавшие силденафил - каждый из них, по меньшей мере, 4 раза принимал тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой; 19 пациентов предпочли перейти на прием новых лекарственных средств (тадалафила или варденафила), в основном, по причине лучшей переносимости [54].

В другом исследовании, проведенном Porst Н. и соавт. (2003) приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%) ранее не получавших лечение и 126 (85%), постоянно принимавших силденафил.

Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ-5 (силденафила, тадалафила или варденафила). В конце исследования для продолжения терапии силденафил предпочли 13% пациентов, варденафил - 30%, тадалафил - 45% (в подавляющем большинстве случаев ввиду его продолжительного действия) [118].
силденафил (Виагра) По влиянию на эндотелиальную функцию наиболее хорошо изученным препаратом является силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Использование силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, СД, ИБС и курящих [61,85,87,117].
тадалафил (Сиалис) Учитывая одинаковый механизм действия, аналогичных результатов можно ожидать и при применении других ингибиторов ФДЭ-5. Это подтверждается Rosano и соавт., которые показали, что приём тадалафила один раз в два дня в течение 4 недель приводит к улучшению эндотелиальной функции плечевой артерии. Улучшение функции эндотелия у этих лиц сохранялось даже через две недели после прекращения приема препарата [125].
варденафил (Левитра)варденафил (Левитра) Подтверждают благоприятное действие другого ингибитора ФДЭ-5, варденафила, данные, полученные Аляевым и соавт. Исследователи оценивали кровоток в сосудах половых органов (яички, предстательная железа, половой член) и отметили достоверное его усиление как после однократного, так и курсового приёма варденафила [3].

силденафил, тадалафил и варденафилВ заключение данного раздела следует отметить, что существование на рынке трёх высокоселективных и эффективных ингибиторов ФДЭ-5 - силденафила, тадалафила и варденафила, применяемых в лечении эректильной дисфункции, является выдающимся результатом многих лет исследований и клинических испытаний [27].

Хотя все три препарата сравнимы по своей способности ингибировать ФДЭ-5, различия в силе действия, взаимодействии с пищей и алкоголем, периодах полувыведения и других характеристиках делают определённые препараты более подходящими в тех или иных клинических ситуациях.