10.8. Прогестерон и эндометриоз
Под эндометриозом понимают наличие видимых очагов эндометриоидной ткани (имплантатов) вне матки. Традиционно считается, что это заболевание является эстроген-зависимым, потому что пролиферация эндометрия внутри матки или за ее пределами наблюдается под влиянием эстрогенов. С уменьшением уровня эстрогенов наблюдается регресс роста эндометриоидных очагов, например, при менопаузе, искусственной или натуральной. На этом основано существующее медикаментозное лечение эндометриоза, которое не избавляет женщину от болезни, а создает временный эффект подавлением роста эндометриоидной ткани и эндометрия путем подавления выработки эстрогенов. После прекращения лечения симптомы эндометриоза возвращаются. Хирургическое лечение эндометриоза также имеет много ограничений, оказывает временный эффект и сопровождается большим количеством осложнений, поэтому проводится редко.
Многие современные врачи не соглашаются с приведенным определением эндометриоза, потому что оно слишком «упрощает» понимание этого заболевания. Как показывают исследования, эндометриоидные очаги в разных частях репродуктивной системы и за ее пределами могут иметь разное воздействие на прилегающие ткани, в том числе на их гормональную чувствительность. Кроме того, известно, что реакция эндометрия на прогестерон в середине лютеиновой фазы у женщин, страдающих эндометриозом, и здоровых женщин разная. У первых отмечается «прогестероновая резистентность», то есть нечувствительность к прогестерону.
Таким образом, эндометриоз – это не только эстроген-чувствительное, но и прогестерон-нечувствительное состояние, а значит, речь идет о гормональном дисбалансе, который проявляется на генном уровне, то есть нарушается регуляция генов, отвечающих за дифференциацию эндометрия.
10.8.1. Механизм возникновения эндометриоза
Распространенность эндометриоза не изучена полностью. Чаще всего к врачам с жалобами на боли внизу живота, а также бесплодие, обращаются женщины репродуктивного возраста. Считается, что от 5 до 10% таких женщин страдают эндометриозом.
Почему на фоне якобы полнейшего здоровья у одних женщин возникает эндометриоз, в то время как у других, при наличии отклонений в гормональном фоне или органах репродуктивной системы, эндометриоз никогда не возникает? Этот вопрос несет в себе некую тайну возникновения и развития эндометриоза, до сих пор остающуюся вне понимания врачами, учеными, исследователями.
Эндометриоз – довольно загадочное заболевание, несмотря на распространенность и пристальное внимание врачей и ученых. Существует много теорий и гипотез, объясняющих возникновение эндометриоза, но все чаще врачи склоняются к трем ведущим теориям.
Согласно первой теории (теория ретроградной менструации), ткань эндометрия с кровью распространяется во время менструации ретроградно в маточные трубы или же через зияющие кровеносные сосуды и лимфатические протоки матки (теория имплантации). Во время менструации у 90% женщин находят кровь в брюшной полости (в дугласовом пространстве).
Вторая теория, теория целомической метаплазии, объясняет возникновение эндометриоидных очагов изменениями клеток покровных тканей брюшной полости (брюшины) под воздействием неблагоприятных факторов.
Третья распространенная теория объясняет возникновение эндометриоза неспособностью защитных сил организма разрушать эктопические очаги клеток эндометрия и абнормальной дифференциации эндометриоидной ткани. При этом повышается выработка эстрогенов и прогестерона, но наблюдается устойчивость к усвоению прогестерона тканями.
Все теории подтверждены научными фактами, но в полной мере объяснить механизм возникновения этого заболевания не могут.
Существует несколько животных моделей, на которых изучался механизм развития эндометриоза, в том числе на молекулярном уровне. Нарушенная ответная реакция на прогестерон в эндометриоидных очагах была обнаружена и у животных. Логически напрашивался вывод, что нечувствительность к прогестерону возникала на фоне хронического воспалительного процесса в малом тазу, поскольку воспалительная реакция способна подавлять активность рецепторов прогестерона несколькими путями. Также, ряд веществ, возникающих при воспалении, могут нарушать активность и других стероидных рецепторов. Некоторые противовоспалительные факторы могут связываться с прогестероновыми рецепторами, блокируя их. Свободные радикалы, которые возникают при окислительном стрессе, тоже способны нарушать кодирование в передаче сигналов прогестероновыми рецепторами.
Прогестерон усиливает инвазивность стромальных клеток эндометрия, что может способствовать образованию эктопических очагов эндометриоза при попадании менструальной крови ретроградно в брюшную полость.
10.8.2. Резистентность к прогестерону
Казалось бы, эстроген-зависимость и прогестерон-резистентность – почти одно и то же явление, названное по-разному. Однако речь идет о разных фазах менструального цикла, где доминирует воздействие разных гормонов.
Понятие «прогестероновой резистентности» основано на исследованиях, которые показали, что у женщин, страдающих эндометриозом, наблюдается нарушение регуляции прогестерон-зависимых генов (более 200) в эндометриоидных очагах, а также в эндометрии матки. Очевидно, это явление играет роль в возникновении трубной и яичниковой дисфункции у женщин с эндометриозом. Исследования также показали, что нарушение регуляции генов происходит в течение всего цикла, но наибольшие отклонения обнаружены в начале лютеиновой фазы. Это приводит к тому, что пролиферация эндометрия у таких женщин затягивается и не подавляется прогестероном.
Результаты клинических исследований говорят о том, что эндометриоз встречается в 3-10 раз чаще среди родственников первой степени по женской линии, однако нередко у таких женщин имеются пороки развития половых органов с нарушением оттока менструальной крови.
Прогестероновой резистентностью, казалось бы, можно объяснить механизм возникновения бесплодия у некоторых женщин, страдающих эндометриозом. А значит, дополнительное введение прогестерона, по идее, должно помочь в возникновении беременности. Однако все не так просто. Гены, гормональная регуляция которых нарушена, нечувствительны к экзогенному прогестерону. Одно из исследований показало, что экспрессия 245 генов эндометриодной ткани у больных эндометриозом отличалась от таковой у здоровых женщин при наличии нормального уровня прогестерона.
В отличие от нормальной ткани эндометрия эндометриоидная ткань имеет меньшую чувствительность к прогестерону независимо от того, где размещены очаги эндометриоза – вне матки или в матке (эктопически или эутопически). Оказалось, в эндометриоидных очагах прослеживается не только диспропорция эстрогенных и прогестероновых рецепторов, но также уменьшено отношение ПР-В/ПР-А, что может объяснить устойчивость этих тканей к прогестерону. Некоторые врачи считают, что дефицит прогестероновых рецепторов ПР-В - ключ к пониманию развития эндометриоза, поэтому необходим поиск лекарств, которые активировали бы такие рецепторы, что может оказаться наиболее эффективным методом лечения эндометриоза.
Прогестеронная резистентность отмечается и при ряде других заболеваний, в частности при синдроме поликистозных яичников.
10.8.3. Прогестерон для лечения эндометриоза
Взгляды на лечение эндометриоза поменялись значительно за последние десять лет в результате многочисленных клинических исследований, позволивших сравнить результаты (эффективность) лечения этого заболевания разными методами. Так как эндометриоз неизлечим, медикаментозная терапия является самой безопасной, а поэтому желательной, и в то же время эффективной для женщин любой возрастной категории, за исключением случаев, когда женщина планирует беременность. Эндометриоз необходимо лечить только при наличии болевого синдрома и/или бесплодия. Если у женщин нет жалоб, лечение эндометриоза не проводится.
О свойствах прогестерона подавлять рост эндометрия знали еще несколько столетий тому назад. Правда, в те далекие времена о самом прогестероне как веществе ничего не знали, но знахари и врачи использовали вытяжку из яичников животных для создания искусственной менопаузы у женщин с сильными болями, особенно во время месячных. Описание таких клинических случаев полностью совпадает с картиной эндометриоза.
Несмотря на то, что имеются объяснения возникновения прогестероновой резистентности, до сих пор не найдено адекватного медикаментозного лечения, которое бы не только подавляло пролиферацию эндометрия в эндометриоидных очагах, но и восстанавливало бы нормальную чувствительность тканей к стероидным гормонами. Помимо нарушения экспрессии прогестерон-зависимых генов в эндометриоидных очагах, в развитии прогестероновой резистентности играет роль тот факт, что прогестероновые рецепторы при эндометриозе имеют определенный дефект. Поэтому корректировка этого состояния дополнительным приемом прогестерона не оказывает лечебного эффекта.
Основная цель в лечении эндометриоза – это устранение фазности циклов, то есть овуляции. Поэтому применение КОК и прогестинов, которые подавляют овуляцию, может частично улучшить состояние женщины.
Нередко врачи назначают КОК в непрерывном режиме, чтобы избежать возникновения кровотечений отмены при 7-дневном перерыве приема гормонов, так как считается, что при менструации (искусственно созданном кровотечении отмены) незначительная порция крови может попадать в брюшную полость и вызывать боль в малом тазу.
Прогестины хотя и оказывают лечебное действие, но в отношении боли они проявляют кратковременный эффект, а около 9% женщин нечувствительны к такому лечению. В Европе и США все большей популярностью пользуются ацетат норэтиндрона, ацетат медроксипрогестерона и другие прогестины.
Ацетат норэтиндрона весьма эффективен в лечении дисменореи и хронической боли и может применяться продолжительный период для лечения эндометриоза. Диеногест может использоваться в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов, однако данные последних исследований показали, что этот препарат эффективен и без агонистов GnRH и вызывает меньше побочных эффектов. Так как диеногест обладает противоэстрогенными свойствами, основные жалобы, связанные с приемом препарата, вызваны проявлением гипоэстрогении.
Депо-прогестиновая терапия широко применяется с контрацептивной целью. Для лечения эндометриоза используют депо ацетата медроксипрогестерона (DMPA, ДМПА). Этот вид лечения становится популярным среди женщин, так как он не только экономически выгодный (дешевле), но и не требует ежедневного приема препарата, а также предохраняет от беременности. Самая неприятная побочная сторона лечения депо-прогестинами – это прорывные кровотечения, которые могут быть обильными и длительными. Такой вид лечения не назначается женщинам, планирующим беременность, так как он может заблокировать репродуктивную систему женщины надолго, нарушив созревание яйцеклеток и регулярность менструального цикла. Длительный прием депо-прогестинов требует дополнительного приема препаратов кальция для профилактики остеопороза.
Внутриматочная система «Мирена», которая содержит левоноргестрел, оказывает противоэстрогенное действие на эндометрий, поэтому подавляет рост эндометрия, вызывает нередко аменорею (отсутствие менструации) и, таким образом, устраняет болевые ощущения у половины женщин, страдающих эндометриозом. Овуляция при использовании «Мирены» подавляется далеко не у всех женщин. Преимущество этого метода лечения состоит в том, что внутриматочная система с левоноргестрелом может находиться в полости матки до 5 лет, оказывая свое лечебное действие. Так как овуляция при этом методе не угнетается полностью, риск возникновения эндометриом (шоколадных кист) повышается. В 5% случаев внутриматочная система самоудаляется.
Даназол является производным мужских половых гормонов и поэтому вызывает искусственную менопаузу. Он широко применялся для лечения эндометриоза около 20 лет тому назад и до сих пор применяется в ряде стран. Этот препарат оказывает ряд побочных эффектов, таких как появление акне, гирсутизм, увеличение веса тела, атрофия молочных желез и др. Имеются данные, что длительный прием даназола повышает риск развития рака яичников.
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона – это новая группа препаратов, которые применяются при неэффективности других препаратов, или, реже, в комбинации с ними. Препараты этой группы не должны применяться без дополнительной фоновой (заместительной) гормональной терапии. На рынке существует несколько агонистов GnRH: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, нафарелин, трипторелин, диеногест и другие.
Так как эта группа препаратов обладает выраженным противоэстрогенным действием, основным серьезным побочным эффектом является состояние эстрогенной недостаточности (гипоэстрогения), которая может сопровождаться горячими приливами, сухостью влагалища, бессонницей, понижением либидо, а также уменьшением плотности костей и потерей кальция организмом (не всегда возвратными). Поэтому часто при лечении этими препаратами назначается заместительная гормональная терапия (комбинация эстрогенов и прогестерона), как это принято для лечения состояния гипоэстрогении у женщин в климактерическом периоде.
Данные препараты вызывают длительную стойкую аменорею, которая редко сопровождается прорывными кровотечениями. Они не могут применяться женщинами, планирующими беременность.
В ряде стран проходят клиническое испытание ингибиторы ароматаз для лечения эндометриоза. Их действие основано на подавлении фермента – ароматазы, которая используется эндометриоидными очагами для выработки собственного эстрогена.
Эти препараты могут комбинироваться с другими лекарствами не только для лечения болевого синдрома при эндометриозе, но и для предотвращения образования кист после применения или отмены других видов лечения.
10.8.4. Хирургическое лечение эндометриоза
Врачи часто злоупотребляют хирургическим лечением эндометриоза, в частности лапароскопией. Они проводят ее у большинства женщин с хронической болью в малом тазу. Однако лечение хронической боли, особенно случаев альгодисменореи, может быть начато и без хирургического вмешательства – назначением лекарственных препаратов. Если медикаментозное лечение оказывается неэффективным, тогда лапароскопия может быть проведена не только с целью диагностики, но и как хирургический метод лечения.
Современные рекомендации хирургического лечения эндометриоза включают только две группы больных:
• Больные с болью в малом тазу:
А) медикаментозное лечение которых оказалось неэффективным
Б) имеют противопоказания к медикаментозному лечению
В) отказались от медикаментозного лечения
Г) оказались в состоянии, когда необходимо оказать экстренную помощь (разрыв кисты яичника, перекрут кисты на ножке и др.)
Д) страдающие инвазивной формой эндометриоза с поражением кишечника, мочевого пузыря, мочеточников, нервов малого таза.
• Больные, у которых находят или подозревают эндометриому яичника:
А) при наличии опухоли яичника неясной природы
Б) страдающие бесплодием и хронической болью в малом тазу.
Женщины, у которых очаги эндометриоза выявлены во время хирургического вмешательства случайно (например, при аппендэктомии), в лечении эндометриоза не нуждаются. Исследования показывают, что удаление очагов эндометриоза у женщин, страдающих бесплодием, уровень фертильности не повышает, поэтому лапароскопия не рекомендуется в большинстве случаев женщинам, планирующим беременность.