Мутация гемостаза SERPINE1 (PAI-1) 5G/4G

PAI является белком острой фазы . Его активность возрастает после больших операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 . Уровень тканевого активатора плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза, а его ингибитора в 1,8—2 раза .

Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE- опосредованных аллергических заболеваниях . Также показано участие PAI-1 в ремоделировании дыхательных путей.

Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов возвращается к норме.

У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном периоде угрожает послеоперационным тромбозом.

PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей . Показано, что высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий .

Полиморфизм -675 5G>4G.

Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови . В результате снижается активность тромболитической системы.

Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 2).

Рисунок 2. Регуляция экспрессии гена PAI-1

По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в зависимости от расы и пола . У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень PAI-1 у женщин, чем у мужчин.

Клинические проявления

• Снижение фибринолитической активности крови
• Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза как у гомозигот, так и у гетерозигот.

Дополнительные факторы риска:

• Дефицит протеина S. Показано, что риск венозных тромбозов увеличивается только у пациентов, имеющих дефицит протеина S и гомозиготных по 4G аллелю.

• Избыточная масса тела 

• Гипертриглицеридемия

• Сердечно-сосудистые заболевания

Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно .

Дополнительные факторы риска:

• Ожирение

• Гипертриглицеридемия
  Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии у гомозигот наблюдается при гипертриглицеридемии .

• Резистентность к инсулину

• Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический или геморрагический) .

• Преэклампсия 5G/4G OR=1.49

• Бронхиальная астма . Для носителей 4G аллеля характерно снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
  У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) .

  Дополнительные факторы риска:

 Генотип CD14: -159 C/C

• Данные о связи 4G аллеля с повышением риска венозной тромбоэмболии при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому, большее влияние на возникновение тромбоза в этой ситуации имеет снижение естественных антикоагулянтов и курение .

Рекомендованные дополнительные исследования

 Активность ингибитора активатора плазминогена.  Активность плазминогена.
 Уровень триглицеридов
 Индекс атерогенности

 Уровень протеина S