Аллергенные и неаллергенные триггеры атопического дерматита (АД)

Что нас озадачивает при первой встрече с ребенком, у которого мы заподозрили атопический дерматит?

Это, конечно, причина его появления или обострения. Установить причину появления симптомов атопического дерматита не всегда оказывается простой задачей. Но даже если это удалось сделать, перед врачом встает новый вопрос: является ли установленный фактор обострения именно аллергеном или он не имеет отношения к иммунным реакциям, то есть – является неаллергенным раздражителем. От ответа на этот вопрос зависит следующий этап - конкретные мероприятия по возможно более точному устранению причинных факторов.

Для обозначения причин, вызывающих появление и обострение атопического дерматита, в последние годы в отечественной литературе широко распространился англоязычный термин «триггер», который буквально переводится как «пустить в ход; привести в движение», а применительно к аллергическому заболеванию его можно перевести как «фактор, провоцирующий обострение болезни». Несмотря на многолетнее употребление понятия «триггер» и у нас, и среди зарубежных коллег нет единого мнения - какие – аллергенные или неаллергенные – провоцирующие факторы им обозначать? Этот вопрос нельзя рассматривать только как терминологический, так как от трактовки понятия «триггер» зависит лечебная и профилактическая стратегия. Отдельные авторы употребляют это слово для описания воздействий, опосредованных иммунными и неиммунными механизмами, то есть, делят триггеры на аллергенные и неаллергенные. Другие считают (это свойственно для отечественных специалистов), что термин триггер следует применять исключительно для характеристики неаллергенных воздействий. Учитывая универсальность этого понятия и, стараясь унифицировать определения для упрощения выработки единых позиций в тексте этого документа, мы будем использовать его, основываясь на наиболее частом применении в международной практике.

Триггер – любой фактор, вызывающий обострение атопического дерматита.

О целесообразности именно такого использования данного термина свидетельствуют клинические наблюдения. Например, у ряда детей один и тот же пищевой продукт (чаще это фрукты и ягоды) может быть как аллергенным, так и неаллергенным триггером, провоцирующим обострение. В первом случае пищевой продукт вызывает истинную аллергическую реакцию, во втором, клиническая картина обострения атопического дерматита после употребления продукта неотличима от аллергической реакции, но специфических антител в составе иммуноглобулинов класса Е в крови и коже больного обнаружить не удается. Декларируя, что триггерами могут быть как истинно аллергенные (как правило, белковые вещества), так и неаллергенные раздражители (химические вещества небелковой природы: пищевые добавки, красители одежды, перегревание, сухой воздух, расчесывание кожи, стресс) необходимо отметить различие между ними. Оно состоит в том, что аллергены вызывают аллергическое воспаление, включая известную классическую схему «атопической» реакции иммунной системы организма ребенка (имеется в виду взаимодействие аллерген – антитело, как правило, при участии иммуноглобулинов класса Е), а неаллергенные факторы провоцируют воспаление без подобной реакции. В качестве ярких примеров типично аллергенного воздействия можно привести обострения атопического дерматита при контакте ребенка с домашними животными, при кормлении аллергенной пищей, в период пыления растений, пыльца которых представляет причинно-значимые аллергены для данного ребенка. При этом в анамнезе прослеживается отчетливая связь обострения болезни с воздействием определенного аллергенного фактора, а также определяются специфические антитела в составе IgE к соответствующему аллергену (шерсти животных, пищевому продукту или пыльце растений). Примером не связанного с иммунными механизмами аллергического воспаления может служить обострение дерматита при перегревании (например, при купании), потении, физической нагрузке, раздражении кожи фруктами и их соками. В этих случаях провоцирующий фактор либо усиливает уже имеющуюся аллергическую реакцию, либо вызывает воспаление и симптомы дерматита самостоятельно, то есть при отсутствии доказательных признаков иммунных реакций.

Для чего практическому врачу необходимо понимать механизмы иммунных или неиммунных реакций на тот или иной фактор окружающей среды, способный вызвать обострение дерматита?

В первую очередь это требуется для выработки наиболее полных и обоснованных рекомендаций пациентам по устранению причинных факторов. Простой и самый распространенный пример: у ребенка возникает обострение дерматита после употребления в пищу клубники или апельсинов. В этом случае обострение дерматита может быть связано как с истинными аллергическими (атопическими) реакциями, так и с неиммунными механизмами – высвобождением медиаторов воспаления под влиянием биологически активных веществ, содержащихся в этих фруктах или ягодах. В первом случае врач обязан дать рекомендации по полному исключению продукта и его замаскированных форм из питания ребенка. Во втором случае (если реакция возникает только при употреблении в пищу больших количеств ягод, фруктов, овощей - клубники, апельсина и др.) - можно не исключать их полностью, а есть небольшое, переносимое ребенком количество фруктов и ягод.

Информация о роли истинных аллергенных триггеров при атопическом дерматите пополняется постоянно, а проблема изучается очень активно и практически каждое исследование находит новые подтверждения значимости пищевых аллергенов в патогенезе этого заболевания. Однако нельзя считать пищевые продукты исключительными аллергенными триггерами возникновения и провоцирования обострений атопического дерматита. На сегоднящний день получены убедительные доказательства участия не только пищевых, а также ингаляционных, микробных аллергенов в возникновении и обострении атопического дерматита, основные из которых представлены в таблице 1.

АЛЛЕРГЕНЫ, ЗНАЧЕНИЕ КОТОРЫХ В РАЗВИТИИАТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА НАУЧНО ДОКАЗАНО

Пищевые аллергены

Молоко

Яйцо

Орехи

Соя

Пшеница

Ракообразные

Рыба

Аэроаллергены (аллергены воздуха)

Пыльца

Плесневые грибы (споры)

Пылевые клещи

Перхоть животных

Тараканы

Аллергены микроорганизмов

БактерииStaphylococcus aureus

СтрептококкиГрибыPityrosporum ovale ( P. orbiculare, Malassezia furfur)

Trichophyton

Candida

Значение пищевых аллергенных триггеров при атопическом дерматите

Попытки связать возникновение и развитие атопического дерматита с пищевой аллергией имеют давнюю историю. В 1918 г. Talbot был одним из первых врачей, кто сообщил об улучшении состояния кожи у больного с экземой при исключении из его пищевого рациона молока и куриных яиц [1]. В дальнейшем в немногочисленных работах были получены научные доказательства связи атопического дерматита с аллергической реакцией на отдельные пищевые продукты и появлением в спектре гиперчувствительности ингаляционных причинно-значимых аллергенов только с увеличением возраста больных детей. Так основа современного знания о значении пищевых аллергенов у детей раннего возраста и, в большей степени - ингаляционных - у старших детей, была заложена еще в середине 20 века [2]. Мощный импульс к научному решению проблемы пищевой аллергии и атопического дерматита был получен после предложения Bock S.A. с соавторами проводить пищевые провокационные пробы двойным слепым методом [3]. Основываясь на результатах этих тестов, исследователи доказали роль аллергенов куриных яиц и коровьего молока в развитии атопического дерматита [4]. Было выявлено, также, что замена строгой элиминационной диеты вскармливанием высокогидролизованной белковой смесью создавала условия для отчетливой ремиссии атопического дерматита у детей с тяжелыми, устойчивыми к терапии формами болезни [5]. H.A. Sampson, признанный одним из мировых лидеров в вопросах пищевой аллергии и атопического дерматита, в 1983 году сообщил о результатах 111 (!) двойных слепых плацебо контролируемых пищевых провокаций у 26 детей с атопическим дерматитом [6]. В своих фундаментальных работах H.A. Sampson с соавторами обследовали сотни детей с атопическим дерматитом для доказательства пищевой гиперчувствительности с помощью двойных слепых плацебо контролируемых провокаций с пищевыми аллергенами. Доказано, что чаще всего у больных атопическим дерматитом имеется непереносимость куриных яиц, молока, орехов и рыбы; при этом наиболее часто встречается аллергия к куриным яйцам [7], [8]. Важен практический результат этих исследований - всем больным, у которых выявлена аллергия на определенные пищевые продукты, назначалась соответствующая элиминационная диета, в результате чего наблюдалось существенное снижение выраженности или полное исчезновение симптомов атопического дерматита [9], [10].

Доказательства роли пищевой аллергии при атопическом дерматите были получены не только с помощью клинических наблюдений, но и при проведении лабораторных исследований. Было установлено, что дети с атопическим дерматитом часто имели положительные кожные тесты или специфический IgE к пищевым продуктам. [Кроме того, у них обнаруживали усиленное высвобождение медиаторов аллергического воспаления при проведении провокационных проб с пищевыми аллергенами, включая повышенный уровень гистамина в плазме [11], высокий уровень спонтанного высвобождения гистамина базофилами [12], активацию эозинофилов [13], спонтанное высвобождение цитокина (гистамин-высвобождающего фактора) из мононуклеарных клеток [14]. В последующем доказано, что уровни медиаторов аллергии и связанная с ними повышенная чувствительность кожи снижались до нормальных значений после исключения из рациона пищевого аллергена на сроки от 6 до 9 месяцев. Помимо процессов активации тучных клеток, базофилов, эозинофилов, вызываемых пищевыми антигенами, были установлены и T-клеточно–опосредованные реакции. В пораженной коже больных атопическим дерматитом обнаружены специфичные к пищевым аллергенам T - клетки, имевшие Th2-подобный цитокиновый профиль [15], установлено усиление активностии рецепторов, ответственных за приток клеток крови в очаг кожного воспаления (кожные лимфоцитарные антигены, активация рецепторов кожного хоуминга [16].]

Таким образом, клинические данные и исследования in vitro действительно убедительно подтверждают важную роль пищевых аллергенов в патогенезе атопического дерматита у детей и поддерживают мнение о том, что они являются основными триггерами атопического дерматита у детей раннего возраста. В связи с этим в представлении большинства врачей атопический дерматит всегда ассоциируется с пищевой аллергией. Правомерно ли это, и с чем связано такое широко распространенное убеждение? Почему результаты ранних работ по научному доказательству места пищевой аллергии в развитии атопического дерматита остаются актуальными и в наши дни?

Это связано с прочно укоренившимся представлением о том, что пищевая аллергия является не только первой и главной, но и единственной основой развития атопического дерматита, что не совсем оправдано. Например, по результатам выше приведенных исследований стало ясно, что только 33-58% детей имели положительные результаты пищевых провокаций, сопровождавшихся появлением симптомов дерматита. При этом вопреки распространенному среди педиатров мнению о “множественности” пищевой аллергии у большинства детей (чем обосновывается якобы бесполезность выявления конкретных аллергенов), было установлено, что большинство больных (91%) реагировали только на один или два продукта питания. Здесь следует упомянуть модное, но бессмысленное, с позиций практической аллергологии, понятие - «поливалентность» аллергии [17].

Среди педиатров широко распространено убеждение, что со временем у большинства детей пищевая аллергия «проходит». Ответ на этот вопрос существует, и он получен как практическими наблюдениями, так и научными исследованиями. Готовность к аллергической реакции, конечно, не исчезает, но спектр сенсибилизации меняется в связи с появлением толерантности к большинству причинно-значимых пищевых аллергенов. Например, в исследовании Sampson, наблюдавшего пациентов с сочетаннием атопического дерматита и пищевой аллергии, показано, что у 26% детей пищевая гиперчувствительность исчезла в течение первого года исключения аллергенов из питания, а еще у 11% детей реакция исчезла в течение второго года жизни [18].

Ключевые положения раздела:

• 1. Дети первых месяцев жизни наиболее часто контактируют с пищевыми аллергенными триггерами, и это определяет преобладание у них именно пищевой аллергии как причины атопического дерматита.
• 2. Нельзя у всех детей раннего возраста считать пищевую аллергию единственной причиной дерматита, а для доказательства непереносимости пищевых продуктов следует проводить специальное аллергологическое обследование.
• 3. Неверным является утверждение о нецелесообразности аллергологического обследования у детей раннего возраста, основанное на ошибочном представлении о «множественности» или «поливалентности» пищевой аллергии, так как около 90% всех больных реагируют только на один или два пищевых аллергена.
• 4. Проведение аллергологического обследования с помощью элиминационно-провокационных тестов с пищевыми аллергенами является не только информативным, но и необходимым в случае сомнений по поводу аллергенности пищевого продукта.
• 5. Пищевыми аллергенами, наиболее значимыми при атопическом дерматите, считаются белки куриного яйца, молока и рыбы. На втором месте, по частоте выявления у детей первого года жизни, находятся злаки: пшеница, кукуруза, ячмень, реже рис и греча. Реже, при аллергологическом обследовании у детей раннего возраста, замечена гиперчувствительность к антигенам свинины и говядины.
• 6. В возрасте от 1 до 3 лет спектр сенсибилизации меняется мало, однако несколько снижается процент детей, имеющих аллергию к белкам коровьего молока, куриного яйца и увеличивается число детей, имеющих аллергию к злакам.
• 7. Процент детей, имеющих аллергию к пищевым антигенам, с увеличением возраста постепенно, но значительно, уменьшается, а в спектре аллергенов ведущими становятся ингаляционные: аллергены клещей домашней пыли, пыльцевые, грибковые, эпидермальные.
• 8. У части детей пищевая аллергия сохраняется и в старшем возрасте, а иногда продолжает играть существенную роль во взрослом периоде жизни.

Значение ингаляционных аллергенных триггеров (аэроаллергенов) при атопическом дерматите

Пыльцевые аллергены и атопический дерматит

Многие врачи упорно отказываются ассоциировать атопический дерматит с ингаляционными аллергенами и, в частности, с пыльцевыми, хотя именно пыльцевые - были первыми из всех известных аллергенов, для которых установлена связь с атопическим дерматитом. Это произошло в 1918 году, когда Walker опубликовал результаты наблюдения пациентов с обострением атопического дерматита после воздействия амброзии (и лошадиной перхоти) [19]. Значительно позже появились сообщения о подобных пациентах с сезонными обострениями заболевания, для которых исчезновение симптомов атопического дерматита при устранении воздействия пыльцы или вне периода пыления являлось постоянной закономерностью [20]. Первые реальные доказательства связи пыльцевой аллергии и атопического дерматита появились в 1950-х годах, когда Tuft с соавторами установил достоверную причинную связь между аллергией к пыльце амброзии и симптомами дерматита [21]. Затем исследователями были определены положительные кожные уколочные и аппликационные тесты с основными пыльцевыми аллергенами у больных с сезонным проявлением атопического дерматита. [22]. В одном из исследований проводили кожное аппликационное тестирование с аллергенами пылевых клещей, тараканов, плесневых грибов и смесью аллергенов трав у детей с атопическим дерматитом. В результате в 90% наблюдений, в местах аппликаций аллергенов, обнаружены экзематозные поражения кожи [23]. Другие исследователи выявили положительные результаты немедленной аллергической кожной реакции при проведении пробы с пыльцой березы у больных атопическим дерматитом, заболевание у которых обострялось именно в течение периода лёта пыльцы березы [24]. Одним из доказательств значимости пыльцевых аллергенных триггеров в развитии атопического дерматита стало обнаружение у больных с пыльцевой аллергией в участках пораженной кожи аллерген-специфических T-клеток, имеющих Th2-подобный, или атопический, цитокиновый профиль [25], [26].

Таким образом, пыльцевые аллергены являются одним из этиологически значимых факторов у пациентов, имеющих пыльцевую гиперчувствительность, и становятся аллергенными триггерами, запускающими патологический механизм развития аллергического воспаления кожи, что клинически может проявляться как атопический дерматит, характеризующийся отчетливыми сезонными обострениями.

Аллергены плесневых грибов и атопический дерматит

Плесневые грибы также могут стать причинными факторами у больных атопическим дерматитом. В 1939 Feinberg сообщил о связи усиления симптомов дерматита и повышенной концентрации плесени у 5 из 14 пациентов, чувствительных к аллергенам плесневых грибов [27]. Kesten представил результаты кожного тестирования 2000 пациентов с атопическим дерматитом, две трети из которых были младше шести лет. В этом исследовании примерно 10% взрослых и 25% детей имели положительные кожные тесты с аллергенами грибов Alternaria, Aspergillus и Penicillium [28]. Tuft с соавторами провоцировали симпомы дерматита у пациентов, чувствительных к плесени, используя ингаляционные провокации с Alternaria в сравнении с пылью талька и еловой пыльцой. Сыпь развилась у чувствительных пациентов в течение 12-24 часов и сохранялась в течение 4-5 дней [29]. Rajka также показал, что, у 2 из 5 пациентов с атопическим дерматитом экзематозное поражение развилось после ингаляции экстракта плесеневых грибов [30]. Аппликационное тестирование с грибами, включая Cladosporium, Alternaria и Candida, выявило развитие типичных экзематозных поражений с повышенной экспрессией клеток Лангергенса и дендритных клеток в биоптатах кожи [31].

Несмотря на то, что требуется проведение дополнительных исследований роли плесневых аллергенов при атопическом дерматите, очевидно, что они в большей степени у детей, чем у взрослых, могут быть одним из этиологических факторов дерматита. Практически важно и то, что аллергены плесени могут вызывать экзематизацию кожи не только при непосредственном контакте с ней, но и при попадании в организм ингаляционным путем. При этом развиваются реакции как немедленного (атопического) типа, так и замедленные (спустя 12-24 часа), что следует учитывать в повседневной практике.

Аллергены клещей домашней пыли и атопический дерматит

Вопросам аллергии к клещам домашней пыли посвящено наибольшее число научных и клинических данных, тем или иным образом затрагивающих тему аэроаллергенов при атопических заболеваниях. Гиперчувствительность к клещу пыли была впервые исследована на больных бронхиальной астмой, и уже затем клиницисты предположили причинную связь между клещевой аллергией и развитием атопического дерматита [32]. Platts-Mills с соавторами предприняли интенсивное изучение антигенов пылевого клеща при атопических болезнях [33]. У больных атопическим дерматитом, при первых же прицельных исследованиях, определены положительные уколочные и аппликацинные тесты с этим антигеном [34]. Дальнейшее доказательство значения клещевых аллергенов в патогенезе дерматита получено в исследовании больных, у которых после бронхиальной провокации антигеном пылевого клеща возникали обострения кожного поражения [35], [36]. Не удивительно, что в домах больных атопическим дерматитом выявлялась высокая концентрация пылевого клеща [37]. В пользу того, что аллергены пылевых клещей действительно способны вызывать атопическую реакцию, свидетельствуют и результаты лабораторных исследований. Например: повышенные сывороточные уровни специфичных к пылевому клещу антител, повышенная чувствительность базофилов у больных атопическим дерматитом [38], усиленный Th2-подобный T-клеточный ответ на клещевые аллергены, который выражался продукцией интерлейкинов 4 и 5 [39], [40], [41], [42].

Сомнений в том, что аллергены пылевых клещей способны быть триггерами возникновения и обострения атопического дерматита, сегодня, среди ученых и клиницистов, не остается. Однако в отличие от пыльцевых и плесневых аллергенов клещи составляют наше обычное окружение постоянно, поэтому выявить четкую связь симптомов дерматита и гиперчувтствительности к аллергенам клещей домашней пыли непросто. В связи с этим, в клинической практике лучшим доказательством роли аллергена пылевых клещей при атопическом дерматите у конкретного больного является улучшение состояния кожи при нахождении в «беспылевой» среде (отдых вне дома, переезд в другую квартиру и т.д.). Об этом свидетельствуют и результаты специальных исследований [43], [44], [45]. На практике такая ситуация обозначается как «эффект элиминации», который необходимо учитывать при сборе анамнеза.

Аллергены перхоти животных и аллергены тараканов как вероятные триггеры атопического дерматита

Значение этих аллергенов было установлено для больных астмой и аллергическим ринитом, однако в отношении атопического дерматита существует меньше научной информации. Перхоть собаки и кошки наиболее часто является причиной атопических заболеваний. Известно также, что аллергены тараканов играют роль в развитии атопических заболеваний, особенно в условиях эндемических областей их большого распространения и соответствующего климата, как правило, в городах. В одном из исследований у детей с атопическим дерматитом было выявлено, что многие больные имели положительные уколочные и внутрикожные тесты с перхотью животных и тараканами. Это указывало на возможное значение этих аллергенов [46]. Другие исследователи сообщили о положительных результатах кожного или аппликационного тестирования с аэроаллергенами, включая перхоть животных, у больных атопическим дерматитом [47], [48]. Дополнительным доказательством причинной значимости аллергенов перхоти животных при атопическом дерматите явилась прямая корреляция положительных кожных проб с перхотью и ее концентрацией в помещении, где находились больные. Морфологически, на участках пораженной кожи больных атопическим дерматитом, чувствительных к кошачьей перхоти и другим аэроаллергенам, обнаружены: клеточная пролиферация, увеличение числа клеток, выполняющих процессинг антигена перхоти [49]. Для более точного определения роли аллергенов перхоти и тараканов при атопическом дерматите нужны дополнительные исследования, однако уже сейчас ясно, что не учитывать связь дерматита и этих аллергенов нельзя. Поэтому при анамнезе обязательно нужно выяснять наличие в квартире или доме, где проживает пациент, животных и тараканов.

Ключевые положения раздела:

• 1. В возникновении и развитии атопического дерматита имеют значение не только пищевые аллергенные триггеры, но и ингаляционные, приобретающие основное значение, как правило, у детей в возрасте от 3 лет и старше. У части детей, имеющих наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям по обеим линиям родословной, выявление гиперчувствительности к ингаляционным аллергенам отмечается в раннем возрасте - в 2 года, а иногда и раньше.
• 2. Аллергия к клещам домашней пыли выявляется с помощью аллергологического тестирования уже в раннем возрасте, но чаще остаётся латентной (СКРЫТОЙ), то есть клинически не значимой, до достижения возраста 3-5 лет. Затем она может стать ведущей и, наряду с гиперчувствительностью к пыльцевым аллергенам, определять течение и тяжесть атопического дерматита, что надо учитывать при проведении элиминационных мероприятий.
• 3. Аллергия к плесневым грибам и перхоти животных должна учитываться при обследовании детей с атопическим дерматитом, так как она может иметь значение в провоцировании обострений и поддержании его хронического течения.
• 4. Для подтверждения роли пыльцевых, плесневых, эпидермальных аллергенов и аллергенов пылевых клещей необходимо учитывать эффект элиминации – уменьшение выраженности или исчезновение симптомов дерматита при устранении воздействия аллергена.
• 5. Аэроаллергены являются причинно-значимыми не у всех детей с атопическим дерматитом, поэтому нельзя всем больным давать шаблонные рекомендации по удалению животных из дома, где проживает ребенок, проведению дорогостоящих и требующих больших затрат времени и сил мероприятий по ограничению воздействия аллергенов плесневых грибов, пылевых клещей, тараканов. Это показано только детям с атопическим дерматитом, для которых значимость аэроаллергенов в генезе атопического дерматита безусловно доказана.

Значение микроорганизмов в развитии аллергических реакций при атопическом дерматите

Мало кто из педиатров не наблюдал тяжелую картину вторичного инфицирования кожи при атопическом дерматите, сопровождающимся мацерацией, мокнутием, мучительным зудом. При этом ни у кого из специалистов не вызывает сомнения инфицированность такой кожи. Однако результаты исследований показывают, что патогенная и условнопатогенная виды флоры участвуют в патологическом процессе значительно чаще, чем мы могли раньше предполагать и на сегодняшний день инфекция рассматривается как одно из постоянно присутствующих звеньев патогенеза атопического дерматита. Это связано с тем, что повреждение кожных барьеров у больных атопическим дерматитом является фактором проникновения микроорганизмов, получающих прямой доступ к иммунной системе и активирующих тучные клетки, базофилы, клетки Лангерганса и другие иммунокомпетентные клетки [50]. В действительности микроорганизмы, как возбудители инфекций кожи при атопическом дерматите, достаточно давно рассматривались в качестве одного из дополнительных факторов патогенеза, а понятие «вторичное инфицирование», как мы знаем, часто сопровождало диагноз атопического дерматита. Но в настоящее время инфекционные агенты стали рассматриваться не как дополнительные, а как очень важные факторы поддержания аллергического воспаления кожи за счет определенных свойств отдельных микроорганизмов выступать в качестве сенсибилизирующих факторов и, так называемых, суперантигенов. Основными классами этих микроорганизмов являются бактерии и грибы.

Бактерии

Наиболее часто высеваемым, интенсивно изучаемым и хорошо известным в качестве триггера атопического дерматита микроорганизмом является Staphylococcus Aureus (S. аureus). Являясь по классификации микроорганизмов условнопатогенным, при атопическом дерматите S. aureus «теряет условность патогенности» и становится «безусловнопатогенным». Установлено, что обсемененность стафилококком как пораженной, так непораженной кожи у детей с атопическим дерматитом возрастает в сравнении со здоровыми детьми. Колонизация S. aureus выявляется у 90% больных атопическим дерматитом и только у 5% - на коже здоровых людей [51]. Показательным моментом актуальной роли стафилококка в поддержании и развитиии аллергического кожного воспаления является факт большего числа колоний S. aureus, выделенных с кожи больных при тяжелом течении атопического дерматита [52], [53]. Одним из основных доказательств того, что антиген стафилококка может вызывать IgE-опосредованную реакцию организма при атопическом дерматите, являются данные о повышенной экспрессии CD23 (низкоаффинный рецептор для IgE) на клетках больных после стимуляции S. аureus [54]. Выделенные от больных атопическим дерматитом стафилококки более чем в 50% случаев продуцируют токсины [55]. Спектр токсинов достаточно велик, но в 92% это cтафилококковые энтеротоксины А и В, а также токсин синдрома токсического шока 1 [56]. Именно к этим токсинам у большинства больных атопическим дерматитом, определены повышенные уровни IgE-специфических антистафилококковых антител в сыворотке крови. Leung с соавторами обнаружил специфические IgE антитела к стафилококковым экзотоксинам у 32 из 56 наблюдаемых им больных с атопическим дерматитом [57]. Эти факты свидетельствует о том, что, атопический ответ на стафилококки обусловлен не только продукцией IgE антител к белковым компонентам их структуры, но и к продуцируемым стафилококками токсинам. [58].

Токсины S. aureus усиливают реакцию аллергического воспаления и в качестве суперантигенов.

[Суперантигеном является антиген, способный одновременно стимулировать реакцию нескольких звеньев иммунного ответа. Обладая способностью связываться с бета цепью Т-клеточного рецептора и молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II вне стандартного пептидсвязывающего участка, суперантигены стафилококка активируют не одно, а целое семейство клонов Т лимфоцитов. Это приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов [59].]

Данные о роли стафилококков в патогенезе атопического дерматита нашли применение в клинической практике. У больных атопическим дерматитом эффект от комбинированного применения антистафилококковых антибиотиков и наружных стероидов был значительно выше, чем при использовании только стероидов местного действия [60]. В связи с этим, очень часто в «дебюте» атопического дерматита или при его обострении терапию начинают с использования комбинированных наружных средств, содержащих помимо кортикостероида и антибиотик (обладающий, в первую очередь, антистафилококковым действием). Другие бактерии, такие как стрептококки, могут также иметь значение в патогенезе атопического дерматита, но для доказательства их роли имеется недостаточное количество научной информации.

Грибы

В развитии и поддержании патологического процесса в коже принимают активное участие дрожжи и грибы, причем, как правило, являющиеся частью нормальной флоры кожи, но становящиеся патологическим фактором при атопическом дерматите. Наиболее часто упоминается Malassezia furfur (обозначается также как Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare) - липофильный дрожжевой гриб, являющиися частью нормальной микрофлоры и заселяющий кожу всех людей. У больных атопическим дерматитом происходит перераспределение концентрации этого гриба на поверхности кожи и наиболее высокая его концентрация обнаруживается в области шеи, лица, верхней части туловища [61]. Wessels с соавторами установили наличие специфических IgE антител к Pityrosporum ovale у 49% пациентов с атопическим дерматитом [62]. Наблюдаются и возрастные особенности колонизации кожи: Malassezia furfur чаще обнаруживается у детей старшего возраста и взрослых, чем в раннем возрасте. С помощью радиоаллергосорбентного теста и кожных проб была установлена прямая корреляционная зависимость между тяжестью течения дерматита и уровнем специфических IgE к Pityrosporum ovale [63], [64]. Наконец имеются определенные доказательства существенной роли Malassezia furfur при атопическом дерматите, основанные на практическом опыте: после терапии противогрибковым препаратом кетоконазолом у больных атопическим дерматитом, имевших поражение кожи в области головы, шеи и верхней части туловища и специфические антитела к Pityrosporum ovale, отмечалось явное улучшение состояния кожи.

Хотя эти данные не являются «исчерпывающим» доказательством того, что Malassezia furfur обязательно включается в патологический процесс, они свидетельствуют о том, что у некоторых больных атопическим дерматитом этот дрожжеподобный грибок является патогенетически важным микроорганизмом, что, безусловно, требует проведения противогрибкового лечения.

Возможно, что другие грибы, такие как Candida albicans, Trichophyton, вовлечены в патогенез атопического дерматита. Об этом свидетельствуют отдельные работы, посвященные роли инфекции при атопическом дерматите [65]. Подобные исследования и опыт клиницистов определяют необходимость всегда учитывать возможность присутствия грибковой инфекции, как при осложненных формах, так и визуально обычных симптомах атопического дерматита. Таким образом, при появлении симптомов атопического дерматита, а также при его обострении, даже при отсутствии явных симптомов вторичного инфицирования, всегда необходимо предполагать высокую вероятность присутствия в очаге поражения как бактериальной (чаще S. aureus), так и грибковой (чаще Malassezia furfur) инфекции и учитывать это при выборе начального применяемого наружного средства.

Ключевые положения раздела:

• 1. Бактерии Staphylococcus aureus и дрожжеподобные грибы Pityrosporum ovale чаще всего обнаруживаются при атопическом дерматите и всегда присутствуют в большем числе колоний как на пораженных, так и на непораженных участках кожи больных атопическим дерматитом.
• 2. Бактериальная и грибковая инфекция выступают не только в качестве инфекционных агентов, добавляя к аллергическому воспалению воспаление инфекционное, но и в качестве аллергизирующих факторов. Выработка специфических IgE антител к стафилококковым токсинам и дрожжеподобным грибам является не единственным фактором поддержания аллергического воспаления кожи и хронизации атопического дерматита, так как токсины стафилококка выступают в качестве стимуляторов нескольких звеньев иммунного ответа кожи (в первую очередь T-клеток и макрофагов), то есть в качестве суперантигенов.
• 3. Значимая роль бактериальной и грибковой инфекции при атопическом дерматите диктует необходимость учитывать возможность более широкого включения в терапию антибактериальных и противогрибковых средств.

Неаллергенные триггеры атопического дерматита

Неаллергенные триггеры или, как принято их называть, «неспецифические факторы», всегда признавались как важная причина поддержания симптомов всех аллергических заболеваний, в том числе атопического дерматита. Но атопический дерматит стал заболеванием, которое не укладывается в «прокрустово ложе» представлений о болезнях, в происхождении и развитии которых основополагающим механизмом является атопия. Неаллергенные триггеры, по мнению многих специалистов, способны выступать не только как причина поддержания симптомов дерматита и его обострений, но и быть пусковым фактором заболевания. При этом механизмы атопической аллергии включаются позже или не играют ведущей роли в развитии дерматита. Тем не менее, диагноз атопический дерматит выставляется всегда на основании соответствующих критериев, приведенных в разделе «Диагноз», даже если в его запуске не обнаружены атопические механизмы, то есть, не установлены причинно-значимые аллергены. Эти вопросы обсуждаются в разделе «Терминология и классификация: трансформация взглядов». Среди причин, способных вызвать появление и обострение атопического дерматита нередко трудно выделить ведущие, являющиеся основной причиной болезни, и второстепенные – лишь усиливающие симптомы. Внешнесредовые факторы, не являющиеся аллергенами, часто выступают в роли триггеров, которые вызывают проявления заболевания, в то время как они не являются первопричиной. Основными неаллергенными триггерами атопического дерматита являются:

• Климат
• Высокие значения температуры и влажности
• Химические раздражающие вещества:

1. средства для стирки
2. мыла
3. химические вещества для уборки помещений
4. лосьоны с отдушкой

• Физические раздражающие факторы:

1. расчесывание
2. потение
3. синтетическая одежда (напр., шерсть)

• Пища, оказывающая раздражающий эффект (острая, кислая)
• Инфекция
• Психосоциальные стрессоры
• Хронические заболевания
• Эмоциональный стресс
• Нарушение сна

Климат

Одним из наиболее важных и «загадочных» комплексов неаллергенных факторов, явно влияющих на течение атопического дерматита, являются климатические условия, в которых находится больной атопическим дерматитом. Большинство исследователей описывает усиление проявлений заболевания зимой и существенное улучшение летом, да и практикующие врачи постоянно отмечают эту тенденцию. Считается, что «летняя ремиссия» может быть результатом усиленной секреции кожного сала и пота, солнечного ультрафиолетового облучения, купания в открытых водоемах, воздействия морской соли и морского йода, снижения воздействий аллергенов помещения (таких как пылевые клещи и плесень), уменьшения воздействия инфекции, снижения психологических стрессогенных влияний в течение летнего отдыха. Вместе с тем, часть этих же факторов могут ухудшать состояние кожи у других пациентов [66]. Tuft с соавторами отмечал, что поврежденный механизм потоотделения делает чрезмерное потение и сильное перегревание провоцирующими факторами у больных атопическим дерматитом [67]. Распространенное мнение о том, что ультрафиолетовый спектр солнца всегда оказывает благоприятное воздействие на кожу, опровергается данными о повреждающем воздействии ультрафиолетовых лучей на кожу больного атопическим дерматитом, не обработанную специальными фотозащитными кремами. Не только прямое воздействие солнца, но и другие экстремальные значения или внезапные изменения любых климатических условий (например, температуры, влажности) могут ухудшать состояние больных атопическим дерматитом, что является результатом повышенной чувствительности кожи при этом заболевании [68].

В летние месяцы воздействие аллергенов домашнего окружения уменьшается, однако длительное пребывание вне дома увеличивает вероятность влияния на обострение заболевания аллергенов «улицы» (в первую очередь - пыльцы растений). Как правило, холодная, сухая погода является неблагоприятной для пациентов с атопическим дерматитом, так как она усиливает эффект «высушивания» кожи пациентов [66]. Жаркая и влажная погода также может ухудшать состояние кожи, так как при этом усиливается перспирация и возрастает вероятность вторичной инфекции. Эта повышенная чувствительность к различным неаллергенным триггерам очень индивидуальна, поэтому влияние этих факторов должно оцениваться конкретно у каждого пациента для того, чтобы дать индивидуальные рекомендации по устранению всех возможных триггеров.

Химические раздражители

Кожный барьер при атопическом дерматите поврежден и не может противостоять обычным воздействиям, которые выдерживает нормальная кожа. Поэтому стиральные порошки, отбеливатели, мыла и химические бытовые средства, применяющиеся в доме, действуют как очень сильные раздражители кожи больных атопическим дерматитом. Легкие средства для стирки без отбеливателей большинством пациентов переносятся лучше, однако в выборе бытовых химических средств также необходим индивидуальный подход, который описан в соответствующем разделе Документа.

Физические раздражители

Основным физическим раздражителем при атопическом дерматите является травматизация кожи в результате её расчесывания [68]. Расчесывание кожи возникает неизбежно, если зуд у данного больного достаточно выражен. Атопический дерматит часто называют “зудом, который покрывается сыпью” в связи с наблюдениями, согласно которым сыпь развивается только в тех местах, где происходит расчесывание кожи [67]. Расчесывание может инициировать или продлить острый, а также хронический воспалительный процесс, что приводит к постоянной травматизации кожи и обеспечивает входные ворота для проникновения аллергенов и микробов [60].

Среди отличительных особенностей кожных покровов больных атопическим дерматитом заслуживает особого внимания нарушенный механизм потоотделения. Поводом для проведения исследований в этом направлении послужили многочисленные жалобы больных на усиление зуда при потении. Основа этого феномена была установлена исследователями, которые обнаружили, что стимуляция потоотделения у пациентов с атопическим дерматитом вызывает существенно меньшее потение, чем у здоровых людей [66], [68]. Была отмечена также повышенная трансэпидермальная потеря воды кожей больных атопическим дерматитом, что было отнесено за счет меньшего количества сальных желез и меньшего общего содержания липидов в коже при этом заболевании [60]. Эти особенности кожи, по мнению большинства клиницистов, являются основой таких важных симптомов атопического дерматита как сухость и зуд.

Среди других важных физических факторов воздействия на кожные покровы при дерматите известное значение имеет одежда, особенно, конечно, нательная, непосредственно соприкасающаяся с кожей. В практической работе, к сожалению, врачи не уделяют внимания рекомендациям по ношению одежды из определенной ткани. Вместе с тем доказано, что определенные виды ткани могут обеспечивать более комфортное состояние кожи, что существенно уменьшает зуд, испытываемый больными атопическим дерматитом. С этой целью за рубежом созданы ткани из натурального шелка и искусственных волокон. В России эти ткани практически еще не появились, и цена на них будет, по-видимому, очень высокая. В реальных условиях сегодняшнего дня тканью выбора для больных атопическим дерматитом является хлопок и вискоза; только одежда из этих тканей обеспечивает максимальный комфорт и менее других провоцирует зуд. Шерстяные ткани вызывают большее раздражение и их нельзя рекомендовать для ношения больным атопическим дерматитом. Синтетические волокна, такие как нейлон и полиэстер также часто плохо переносятся больными, но в основном потому, что их ношение вызывает перегревание кожи и усиливает потоотделение, которое, как уже указывалось, является нарушенным у пациентов с атопическим дерматитом.

Пища как раздражитель

Продукты, включенные в рацион ребенка, могут выступать не только в качестве аллергенных триггеров, но и как неаллергенные триггеры раздражения и зуда кожи. Особенно это касается, в первую очередь, фруктов и овощей, таких как томаты и цитрусовые. Чувствительность к этим продуктам индивидуальна, поэтому нет необходимости исключать их у всех больных атопическим дерматитом. Однако у некоторых пациентов томаты, апельсины, грейпфруты и земляника вызывают усиление зуда кожи и обострение дерматита. Эти фрукты и овощи, не являясь первичными аллергенами у данного больного, но, будучи раздражителями, могут вызывать зуд из-за того, что в их состав входят фруктовые кислоты, каротин и другие природные вещества, оказывающие раздражающее действие. Отсюда пошли и народные рекомендации – исключать все красные и оранжевые фрукты и овощи. Интересно, что в таких ситуациях прослеживается зависимость появления обострения заболевания от количества съеденного продукта, что важно учитывать при опросе больных.

Пища, способная оказать «неспецифическое» раздражающее действие, занимает особое место в рекомендациях аллергологов и педиатров, и эти рекомендации даются на первом приеме, еще до получения информации об аллергенности того или иного продукта. Какие продукты необходимо исключать из пищевого рациона больных атопическим дерматитом и почему, описано в соответствующем разделе Документа.

Психосоциальные факторы

Многие клиницисты согласны с тем, что психосоциальные факторы влияют на течение атопического дерматита и что эти факторы являются важными вторичными триггерными механизмами патогенеза заболевания, и поэтому их следует учитывать при определении режима профилактики обострений и лечения болезни. Эмоциональный и психосоциальный стресс, напряжение на работе или в школе, напряженные отношения в семье могут служить факторами, провоцирующими обострение или хроническое течение атопического дерматита. История изучения этих механизмов развития атопического дерматита имеет давнее начало. Так, заболевание кожи - “пруриго Бенье” (описанное в 1892 и являющееся одним из устаревших синонимов атопического дерматита) было представлено в ассоциации с нервными расстройствами у пациентов [69]. Некоторые исследователи установили, что психологические влияния могут приводить к дисрегуляции вегетативных нервных центров, аномальной сосудистой реакции кожи и высвобождению медиаторов, что все вместе приводит к запуску воспаления [70]. С другой стороны, хронический зуд, который наблюдается у всех больных атопическим дерматитом, особенно при тяжелом его течении, вызывает расстройство сна, повышенную возбудимость и эмоциональный дистресс, что вносит свой вклад в формирование зудо-расчесочного цикла [71], [66]. С развитием нейроиммунологии и появлением представления о роли нейромедиаторов в генезе кожного воспаления, специалисты стали учитывать и вклад вегетативного отдела нервной системы, описанного как аксон-рефлекс. Нейропептиды, выделяемые концевыми С-волокнами (периферические окончания вегетативных нервных волокон, которые продуцируют нейропептиды: субстанция П, нейротензины, кальцийтонин-ген-подобный пептид и другие), способны не только поддерживать уже развившееся аллергическое воспаление, но и стать его причинными факторами. Активность этой составляющей атопического дерматита зависит от того, в каком состоянии находится нейровегетативная регуляции организма данного больного [72].

Хотя психосоциальные факторы, как правило не являются первичными причинами заболевания, их следует учитывать при лечении больных атопическим дерматитом для того, чтобы обеспечить максимальный эффект от лечения в период обострения заболевания, особенно у детей старшего возраста и подростков. У ряда больных, имеющих наиболее выраженный психонейровегетативный компонент патогенеза болезни, может потребоваться помощь психоневролога и психотерапевта.

Профессия

Выбор профессии больным атопическим дерматитом может существенно повлиять на дальнейшее течение заболевания, что необходимо учитывать при работе с подростками. Исследователи сообщают о большей частоте атопического дерматита у людей, профессия которых связана с воздействием пыли, шерсти, текстиля или химических веществ [66]. Сухая, гиперчувствительная кожа при атопическом дерматите склонна к образованию трещин, шелушению и инфекции, которые следуют за воздействием раздражающих веществ. По этой причине больные, работа которых связана с воздействием раздражающих факторов, имеют более частые обострения заболевания или его хроническое течение. Сообщается, что от 65% до 75% больных атопическим дерматитом имеют экзему кистей, и это во многом связано с неспецифическими раздражителями, присутствующими на рабочем месте [66]. Конечно, страдание атопическим дерматитом не может быть основой для выбора «жизненного пути» девушки или молодого человека. Однако при отсутствии принципиальных соображений в отношении выбора той или иной профессии, особенности заболевания необходимо учитывать при определении рода занятий, так как усиление симптомов дерматита, сопровождающееся нарушением сна, а порой и дневной жизни, а также косметические дефекты, могут значительно снизить качество жизни, а порой и приводить к серьезной психосоциальной дезориентации.

АДАИР