Иммунология имплантации. (много букв)

Когда попытка добиться беременности с помощью оплодотворения in vitro не удается, мы часто не можем объяснить причину этого. Эта статья обращается к вопросу несостоятельности имплантации и роли иммунной системы в достижении успешной беременности. Какие методы обследования могут помочь установить причину неудачи, и что мы делаем, если обнаруживаем нарушения? Выступление доктора Каролины Кулам (Carolyn B. Coulam), одного из ведущих специалистов в области иммунологии репродукции, на 8-й конференции по оплодотворению in vitro в 1995 г. было посвящено этой проблеме.
Введение
Механизмы имплантации
Диагностика неполноценной имплантации
Лечение неполноценной имплантации
В течение почти 20 лет применяется и развивается оплодотворение in vitro (IVF) и перенос эмбриона (ET). Но несмотря на технологические успехи, ведущие к повышению частоты зачатий, частота наступления имплантации при подсадке зародышей заметно не улучшилась и остается между 10 и 15%. Поэтому именно наступление или ненаступление имплантации отличает успешный цикл IVF от безуспешного, и частота безуспешных циклов при IVF составляет 70-80%. Неудачная имплантация может быть следствием либо аномалий зародыша либо аномалий эндометрия. По некоторым оценкам, частота зародышей с аномалиями хромосомного набора, доступных для имплантации, составляет 30-80%. Если вероятность получения аномального зародыша в результате IVF составляет 60%, а в полость матки переносится 3 зародыша, вероятность того, что хотя бы один зародыш окажется с нормальным хромосомным набором составляет 78%. Но почему же тогда частота наступления беременности в результате IVF составляет 30%? Определенное значение в этом могут иметь аномалии эндометрия (слизистой оболочки матки). Низкая частота имплантации и наступления беременности после IVF стимулировала исследования, направленные на понимание механизмов имплантации в связи с рецептивностью эндометрия и взаимодействиями между зародышем и маткой. В следующих разделах сделан обзор результатов этих исследований и представлены клинические приложения диагностики и лечения нарушений имплантации.
Механизмы имплантации
Успешная имплантация требует наличия рецептивного эндометрия и нормальных взаимодействий между рецептивным эндометрием и зародышем.
Эндометрий состоит из железистого эпителия, стромы и лимфомиелоидных клеток. Для поддержки нормальной беременности, эндометрий должен дифференцироваться в децидуальную оболочку. У человека эндометрий превращается в децидуальную оболочку под действием гормонов, лимфоидных и трофобластных клеток. Любые события, которые могут повлиять на действие гормонов, лимфоидных или трофобластных клеток могут затормозить нормальное развитие децидуальной оболочки. Факторы, которые могут помешать децидуальной функции можно разделить на анатомические, гормональные и иммунные. К анатомическим дефектам, которым приписывается неблагоприятное влияние на децидуальную функцию, относятся полипы эндометрия, подслизистые узлы миомы и внутриматочные сращения. Вероятно, что дефекты Мюллеровых протоков (аномалии строения матки) не являются причиной выкидыша в первом триместре беременности. Гормональная недостаточность, связанная с выкидышем в первом триместре беременности, включает в себя недостаток прогестерона. В последние годы появились публикации, в которых рассматривается роль иммунной системы в успехе имплантации зародыша.
Во время имплантации клетки трофобласта обмениваются сигналами с клетками эндометрия и с лимфоидными клетками. Медиаторами этих сигналов являются цитокины и белки поверхности клеток. HLA-G, белок тканевой совместимости, экспрессируемый на поверхности клеток трофобласта, распознается лимфоцитами CD8+. Лимфоциты CD8+ секретируют цитокины, которые стимулируют рост и дифференцировку клеток трофобласта. По мере того как трофобластные клетки пролиферируют и проникают в эндометрий, они дифференцируются на внутренний слой цитотрофобласта и наружный слой синцитиотрофобласта. Все факторы, могущие помешать дифференцировке цитотрофобласта в синцитиотрофобласт, могут помешать нормальному развитию беременности. Было показано, что антифосфолипидные антитела (АФА) задерживают дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт, и их присутствие в сыворотке крови женщин связано с неблагоприятным исходом беременности.
Клетки трофобласта устойчивы к лизису цитотоксическими T-лимфоцитами и NK-клетками (естественными киллерами), но не резистентны к лизису активированными NK-клетками, или LAK-клетками (lymphocyte activated killer). Было показано, что целый ряд цитокинов подавляет активацию NK-клеток и их превращение LAK-клетки и предотвращает аборт у мышей. Этими цитокинами являются интерлейкин-3 (IL3), фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов и моноцитов (GM-CSF), фактор трансформации роста бета 2 (TGF-бета-2) и белок с молекулярной массой 34кДа, вырабатываемые клетками CD8+, имеющими рецепторы к прогестерону. Выработка этих цитокинов изучалась на местном уровне в области фетодецидуальной интерфазы, но есть данные, что имеется и системная активность данных факторов. На системном уровне данные факторы могут определяться в виде системных эмбриотоксинов с помощью теста на эмбриотоксичность. В крови можно определять и уровень NK-клеток (клеток CD56+). Повышение процента клеток CD56+ в крови был связано с ранним прерыванием кариотипически нормальной беременности. В связи с этим выявление повышенных концентраций в крови антифосфолипидов (а также других аутоантител, включая антитиреоидные и антиядерные антитела), повышенного процента клеток CD56+ и повышенного содержания эмбриотоксинов используется для выявление женщин, относящихся к группе риска наличия иммунологических факторов, способствующих неполноценной имплантации.
Диагностика неполноценной имплантации
Понимание механизма развития неполноценной имплантации позволяет применить более целенаправленный подход к выявлению факторов риска данного состояния. В настоящее время для выявления факторов риска используются определение в крови антифосфолипидных антител, процента циркулирующих клеток CD56+ и выявление циркулирующих эмбриотоксинов.
Для выяснения активности антифосфолипидных антител была проведена большая работа. Молекулы фосфолипидов выполняют адгезивную функцию при формировании синцитиотрофобласта. Иммуногенное состояние возникает при экспозиции поверхностных фосфолипидов (особенно фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина в форме гексагональной фазы II). Антитела к этим фосфолипидам вмешиваются в процесс образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, что ведет к задержке синцитиолизации цитотрофобласта. Данный механизм был предложен для объяснения патогенеза недостаточности имплантации. В настоящее время изучается роль других аутоантител в развитии неполноценной имплантации, включая антинуклеарные и антитиреоидные антитела.
Было показано, что моноциты децидуальной оболочки, которые имеют экспрессию CD56+, связаны с успехом имплантации. Дефицит естественных клеток-киллеров, имеющих фенотип CD56+, наблюдался в биоптатах из плацентарного ложа у женщин с угрожающим ранним выкидышем. Исследования на животных показали значение клеток CD56+ в предотвращении выкидыша через четыре дня после начала имплантации. В этой модели успех эмбрионального аллографта был связан с локальной суппрессии на уровне децидуальной оболочки факторами, выделяемыми клетками CD56+. В других исследованиях было высказано предположение, что для успеха репродуктивного процесса важна системная регуляция антитрофобластных клеток-киллеров. Было показано, что у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, периферические NK-клетки участвуют в цитотоксических реакциях на трофобластные клетки собственных зародышей женщины.
Было показано, что концентрации циркулирующих клеток CD56+ коррелируют с успехом наступления беременности у бесплодных женщин. Процент циркулирующих клеток CD56+ больше 12 предсказывает отторжение кариотипически нормального зародыша со специфичностью 87% и с положительной предиктивной ценностью в 78%. Однако, хотя этот тест обладает высокой специфичностью, его чувствительность среди бесплодных женщин, которым проводится лечение вспомогательными методами репродукции, достаточно низка (54%), что указывает на то, что данное исследование не может выявить все периимплантационные потери среди данных супружеских пар (например, аномальные зародыши).
Целый ряд исследователей обнаружили эмбриотоксические факторы в крови женщин с репродуктивной недостаточностью. Было показано, что эти эмбриотоксины относятся как к высокомолекулярным (иммуноглобулины), так и к низкомолекулярным (цитокины) фракциям. В то время как в децидуальной ткани был выявлен широкий спектр растворимых медиаторов, способствующих имплантации, некоторые цитокины могут оказывать прямое или непрямое цитотоксическое действие на зародыш. Для выявления таких эмбриотоксинов был разработан специальный тест, использующий бластоцисты мыши. Этот тест прошел первые испытания и называется тестом на эмбриотоксичность.
Лечение неполноценной имплантации
Можно ожидать, что иммунотерапия может помочь повысить шансы рождения живого ребенка в случаях, когда иммунологические механизмы принимают участие генезе нарушения течения беременности. Однако иммунотерапия не может помочь в случаях, когда невынашивание связано с аномалиями зародыша. Это указывает на важность выявления именно тех пациенток, которым может помочь иммунотерапия. Понимание патогенетических механизмов нарушения имплантации позволяет применить сфокусированный подход к специфичности лечения. К тестам, которые могут быть использованы для выработки тактики лечения, относятся определение уровня антифосфолипидных антител, циркулирующих клеток CD56+ и циркулирующих эмбриотоксинов.
В недавнем исследовании Sher и сотр. сообщили, что АФА были обнаружены в крови 53% женщин с диагнозом органического заболевания таза, которым предполагалось проведение IVF. Назначение аспирина по 80 мг в день и гепарина по 5000 МЕ 2 раза в день значительно (p<0,05) улучшило частоту жизнеспособной беременности (49%) по сравнению с не леченной группой женщин с АФА (16%). Таким образом, у женщин с АФА, которым проводилось лечение методом IVF, было показано повышение частоты беременности на 33%.
Мы сравнили частоту положительного анализа на АФА у женщин с успешными и с безуспешными циклами IVF. Частота положительного анализа на АФА среди женщин с безуспешными циклами (26%) была значительно (p=0,007) выше, чем у женщин с успешными циклами (5%).
Недавние данные указывают, что лечение внутривенными иммуноглобулинами (IVIg) помогает удержать беременность у женщин с повышенным уровнем клеток CD56+ в крови. В данном исследовании 13 женщинам проводилось лечение IVIg и ни у одной из них не было выкидыша. Частота повышенных уровней циркулирующих клеток CD56+, связанных с исходом беременности у женщин, получавших и не получавших IVIg представлена в табл. 1. У женщин с уровнем CD56+ клеток выше 12%, частота благоприятного исхода беременности была значительно выше (p=0,0002) при назначении IVIg.
Эмбриотоксические факторы были выявлены в крови женщин с неудачными попытками IVF. Эти эмбриотоксические факторы могут вырабатываться активированными лимфоцитами после стимуляции трофобластом. Поскольку было показано, что лечение IVIg регулирует функцию как Т-, так и В-лимфоцитов, достаточно обосновано применение данного метода лечения у женщин с неполноценной имплантацией на фоне циркулирующих эмбриотоксинов. Лечение женщин с положительным тестом на эмбриотоксичность путем внутривенного введения иммуноглобулинов привело к рождению живых детей. Однако в этих исследованиях не было контрольных групп. Хотя резонно, что применение иммунотерапии, которая модулирует выработку цитокинов, должно быть эффективно для модулирования выработки цитокинов, проявляющих эмбриотоксическое действие, для уточнения эффективности иммунотерапии при привычном невынашивании беременности, связанном с циркулирующими эмбриотоксинами, требуются дальнейшие исследования.
После первых сообщений об успешной иммунотерапии постфертилизационной недостаточности (привычное невынашивание беременности), возник вопрос о возможности ее применения для лечения пре- и периимплантационной недостаточности. Постановка этого вопроса связана с наблюдением, что при имплантации важную роль играет воспалительная реакция. Факторы воспалительной реакции необходимы для успешной беременности. Некоторые из этих факторов имеются в плазме спермы. В исследованиях на животных было показано, что эти факторы потенцируют имплантацию. Но некоторые компоненты воспалительной реакции могут быть фатальны для беременности. Было показано, что некоторые заболевания, возникающие в результате воспалительных реакций, могут быть успешно лечены с помощью IVIg.
Сравнение частоты наступления беременности при применении инсеминации и при абстиненции в день переноса гамет у женщин, лечившихся от бесплодия с помощью IVF (53% против 23%) и GIFT (81% против 31%, p<0,01) показало благоприятное влияние инсеминации на исход лечения. В большом числе исследований на животных было показано, что это было связано не со сперматозоидами, а с фактором или с факторами плазмы спермы. Частота имплантации бластоцист у крысы на 4-й день псевдобеременности была значительно выше (91%) после инсеминации плазмы спермы, чем в контрольной группе (45%). В других исследованиях было показано, что частота имплантации у мышей, крыс и хомячков значительно снижается после хирургического удаления семенных пузырьков, но не после удаления вентральной части предстательной железы. Дальнейшие исследования на хомячках позволили предположить, что снижение процента имплантации после удаления семенных пузырьков является результатом более медленного деления клеток в процессе эмбрионального развития и гибелью зародышей. Удаление семенных пузырьков не влияло на частоту зачатий, а задержка делений наблюдалась через 72 часа после коитуса; имплантация происходила через 122 часа после коитуса.
В рандомизированном исследовании с использованием контрольной группы, в которой применялось плацебо, проводилось исследование влияния плазмы спермы на частоту имплантации. В исследовании участвовало 87 женщин, лечившихся по поводу бесплодия. 44 женщины получали влагалищные капсулы, содержащие плазму спермы, а 43 женщины получали плацебо на 7-й, 14-й и 21-й дни менструального цикла. У женщин, которые получали семенную плазму, ультразвуковое подтверждение имплантации наблюдалось чаще, чем у женщин, получавших плацебо (80% против 64%). Природа фактора или факторов плазмы спермы, потенцирующих имплантацию, пока не известна. Было показано, что имплантацию потенцируют такие факторы спермы, как полиамины, TGF-альфа и остеопонтин. После того как специфические усилители имплантации будут выделены из плазмы семени человека, они смогут быть использованы для лечения бесплодия, обусловленного постфертилизационной недостаточностью.
В нескольких исследованиях было показано повышение частоты имплантации по сравнению с применением плацебо у женщин, лечившихся по поводу бесплодия методом IVF, которым проводилось внутривенное введение иммуноглобулинов. Для ответа на вопрос о том, каким женщинам целесообразнее всего проводить лечение иммуноглобулинами было проведено исследование, в котором приняли участие женщины, у которых беременность не наступила после переноса в полость матки не менее 12 зародышей. Была выделена группа женщин, являвшихся эффективными производителями зародышей (более 50% оплодотворенных яйцеклеток и не менее 3-х зародышей, в каждом лечебном цикле). В данной группе беременность наступила у 56% пациенток. В группе неэффективных производителей частота наступления беременности составила всего лишь 5%. Частота имплантации составила 17% в группе эффективных производителей и 0% в группе неэффективных производителей (p=0,007). Частота живорождений на одну пациентку была существенно выше в группе эффективных производителей (44%), чем в группе неэффективных производителей (0%) (p=0,0002). Таким образом, вероятно, что усиление эффективности лечения бесплодия методом IVF с помощью IVIg наиболее вероятно у женщин, у которых в анамнезе был выкидыш кариотипически нормальным зародышем, выкидыши на доклинической стадии в анамнезе, у которых в процессе IVF оплодотворение наступает у более 50% яйцеклеток, и у которых в каждом цикле IVF образуется не менее трех зародышей.

очень интересная статья. может кому поможет.

а это пример девушки у которой были клетки КИЛЕРА.

.КЛЕТКИ-КИЛЛЕРЫ (NK)
Естественные клетки-киллеры (NK)

Клетка-киллер естественная - (natural killer cell, NK cell) - клетка , являющаяся разновидностью Т-лимфоцита, которая способна уничтожать чужеродные клетки

- NK клеток активность (ответ Гузова И.И. )
Вопрос: Ситуация у меня следующая: 2 безуспешных ИКСИ (+2 Крио) - при "прекрасных" эмбрионах нет имплантации. …
Перед последним ИКСИ была сделана базовая иммунограмма, где CD 56 было 22% (что в пределах лабораторной нормы: 0-29%) ... Врач счел этот показатель все равно слишком высоким и в последней попытке ИКСИ за 2 дня до трансфера был введен внутривен. иммуноглобулин (10гр). Попытка была опять неудачная, а повторная иммунограмма через неделю показала CD 56&%, а CD 56 abs даже выше нормы. ...
И меня сейчас очень интересует, исследуете ли Вы тоже "killing" активность NK клеток и количество иммуноглобулина, необходимого для подавления этой активности...?

Ответ: Уровень CD56 клеток у Вас действительно высокий. Это может быть одним из фактором, мешающих имплантации. В таких случаях мы рекомендуем внутривенные инфузии иммуноглобулинов. Определение цитотоксической активности NK-клеток и ее блокада иммуноглобулинами in vitro используется в некоторых центрах, но мы им пользуемся редко, поскольку показатели периферической крови не всегда четко коррелируют с состоянием NK клеток матки. Наш опыт показывает, что достаточно эффективно вероятность сбоев имплантации купируется введением иммуноглобулинов, начатым заранее (за 1-2 месяца до подсадки зародышей). Мы работаем на низких дозах иммуноглобулинов (до 5 г в месяц).
Повышение уровня NK-клеток часто бывает связано с активацией вирусной инфекции в организме. В таких случаях на этапе подготовки к беременности мы проводим курсы иммуномодулирующей и противовирусной терапии. К сожалению, выбор иммуномодуляторов на Западе очень невелик. Россия в этом отношении находится в гораздо лучшем положении.
http://www.cironline.ru/board/index.php ... e&id=14243

- NK(натуральные убийцы) клетки
Обсуждение на Русмедсервере (отвечает Каменецкий Б.А.)
http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?t=8818

- Обсуждение на Еве
http://www.eva.ru/static/forums/48/2008_5/1350923.htm

- Иммунология имплантации
Механизмы имплантации
Диагностика неполноценной имплантации
Лечение неполноценной имплантации
"... Процент циркулирующих клеток CD56+ больше 12 предсказывает отторжение кариотипически нормального зародыша ..."
"... Недавние данные указывают, что лечение внутривенными иммуноглобулинами (IVIg) помогает удержать беременность у женщин с повышенным уровнем клеток CD56+ в крови...."
http://www.lymphology.soramn.ru/labs/cl ... ntacii.doc

- АНТИТЕЛА К ФОСФАТИДИЛЭТАНОЛАМИНУ И ФОСФАТИДИЛСЕРИНУ СВЯЗАНЫ С ПОВЫШЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРОВ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ И ИСКЛЮЧЕННЫМ МУЖСКИМ ФАКТОРОМ
http://www.med2000.ru/perevod/perevod18.htm

- A Guide to Interpreting the Results of the Reproductive Immunophenotype
CD-3 (Pan T-Cells) 63-86%
CD-4 (T-Helper Cells) 31-53%
CD-8 (T-Cytotoxic-Suppressors) 17-35%
CD-19 (B Cells) Normal Range 3-8%
 CD56+ CD16+ Natural Killer Cells 3-12%
CD 56+ Natural Killer Cells 3-12%
Natural Killer Cell Assay
CD3/IL-2R+ Cells Normal Range 0-5%
 CD 19+ CD 5+ (B-1 Cells) Normal Range 2-10%

1. Пьем витамины для беременных с фолиевой кислотой: Элевит, Фемибион (для тех, у кого есть неусвоение фолиевой кислоты по анализам на риск невынашиваемости и повышенный гомоцистеин), Ангиовит.
2.Улучшаем состав крови и кровоснабжение органов: Омега-3, Курантил, Актовегин, Вобензим.
3.Улучшаем работу яичников, снижаем ФСГ, улучшаем качество эмбрионов:
- Уколы гомеопатии фирмы «Хелл» по схеме: Овариум композитум, Убихинон композитум, Коэнзим композитум - каждый день начиная с 4ДЦ по 1 уколу, потом день перерыв, и все сначала. Колоть 2 цикла.
- Цитамины: за 1-2 мес до протокола и в протоколе до пункции: Овариамин (для яичников) - 6т. в день; Эпифамин (для иммунки) - 4т. в день; Тиммусамин (для сосудов, крови) - 4т. в день. Также помогают снизить ФСГ и нормализовать цикл - Циклодинон, Цикло-Прогинова.
4. Для профилактики воспалений мочеполовой сферы пьем траву боровой матки и красной щетки.
5. Для профилактики цистита и болезней почек: цитамин Ренисамин, гомеопатия фирмы «Хелл» Популюс композитум, Канефрон (можно беременным и в протоколе).
6. Для рассасывания спаек, улучшения эндометрия, для подлечивания аденомиоза и хронического воспаления матки (ХЭ): свечи или уколы Лангидазы.
7. Лечим эндометриоз и аденомиоз:
Радоновые ванны (нельзя при СИЯ (синдром истощения яичников), при проблемах со щитовидкой, например, при гипотиреозе). Есть в 122 МСЧ, в санаториях Белоруссии.
Пьем препарат Индинол (БАД, гомеопатия) - 2 мес.
Пьем ОК (Марвелон, Логест и пр), уходим в ИК (искусственный климакс).
8. Лечим хронический эндометрит: 3 укола современного иммуномодулятора Натрия нуклеоспермат (болючие). Можно ректально, но лечиться 1-1,5 месяца. Эффект очень хороший.
9. Ставим пиявки: при миомах, кистах, проблемах эндометрия, для улучшения параметров крови. Ставятся на крестец, живот и во влагалище.
Есть пример излечения миомы после 2х курсов пиявок.
10. Иглоукалывание лечит все и особенно ИЯ (есть примеры ЕБ после курса).
11. Для улучшения кровотока в матке за месяц до протокола полезно упражнение по сжиманию мышц малого таза и ануса 5-10 мин в день (улучшает яичники, рассасывает кисты и миомы).
12. Для очистки печени между протоколами: 5-7 капельниц Гептрала. Биохимия после него идеальна, он оказывает и противоспаечное действие. Особо хорошо после операций. В таблетках особо сильного воздействия не оказывает.
Еще для печени хорошо: Зифлан, Карсил, Расторопша, Овесол.

Для мужей, особенно у кого плохая сперма:
1. Омега-3, витамины с фолиевой кислотой, L-карнитин, Верде (масло пшеницы)
2. Нельзя париться в бане и лежать в горячей ванне за 1 мес до протокола.
3. С начала протокола и до пункции пить апельсиновый сок или принимать витамин С (улучшает подвижность), есть больше креветок и рыбы (йод).

Что делаем в протоколе

1. Едим белковую пищу, кроме кур и грибов. Такая диета предупреждает синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).
К допустимым при ЭКО продуктам относят кролика, индейку и рыбу в любом виде. Подойдут также сыр, творог, йогурт и другие молочные продукты. Как источник калия и кальция можно выбрать сухофрукты - в особенности курагу, изюм и чернослив. Также рекомендуется зелень - петрушка и укроп.
Во время проведения ЭКО требуется полностью исключить из рациона продукты, вызывающие метеоризм и вздутие живота. Не рекомендуются продукты, богатые углеводами - картофель и сладкие мучные изделия.
Пациентам ЭКО следует к тому же ограничить потребление соли. С целью улучшения стула возможно потребление клетчатки.
2. При стимуляции овуляции, после пункции и переноса эмбрионов пьем до 2-3 литров в день простой негазированной воды. Также не рекомендуются напитки, содержащие кофеин - кофе, крепкий чай, кока-кола и другие.
3. Витамины в протоколе обычно не пьем (кроме прописанных для крови).
4. Для лучшего наращивания эндометрия пьем тыквенный сок (детское питание или свежевыжатый), едим тыкву. Пьем чай с листьями малины (2-3 листа на чашку), едим морепродукты.
5. Перед подсадкой за 1 день пьем Пироксикам 10 мг (расслабляет матку) - 1 таблетка 3 р./д. за сутки до переноса и в день подсадки 1 таб. за 2 часа до переноса.
6. При тянущих болях в матке пьем Но-шпу (до 6 таблеток в день), ставим свечи Папаверин и пьем МагнеB6.

Если начало мазать в протоколе или на первых неделях беременности:

Очень большой процент ЭКО беременностей сопровождается кровотечением разной степени тяжести, особенно в первые 12 недель, без отрицательных последствий для малыша. При появлении выделений нужно позвонить врачу.
Не паниковать, выпить Валерианы или Персена, лежать.
Если до врача не дозвониться:
Увеличить поддержку: добавить Прогинову 1 т. и укол Прогестерона в масле 2,5% 1 мг, отменить Тромбо-Асс/АспиринКардио и Фраксипарин/Клексан.
При коричневой мазне: Но-шпа 2т/3 р и свечи Папаверин.
При коричнево-кровянистой мазне: уколоть 1 мл 2,5 % Прогестерона в масле (ампулу перед уколом необходимо нагреть до 30-40 градусов, и растереть полупопие до красноты), пить Дицинон - 3-4 табл. в день.
При алых выделениях: укол Прогестерона и укол Дицинона в/м 2 мл (до 4 уколов в день),
укол Но-шпы - 3 раза в день, Транексам - 1т.*3р./день до чистого дня.
При отслойке: Транексам в/м 2 мл 2-3 раза в день.
Не обойтись и без Метацина, который, к сожалению, продается преимущественно по рецепту. Обычно его назначают по 1 таблетке 3 раза в день (когда сохраняют), или по 1 таблетке при болях.

Если есть физическая и финансовая возможность - вызывайте скорую и госпитализируйтесь.
Ваша беременность, которую вы так долго ждали, не повод для рисков. Лучше перестраховаться!

Примеры ХГЧ:

Если у вас в поддержке есть Прегнил (или аналог) сдавать ХГЧ раньше 14ДПП не имеет смысла, так как прегнил выводится долго. ХГЧ менее 40 ед на 14ДПП часто оказывался следом Прегнила. Результаты разных лабораторий могут отличаться!
Если у вас нет Прегнила, то пробовать сдать ХГЧ можно не ранее 8-9ДПП, были случаи, когда на 8 ДПП ХГЧ 1.2 ед, а на 10 ДПП - 30!!! И в любом случае пересдать на 14ДПП.
ХГЧ появляется в крови на следующий день после имплантации и удваивается каждые 48-72 часа. В моче концентрация ХГЧ в 2-3 раза слабее, чем в крови, поэтому тесты могут не показать полоски даже на 14 ДПП!!! Часто такое происходит у тех, кто имеет проблемы с почками (недостаточность). Делать тест надо утром после 5-7 часового воздержания от мочеиспускания! Тест должен иметь чувствительность 10-20 мЕ (Эви тест), Фрау тест имеет чувствительность 25 ед и часто вредничает.
Если эмбриона два - ХГЧ удваивается. Имплантация 2-3-дневных эмбрионов происходит обычно на 3-8ДПП (бывает и позднее), 5-дневных эмбрионов на 1-4ДПП.
ХГЧ на 14ДПП в среднем от 70 до 700 ед для одного малыша. Вне зависимости от начальной цифры, малыши развиваются нормально! Большая цифра ХГЧ на 8-10ДПП и полоски на тесте с 6 ДПП могут говорить о двойне. Часто бывает замирание одного из эмбрионов, тогда ХГЧ перестает пропорционально расти, что может вас напугать. Как правило, начинаются выделения из-за отслоения замершего эмбриона., что не сказывается на другом ПЯ.

На экстренный случай мазни/кровотечения:
- если мажет коричневым или бледно-розовым, то добавить 1 укол Прогестерона масляного раствора 2,5% по 1 мл в день до тех пор, пока не перестанет мазать.
- если мажет розовым - 1 таблетка Транексама 250 мг 3 раза в день, но не более трех дней + добавить 1 укол Прогестерона масляного раствора 2,5% по 1 мл в день до тех пор, пока не перестанет мазать.
- если алая кровь - в первый день 3 укола Дицинона (каждые 4 часа по уколу). Далее, если кровь сохраняется, 1 укол в день + 2 таблетки Транексама в день, но не более трех дней. + добавить 1 укол Прогестерона масляного раствора 2,5% по 1 мл в день + 1 т. Прогиновы/1 пакетик Дивигеля в день до тех пор, пока не перестанет мазать. Если есть возможность - прокапать в/в Магний (раз в день) или принимать его в таблетках по 1х3 раза в день.
- если сильное кровотечение - ЗВОНИТЬ В "СКОРУЮ"!!!
И лежать!

После получения положительного ХГЧ, примерно на 20-25ДПП доктор назначит УЗИ плодного яйца (яиц))), а примерно на 28-33ДПП уже можно послушать сердечки.