(на примере инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях)
http://www.rusmedserv.com/antibioroom/antibchoice.htm
Введение.
Уважаемые коллеги,
За годы, прошедшие после открытия фармацевтического рынка, в стране зарегистрированы несколько десятков оригинальных антибиотиков, не считая сотен различных наименований. За рубежом этот процесс был растянут на десятилетия, поэтому клиницисты имели возможность не спеша разобраться в сильных и слабых сторонах препаратов и найти оптимальное место для каждого из них в лечебном процессе. Для российских же врачей все произошло лавинообразно, в слишком короткий промежуток времени. Естественно, что практическим докторам, которые занимаются своим непосредственным делом - лечением - разобраться в этом многообразии за имеющееся время оказалось практически невозможно.
В связи с этим практически по всей стране стали разрабатываться материалы, посвященные управлению антибиотикотерапией. В разных регионах страны они могут носить различные названия - формуляры, алгоритмы, стандарты антибактериальной терапии. Их суть от этого не меняется, они призваны дать рекомендации по оптимальному использованию противомикробных средств.
Слайд 1. Выбор антибиотика на основании противомикробного спектра (на примере инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях)
Настоящее сообщение посвящено принципам выбора антибиотиков для лечения инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях. Специально хотелось бы обратить внимание на то. что обсуждаться будут, во-первых, бронхиты и пневмонии. Ведь для другой патологии дыхательных путей, например, тонзиллофарингитов или синуситов, рекомендации по выбору антибиотиков могут выглядеть совершенно иначе. Во-вторых, бронхиты и пневмонии, развившиеся в амбулаторных условиях. Потому что управление антибиотикотерапией госпитальных пневмоний представляет собой совершенно другую проблему, углубляться в которую можно практически бесконечно. Например, можно обсуждать различия в терапии пневмоний, развившихся в отделении урологии после операции пластики мочеточников и после операции аденомэктомии на фоне цистостомы.
Критерии оценки антибиотика
Понятно. что первичной целью антибиотикотерапии является помощь больному. Соответственно, среди множества параметров, по которым можно оценивать антибиотик, на первом месте стоит - терапевтическая эффективность. Также очевидно. что препарат должен помогать, а не вредить - поэтому на втором месте - безопасность. (Хотя иногда врачи при лечении жизнеугрожающих состояний в первую вынуждены ориентироваться на эффективность, рассчитывая на то, что с побочными эффектами удастся справиться позже, в случае благоприятного исхода...)
Важнейшим критерием оценки антибиотика является экономическая эффективность. Причем ее нельзя сводить только к стоимости упаковки или флакона. Это справедливо даже при амбулаторной антибиотикотерапии, где, в отличие от стационара, нет многих расходов. Да, в амбулаторных условиях нет стоимости "гостиничных услуг" и (как правило) внутривенных инъекций. Однако необходимо помнить о расходах на второй курс антибиотикотерапии в случае безуспешности первого. И о расходах на коррекцию нежелательных явлений, например, нарушений микроэкологии кишечника (дисбактериозов). То есть получается, что реальная стоимость амбулаторной (как, впрочем, и стационарной) антибиотикотерапии в значительной степени зависит от двух первых параметров - эффективности и безопасности.
Наконец, мы должны признать, что современные социальные реалии начинают сильно влиять на оценку экономической эффективности антибиотикотерапии. Для некоторых категорий населения первичной продолжает оставаться непосредственная стоимость лекарств. Но уже достаточно пациентов, которым болеть невыгодно, они теряют деньги при нетрудоспособности. Для них оказывается привлекательней выложить лишние 3 - 4 доллара за курс более эффективного антибиотика, чем провести лишние 3 - 4 дня вне работы.
О следующем критерии оценки антибиотиков упоминают редко. Важность предотвращения селекции штаммов патогенов, устойчивых к антибиотикам резерва, можно проиллюстрировать на отечественных примерах. В начале 90-ых годов чувствительность синегнойной палочки к Фортуму (цефтазидиму) в Москве составляла около 90% штаммов. Сейчас в отделениях интенсивной терапии Москвы чувствительность синегнойной палочки к этому антибиотику составляет около 60% штаммов. В некоторых крупных кинических НИИ встречаются цифры еще меньше.
Можно вернуться к амбулаторной антибиотикотерапии и посмотреть на тот процесс, который происходит непосредственно в наши дни. Участковые терапевты стали активно назначать Цифран, Ципролет, и прочие дешевые аналоги ципрофлоксацина. А ведь он является мощнейшим средством при жизнеугрожающей грамотрицательной инфекции в стационарах. Получается, что мы собственными руками выносим резистентность к препарату реанимационного резерва на уровень амбулаторной службы. В результате некоторые больные в реанимации теряют один из немногих шансов на спасение.
Здесь очень много зависит от руководителей здравоохранения. Так, в современном варианте списка лекарственных средств, отпускаемых по бесплатным и льготным рецептам в городе Москве, фторхинолонов нет, что можно только приветствовать.
Нельзя забывать и о таком критерии оценки антибиотиков, как удобство для пациентов. Антибиотик может быть сколь угодно эффективен, безопасен и дешев, но если пациент его не принимает - для данного больного все эти достоинства попросту не существуют. Имеются исследования, в которых продемонстрирована зависимость комплаенса от кратности приема препаратов. Учет комплаенса особенно важен в условиях амбулаторной антибиотикотерапии, где у ряда пациентов существует соблазн (или вынужденная необходимость) во время болезни осуществлять какую-либо социальную активность. Это приводит к тому, что повседневные заботы вытесняют из сознания расписание приема лекарств.
Терапевтическая эффективность
Итак, мы назначаем антибиотик для того, чтобы помочь больному. Это может произойти лишь в том случае, когда патоген чувствителен к препарату. Все остальные параметры лекарства вторичны. Антибиотик может вводится в виде таблеток или внутриартериально, в виде детской суспензии или эндолимфатически, стоить 40 рублей или четыреста долларов за курс лечения, создавать сколь угодно высокие концентрации в очаге инфекции, быть абсолютно безопасным - если микроб нечувствителен, для больного любые характеристики не имеют никакого положительного значения.
Оценка терапевтической эффективности
Причем для того, чтобы оценить эффективность антибиотика, далеко не обязательно иметь мощную микробиологическую поддержку. Любой врач знает, что в подавляющем большинстве случаев при удачном назначении препарата выраженная положительная динамика наблюдается на 2 - 3 сутки после его назначения. Но из этого вытекает, что если на третьи сутки положительной динамики нет, то антибиотик необходимо менять. Потому что он оказался неэффективен.
(Исключения типа хронического остеомиелита или бактериального эндокардита, когда на третьи сутки оценивать эффективность рано, как правило, не относятся к амбулаторной антибиотикотерапии. Точно также правило "третьих суток" не распространяется на профилактическую антибиотикотерапию в стационарах).
Говорить же об успешности целого курса антибиотикотерапии можно, если он продолжается не более 10 дней (за немногими исключениями, некоторые из которых были упомянуты). Правда, иногда приходится сталкиваться с иной позицией. Бывает, что за утверждениями типа: "у нас все хорошо, никто не умирает", стоит тот факт, что антибиотики при внебольничной пневмонии в данном учреждении назначают свыше 20 суток. Трагикомизм ситуации заключается в том, что в типичном варианте к 15 суткам заболевания полностью разворачивается каскад защитных иммунных реакций пациента. И скорее всего, больной просто выздоровел сам. А какова при этом роль врачей, назначавших 3 недели антибиотики, остается невыясненным...
Основные возбудители бронхолегочных заболеваний в амбулаторных условиях
Основными патогенами, против которых должна быть направлена антибиотикотерапия инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях, являются пневмококки, гемофильная палочка, и внутриклеточные патогены. Наиболее распространенными являются пневмококки, их доля может доходить до 60 - 70%, на втором месте гемофильная палочка (от 10 до 20% по данным различных авторов), среди внутриклеточных патогенов при внебольничных бронхитах и пневмониях преобладает микоплазма. Распространенность последнего возбудителя циклически колеблется от года к году. В дальнейшем наиболее распространенные антибиотики будут оценены по их активности в отношении указанной тройки патогенов.
Характеристика бензилпенициллина
Бензилпенициллин используется в клинике свыше 55 лет, и до сих пор является эталонным антипневмококковым препаратом. Однако два других наиболее распространенных патогена амбулаторной инфекции нижних дыхательных путей не входят в спектр его противомикробной активности. Другим недостатком бензилпенициллина является необходимость вводить его как минимум 4 раза в день, что достаточно проблематично в амбулаторных условиях. Рекомендуемые иногда двукратные режимы введения бензилпенициллина, конечно, облегчают труд медсестре, однако не подкреплены сравнительными рандомизированными клиническими исследованиями. Есть ли смысл рисковать? Тем более что за полвека существования антибиотиков у бензилпенициллина появились вполне достойные потомки.
Характеристика ампициллина
Ампициллин, в отличие от бензилпенициллина, можно принимать перорально. Кроме того, он обладает активностью в отношении грамотрицательной микрофлоры, в том числе против гемофильной палочки. Однако сейчас достаточно широко распространены штаммы микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, что снижает эффективность ампициллина.
Более широкий спектр антимикробной активности далеко не всегда является благом. Ампициллин (и амоксициллин) является одним из наиболее активных антибиотиков против энтерококков, а также обладает высокой активностью в отношении анаэробов. Это является преимуществом данного препарата при лечении, например, перитонитов, когда указанные возбудители, являющиеся нормальной микрофлорой кишечника, выходят за пределы своей традиционной экониши. Однако при лечении амбулаторной инфекции нижних дыхательных путей мы ставим своей целью бороться с пневмококками, гемофильной палочкой и внутриклеточными возбудителями, но никак не с нормальными обитателями желудочно-кишечного тракта. И не случайно аминопенициллины являются препаратами, наиболее часто вызывающими нарушения микроэкологии ЖКТ (дисбактериозы).
Следует отметить, что ампициллин принимается 4 раза в день, что мало соотносится с современным образом жизни населения трудоспособного возраста, вынужденного лечиться амбулаторно.
Характеристика ко-амоксициллина (Аугментин, Амоксиклав)
Ко-амоксициллин - комбинация амоксициллина (аналог ампициллина, более продвинутый фармакокинетически) с ингибитором бета-лактамаз клавулановой кислотой. Это обеспечивает активность не только в отношении пневмококков, но и против гемофильных палочек без каких-либо оговорок.
Однако для этого антибиотика полностью справедливы те оговорки по безопасности, которые были сделаны для ампициллина. Высокая активность ко-амоксициллина против анаэробов и энтерококков при лечении бронхитов и пневмоний, где они не являются возбудителями, оборачивается дисбактериозами.
Характеристика ко-тримоксазола (Бисептол, Септрин)
Согласно оценкам компаний, изучающих российский фармацевтический рынок, Бисептол и его аналоги продаются в стране на десятки миллионов долларов. Ко-тримоксазол также является наиболее распространенным антибактериальным препаратом в домашних аптечках населения. Положительных эмоций этот факт не вызывает. Потому что в России резистентность пневмококков к бензилпенициллину спустя полвека после внедрения этого антибиотика находится в пределах 5%. А вот резистентность тех же пневмококков к ко-тримоксазолу опять-таки в России превышает 40% штаммов. Да и многие участковые врачи без бактериологических оценок почувствовали, что препарат потерял свою активность. Поэтому сегодня назначать ко-тримоксазол при инфекциях дыхательных путей - это оставлять больного без лечения до момента назначения более эффективного антибиотика и тратить его деньги на то, что ему не поможет.
Характеристика гентамицина
Строго говоря, аминогликозиды в целом и гентамицин в частности не являются антибиотиками для лечения бронхолегочной патологии, тем более в амбулаторных условиях. В методических рекомендациях МЗ РФ по лечению пневмоний у взрослых, изданной в 1998 году, прямо говорится о нежелательность подобного назначения. Тем не менее, поскольку во врачебной деятельности существует инерция, гентамицин кое-где продолжает назначаться. Соответственно, следует лишний раз указать, почему это делать не следует.
Во-первых, пневмококк - наиболее частый возбудитель амбулаторных инфекций нижних дыхательных путей - попросту не входит в спектр антимикробной активности гентамицина и других аминогликозидов.
Во-вторых, концентрации аминогликозидов в бронхолегочной ткани невысоки.
В третьих, хорошо известны такие побочные явления аминогликозидов, как ото- и нефротоксичность. Отсюда вытекает требование проводить мониторинг концентраций аминогликозидов в крови, которое практически не осуществляется даже в отечественных стационарах, и тем более оно не выполнимо в амбулаторной службе.
И наконец, в современной амбулаторной (да и стационарной) антибиотикотерапии зачастую можно обойтись без инъекций.
Характеристика цефазолина (Кефзол, цефамезин)
Если оценивать активность цефалоспорина первой генерации цефазолина только против трех основных возбудителей бронхитов и пневмоний в амбулаторных условиях, то он весьма напоминает ампициллин. То есть высоко активен против пневмококков и разрушается бета-лактамазами гемофильных палочек. Однако безопасность цефазолина существенно выше, чем у аминопенициллинов (ампициллин, ко-амоксициллин), за счет меньшего влияния на нормальную микрофлору кишечника. К тому же, в отличие от бензилпенициллина, цефазолин действительно можно вводить два раза в день, что зафиксировано в официальных аннотациях к препарату.
Характеристика цефаклора, цефуроксима аксетила (Цеклор, Зиннат)
Цефалоспорины второй генерации обладают мощной активностью и против пневмококков, и против гемофильной палочки.
К тому же, в отличие от ампициллина и ко-амоксициллина, для них частота расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта находится на минимальном уровне и составляет, по разным авторам, около 5%.
Характеристика фторхинолонов (Ципробай, Ципролет, Цифран, Абактал, Таривид)
Мы уже упоминали о том, что фторхинолоны являются мощными препаратами резерва для терапии госпитальной грамотрицательной инфекции, и их массовое использование в амбулаторной практике ведет к селекции резистентных штаммов патогенов уже на уровне участкового звена медицинской помощи.
Однако необходимо помнить и о том, что высокая активность против грамотрицательной инфекции вовсе не означает активности против любых патогенов. В спектр действия фторхинолонов не входят наиболее частые возбудители амбулаторных инфекций дыхательных путей - пневмококки.
И естественно, фторхинолоны являются абсолютно недопустимыми антибиотиками в педиатрической амбулаторной практике по соображениям безопасности для детей.
С учетом перечисленных обстоятельств назначение фторхинолонов для лечения инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях не оправдано ни терапевтически для отдельно взятого больного, ни с позиций целостного управления антибиотикотерапией в масштабах учреждения или территории.
Характеристика цефалоспоринов третьей генерации (Клафоран, Цедекс, Дардум)
Цефалоспорины третьей генерации обладают и высокой антипневмококковой активностью, и тем более активностью против гемофильной палочки.
Однако то, что было сказано про необходимость сохранения фторхинолонов в качестве препаратов госпитального резерва, справедливо и для цефалоспоринов третьей генерации. Эти антибиотики предназначены для лечения инфекций, вызванных резистентной грамотрицательной микрофлорой в стационарах. А бронхиты и пневмонии в амбулаторных условиях прекрасно можно лечить другими препаратами.
Необходимо отметить еще одну особенность цефалоспоринов третьей генерации, которая приобретает существенное значение при их массивном назначении. Дело в том, что они эффективно устраняют большую часть грамотрицательной микрофлоры, однако не влияют на такие грамположительные микробы, как энтерококки и метициллин резистентные стафилококки. Последние без конкуренции со стороны грамотрицательных бактерий беспрепятственно размножаются и зачастую обуславливают дальнейшее течение заболевания.
Характеристика эритромицина, рокситромицина, спирамицина, мидекамицина (Рулид, Ровамицин, Макропен)
Макролиды давно и широко применяются в клинической практике. Эритромицин и спирамицин известны с начала пятидесятых годов, а рокситромицин, кларитромицин и мидекамицин появились относительно недавно. Спектр антимикробной активности всех этих препаратов весьма сходен. Они обладают хорошей активностью против пневмококков и внутриклеточных патогенов, и малоактивны в отношении гемофильной палочки. Любопытно, что самый первый макролид эритромицин более активен против Haemophilus, чем современные препараты.
Рокситромицин (Рулид) кларитромицин (Клацид), и спирамицин (Ровамицин), в отличие от эритромицина и мидекамицина (Макропена), принимают два раза в день.
Принципиальным же отличием "новых макролидов" от традиционных является меньшее число расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Дело в том, что метаболиты эритромицина стимулируют мотилиновые рецепторы кишечника, повышающие тонус и моторику кишечника. Известны случаи настолько полной имитации "острого живота", что больной поступал к хирургам. Для новых макролидов этот эффект выражен существенно меньше.
Характеристика азитромицина (Сумамед)
Особняком среди макролидных препаратов стоит азитромицин (Сумамед). Во-первых, его активность против гемофильной палочки в сотни, если не в тысячи раз превосходит активность самого близкого конкурента - эритромицина. Получается, что Сумамед на сегодня единственный антибиотик, который активен в отношении всех трех основных "внебольничных" патогенов при инфекциях нижних дыхательных путей.
Во-вторых, азитромицин несколько суток сохраняется в тканях после приема последней дозы. Это позволяет не только вводить его один раз в день, но и вообще ограничить прием препарата 3 сутками. Это утверждается не только в научных публикациях, но и во вполне официальных учебно-методических рекомендациях российского Министерства здравоохранения по лечению пневмоний, принятых в 1998 году.
Естественно, при этом надо понимать, что пневмонию ни за 3 дня, ни за 5 дней вылечить невозможно. Речь идет лишь о том, что за счет длительного сохранения терапевтических концентраций азитромицина в тканях 3 дня приема этого антибиотика обеспечиваются полноценные 10 дней лечения.
Безопасность азитромицина находится на уровне других современных оральных антибиотиков.
Сравнительная активность антибиотиков
Итак, если суммировать сведения об активности большинства противомикробных средств в отношении трех основных патогенов при амбулаторной инфекций нижних дыхательных путей, то оказывается, что реально помочь большинству пациентов могут лишь несколько из них. Ко-амоксициллин (Аугментин, Амоксиклав), цефаклор и цефуроксим аксетил высоко активны против пневмококков и гемофильной палочки. Азитромицин активен в отношение всех трех возбудителей.
Сравнительная характеристика антибиотиков (факторы, не связанные со спекторм противомикробной активности)
На основании антимикробной активности мы отобрали препараты, способные помочь в амбулаторных условиях большинству пациентов с бронхитами и пневмониями. После этого можно более детально взглянуть на другие свойства отобранных антибиотиков.
Уже отмечалось, что для Сумамеда, Цеклора и Зинната вероятность расстройств со стороны ЖКТ находится в пределах 5%, а для ко-амоксициллина - около 20%. Ко-амоксициллин является препаратом выбора при патологиях, где нужна высокая антиэнтерококковая и антианаэробная активность. Например, при перитонитах. Если говорить про инфекции дыхательных путей, то ко-амоксициллин является оптимальным стартовым антибиотиком (с оговорками про расстройства ЖКТ) при хронических синуситах. Но при бронхитах и пневмониях необходимо бороться с другими возбудителями. А активность против нормальной микрофлоры кишечника оборачивается дисбактериозами (дисбиозами). Поэтому ко-амоксициллин по соображениям безопасности можно исключить из категории препаратов для амбулаторного лечения бронхитов и пневмоний.
Цеклор является единственным из рассматриваемых антибиотиков, на чье всасывание пища не влияет. Сумамед надо принимать натощак, а Зиннат - строго после еды.
Суспензия Цеклора - самый вкусный антибиотик на рынке. Хотя и на детские лекарственные формы Сумамеда и Зинната маленькие пациенты реагируют вполне удовлетворительно. А для взрослых вкус вообще не имеет значения.
Самый дорогой из рассматриваемых препаратов Цеклор. А самый экономичный - Сумамед.
Сумамед также является уникальным антибиотиком по удобству для больных, поскольку выдвигает минимальные требования по соблюдению режима дозирования.
Очередность использования антибиотиков при лечении бронхолегочных заболеваний в амбулаторных условиях
Можно задаться вопросом об оптимальной последовательности назначения антибиотиков. Здесь следует вспомнить тот постулат, с которого мы начинали наш анализ - "Антибиотик будет эффективен лишь в том случае, когда патоген чувствителен к нему". Базируясь на данных о резистентности, можно утверждать, что цефалоспорины второй генерации будут активны против пневмококков и гемофильной палочки, резистентной к макролидам. А вот после безуспешной терапии цефалоспоринами второй генерации макролид может оказаться эффективным лишь в случае инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями.
Таким образом, Сумамед следует применять у пациентов, ранее не получавших антибиотики (естественно, если речь не идет о патологии, вызванной атипичными возбудителями).
Он обеспечивает и максимально широкое перекрытие спектра возможных возбудителей бронхитов и пневмоний в амбулаторных условиях, и наиболее дешев среди современных препаратов. Кроме того, Сумамед позволяет проводить эффективную терапию даже тех пациентов, которые не в состоянии соблюдать точные режимы приема лекарств, что немаловажно при современном темпе жизни.
Очередность использования антибиотиков при лечении бронхолегочных заболеваний в амбулаторных условиях
Если же пациент уже безуспешно лечился макролидами или ампициллином, то в большинстве случаев эффективными окажутся Зиннат или Цеклор. И хотя их назначение в качестве стартовых антибиотиков экономически не оправданно, они столь же экономически обоснованны в качестве препаратов резерва.
Ну а в тех ситуациях, когда не работают и цефалоспорины второй генерации, и нет оснований подозревать участие в инфекционном процессе внутриклеточных патогенов, без бактериологического обследования не обойтись. Только микробиологи помогут назначить дальнейшее целенаправленное лечение.