К вопросу о репродуктивной генетике

Достаточно широко распространено мнение, что пол ребенка определяется при зачатии и целиком зависит от того, какая из половых хромосом сперматозоида (X или Y) проникает в цитоплазму яйцеклетки. Должен сказать, что это не совсем так. Само по себе наличие Y хромосомы еще не означает обязательного рождения мальчика, также, как и наличие двух Х хромосом не гарантирует рождения девочки. Сегодня мы поговорим о дифференцировке пола.

Для начала я бы хотел озвучить вообще все этапы формирования пола у человека в процессе онтогенеза, т.е. индивидуального развития как организма. Всего выделяют 8 уровней дифференцировки пола - генетический (генный и хромосомный уровни), гаметный, гонадный, гормональный, соматический (морфологический), психический, социальный, гражданский (пол воспитания).

Теперь по каждому уровню немного подробнее:

Генетический пол реализуется посредством активности ряда генов, определяющих дальнейшую судьбу бипотенциальных клеток, из которых возникнет репродуктивная система плода. Например, на длинном плече Y-хромосомы идентифицированы 92 гена, так или иначе участвующих в дифференцировке первичных половых желез. Центральную позицию в формировании половой системы по мужскому типу занимает ген SRY (Sex-determining Region Y). Именно этот ген определяет развитие первичных гонад по мужскому типу. Интересным фактом является то, что данный ген проявляет свою активность всего на протяжении 8 часов, примерно на 5 нед развития эмбриона. Кроме гена SRY в процесс дифференцировки гонад по мужскому типу вовлечено несколько десятков других генов, к таким генам, например, относятся известные многим парам, планирующим беременность – гены региона AZF на Y-хромосоме. Наличие повреждения генных последовательностей в данном регионе сопровождаются так называемой триадой ОАТЗ – олигоастенотератозооспермия. Соответственно присутствует ряд генов в проекции Х-хромосомы, определяющих дифференцировку яичников. Но только половыми хромосомами локализация таких специфических генов не ограничивается, достаточно большая их группа располагается и на обычных аутосомах. Экспрессия таких генов определяет не только дифференцировку половых желез, но и выработку половых гормонов, а также формирование и гормональную активность такой эндокринной железы как надпочечники. Как правило мутации таких групп генов сопровождаются достаточно выраженными последствиями для развития репродуктивной системы и серьезно ограничивают фертильность. Меня практически постоянно просят прокомментировать риск патологии плода, приводя процент морфологически нормальных или ненормальных сперматозоидов, подсчитанных при рутинном спермиологическом исследовании – всё, что я описал выше невозможно увидеть в микроскоп, для оценки таких нарушений требуются специфические генетические исследования, основное из которых - оценка кариотипа.

Проекция ряда генов на Y-хромосоме

Следующий уровень – хромосомный, так же недоступен глазу, вооруженному простым лабораторным микроскопом. Хромосомно обусловленные нарушения дифференцировки поля связаны с:

а) нерасхождением хромосом, в результате чего образуются клетки с ненормальным (в отличии от нормального 46XY) количеством хромосом. Такие проявления могут касаться как всех клеток организма, так и присутствовать мозаично, т.е. только в части клеточных структур. Наиболее известные такие патологии – синдром Кляйнфельтера – 47 XXY, синдром Шершевского-Тернера – 45X0

б) структурными аномалиями хромосом – состояниями, при которых утрачивается часть хромосомы. Одним из частых подобных состояний являются микроделеции AZF-локусов Y-хромосомы – оценка таких изменений, в настоящее время, является обязательным при подготовке к протоколу ЭКО. Одним из проявлением таких структурных аномалий является синдром де ля Шапелля (46, ХХ-мужчина) – это гипогонадизм при мужском фенотипе, мужской психосоциальной ориентации и женском генотипе. Кроме утраты какой-либо части, хромосомы могут переносить часть своей структуры на другие ауто- и половые хромосомы, в процессе обмена генетической информации в цикле деления клетки.

Гаметный уровень – связан с нарушением формирования гамет – репродуктивных клеток (данные клетки имеют только половину генома 23X или 23Y, одна половина от папы+вторая от мамы). Аномалии хромосом в гаметах ведут к их элиминации и последующей гибели зиготы, эмбриона, плода и новорожденного. Они являются причинами спонтанных абортов, замерших беременностей, мертворождений, рождений детей с пороками развития, ранней детской смертности.

Гонадный уровень – до определенного этапа развитие половой системы идет одинаково у эмбрионов обоего пола, с определенного момента, при поддержке экспрессии ряда генов, происходит формирование тех или иных структур (яичников или яичек).

Гормональный уровень – поддержание на необходимой концентрации тех или иных групп гормонов, позволяет первичным органам репродуктивной системы формироваться в том или ином направлении.

Соматический уровень – нарушения связаны с дефектом рецепторов к описанным выше гормонам в органах мишенях (т.е. конечные органы становятся нечувствительными к действию гормонов). Такая ситуация так же может привести к нарушению формирования половых органов по мужскому или женскому типу.

Рассмотрение нарушений психического, социального и гражданского пола касаются отклонений в половом самосознании и самовоспитании, половой ориентации и половой роли индивида и тому подобных психических, психологических и других социально значимых факторов полового развития и воспитания.

Данной статьей я специально хотел обратить ваше внимание на всю сложность вопросов репродуктивной генетики и лишний раз повторить – не всё упирается в спермограммы, не надо уповать на это исследование как истину в последней инстанции. Это всего лишь субъективная, и при выполнении неспециалистом ещё и поверхностная оценка состояния репродуктивного здоровья. Не занимайтесь самостоятельными попытками коррекции сложных репродуктивных состояний, вы своими руками отодвигаете возможную беременность и в таком случае время работает не на вас.

В тексте использованы материалы статьи авторского коллектива, возглавляемого Мутовиным Геннадий Романович – д. м. н., проф., зав. каф. клинической генетики РГМУ. Особое спасибо профессору, д.б.н. Любовь Федоровне Курило - руководителю лаборатории генетики нарушений репродукции НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН