Благодаря активному внедрению достижений молекулярной гемостазиологии в клиническое акушерство достигнуты большие успехи в вынашивании беременности у пациенток с синдромом потери плода. Сегодня, мы можем рассматривать тромбофилию, как интегральный этиопатогенетический фактор широкого спектра осложнений не только в общеклинической, но и акушерско-гинекологической практике.(1,2). Более того, в свете известных патогенетических механизмов развития отдельных тромбофилических дефектов полученные нами результаты исследований, позволяют рассматривать тромбофилию, а именно, АФС и эндогенный гипофибринолиз, как причину таких патологических состояний как ранние преэмбрионические потери и предлежание плаценты. Первый дебют тромбофилии в качестве СПП реализуется посредством дефектной имплантации. Клинически дефектная и/или некачественная имплантация плодного яйца на стенку матки представлена ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и предлежанием плаценты. По результатам исследований у женщин с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и неудачами ЭКО в 43% так же установлена первостепенная роль тромбофилии. (2). В физиологических условиях плодное яйцо мигрирует в полость матки через 5-6 дней после овуляции. При наличии благоприятного фона на 7 день начинается прикрепление плодного яйца в стенку матки на этапе бластоцисты. В условиях же тромбофилии отмечается сбой в многоступенчатом процессе эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, в результате которого беременность не наступает. Плодное яйцо элиминируется из полости матки или прикрепляется у внутреннего зева с формированием предлежания плаценты. Предпосылкой для изучения взаимосвязи между тромбофилией и низкой плацентацией или предлежанием плаценты стали наши исследования посвященные роли тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, в большей степени ранних преэмбрионических потерь. По результатам исследования в 75% у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием и неудачами ЭКО у 44(57%) обнаружена генетическая тромбофилия и в 31% антифосфолипидный синдром. Из них, мультигенная тромбофилия в 57% (46,7% из них в сочетании с гипофибринолизом) и сочетанные формы в 20%. Наиболее распространенным дефектом у этой категории женщин оказались полиморфизмы по гипофибринолизу (33,7% из 75% генетически опосредованной тромбофилии) и антифосфолипидный синдром (31%) и их сочетание (20,7%). Обращает на себя внимание высокий процент эндогенного гипофибринолиза и циркуляции антифосфолипидных антител, как причины бесплодия и неудач ЭКО.
По результатам обследования у пациенток с аномальным расположением плаценты обнаружена генетическая тромбофилия и антифосфолипидный синдром в 57,7%. Из них сочетанные формы в 44,4% и мультигенные в 28,8%. Циркуляция антифосфолипидных антител, а из генетических полиморфизмов генетический гипофибринолиз превалировали в этой категории пациенток 57,7 и 33,3%, соответственно. Обращает на себя внимание идентичный процент дефектов системы фибринолиза у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями и предлежанием плаценты. Циркуляция АФА превалирует у пациенток с предлежанием плаценты. Исходя из вышеизложенных результатов исследования, данных мировой литературы причинно- следственная роль у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием неоспорима. По нашим данным в целом, дефектная имплантация у пациенток с СПП является следствием циркуляции антифосфолипидных антител и эндогенного гипофибринолиза.
Таким образом, на основании собственных исследований и с учетом известных патологических механизмов тромбофилии в процессах имплантации плодного яйца мы выдвинули гипотезу о возможной роли тромбофилии в генезе формирования placenta praevia.
Несмотря на относительно небольшой процент предлежания плаценты от 0,5до 1% от общего количества родов все еще сохраняется перинатальная и материнская заболеваемость и смертность при данной патологии. Если на сегодняшний день в литературе имеется ряд исследований подтверждающих корреляцию эффектов тромбофилии с ранними преэмбрионическими потерями/ бесплодием и неудачами ЭКО, то предлежание плаценты рассматривается в большей степени как фактор риска геморрагических осложнений. Проводится анализ возможных факторов риска, среди которых возраст старше 30-35 лет, паритет, кесарево сечение в анамнезе, курение и употребление наркотических средств, неправильная имплантация зародыша, нарушение васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Если имеет место неоднократное кесарево сечение в анамнезе, внутриматочные вмешательства, субстратом для предлежания плаценты может явиться дефект слизистой эндометрия. Возникает вопрос, а что же является субстратом неблагоприятной имплантации при отсутствии таких дефектов на слизистой эндометрия? Интересно, что проведенный нами анализ анамнеза пациенток с placenta praevia показал, что большинство показаний к внутриматочным вмешательствам, оперативному родоразрешению связаны с тромбофилическим состоянием в акушерстве. Клиническая реализация тромбофилического состояния представлена основными осложнениями беременности (синдром потери плода, ПОНРП, гестоз тяжелой степени тяжести, ВЗРП и пр.). На сегодня, роль тромбофилии в патологическом акушерстве неоспорима. Так же очевидно, что поломка на этапе имплантации, нидации плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией трофобласта и формированием сосудистого русла, приводит к невынашиванию или отягощенному течению беременности. По нашим данным патогенез тромбофилии определяет клиническое течение большинства акушерской патологии. Дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при таких состояниях как циркуляция антифосфолипидных антител и/или антифосфолипидный синдром, генетически опосредованный гипофибринолиз (полиморфизмы в генах ингибитора активатора плазминогена 1 типа «675 4G/4G» PAI-1, «I/D» тканевого активатора плазминогена TPA, F Hag 46C/T) и гипергомоцистеинемия (мутация в генах MTHFR C677T, «1298 А/C», MTHFD «1958G/A», «2756» метионин синтетазы (MTS), «46 A/G» редуктазы метионин синтетазы (MTRR) являются причиной ранних преэмбрионических потерь или же формирования placenta praevia. В условиях генетически обусловленного гипофибринолиза (4G/4G PAI-1), активации внутрисосудистого свертывания крови (MTHFRC677T, FV Leidеn, Pt G20210 A, «I/D»TPA, фибриногена, GpIa, GpIIIa- рецепторов тромбоцитов) происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В создавшихся при этом условиях активность протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточной, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Если при этом еще имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител (по нашим данным в 57,7%)- это усугубляет ситуацию, поскольку антифосфолипидные антитела не только усиливают протромботические механизмы и поэтому процессы фибринолиза и фибринообразования, но и способны изменять поверхностные предимплантационные характеристики плодного яйца, как заряд, так и конфигурацию. На сегодня описаны нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе ранних преэмбрионических потерь, то есть на этапе имплантации плодного яйца и ранней эмбрионической фазы. Наличие генетической тромбофилии, особенно ее гомозиготных форм, а так же потенциация тромбофилических эффектов при неблагоприятном их сочетании может быть причиной инапаретной беременности или субклинического аборта при неудавшейся имплантации или же аномалий предлежания плаценты при удавшейся, но некачественной имплантации. Сочетание полиморфизмов 4G/4G PAI-1, «I/D»TPA, 46С/T F Hag, в особенности с циркуляцией АФА, приводит к конфликту на этапе бластоциста- слизистая эндометрия за счет еще более выраженного страдания фибринолиза и изменения адгезивных свойств плодного яйца. На фоне проводимой патогенетической терапии у беременных после программы ЭКО в 41 % отмечалась угроза прерывания беременности, в/ у гипотрофия и гипоксия плода в 16,6%, гестоз средней степени тяжести так же в 16,6%. Синдром гиперстимуляции яичников, как осложнение эстрогенотерапии применяемой в программе ЭКО в 16,6%, многоплодная беременность в 29%.
В 58% беременность, после ЭКО и ПЭ, на фоне антикоагулянтной терапии протекала без осложнений. Преждевременно родоразрешены 4(5,1%). У всех пациенток удалось пролонгировать беременность с благоприятным исходом. При этом известно, что риск невынашивания индуцированной беременности высок, составляя только в I триместре 25%.
Предлежание плаценты (низкое, полное) в третьем триместре отмечалось у 50%. Высокая частота угрозы прерывания в этой категории пациенток вызвана предлежанием плаценты, обусловленным циркуляцией антифосфолипидных антител и эндогенным гипофибринолизом. При ведении пациенток с placenta praevia в анамнезе,. беременность протекала с угрозой прерывания у 3(20%), у 2(13,3%) угроза преждевременных родов и преждевременные роды у 2(13,3%), ВЗРП у 1(6,6%), признаки ФПН у 4(24,4%), гестоз легкой степени тяжести у 2(12,2%) и анемия у 3(20%). Следует отметить благоприятный исход беременности, как для матери, так и для ребенка у всех пациенток с предлежанием плаценты (при данной беременности и в анамнезе).
Результаты обследования отражают корреляцию синдрома потери плода на ранних доэмбрионических сроках и второй половины беременности (placenta praevia) с антифосфолипидным синдромом и генетическим гипофибринолизом и указывают на патогенетическую значимость тромбофилии при дефектах имплантации плодного яйца. Мы считаем, что наше исследование позволяет нам рассматривать тромбофилию, как причину не только СПП, угрозы прерывания беременности, но и аномального расположения плаценты. И полагаем, что всем пациенткам с бесплодием в анамнезе, ранними преэмбрионическими потерями, предлежанием плаценты(как при данной беременности, так и по данным катамнеза) показано обследование, с целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это позволит практическому акушерству снизить материнскую заболеваемость и смертность и улучшить перинатальные исходы.
Литература
- Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: «РУССО», 2001-704стр.
- Brenner B., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.