Болезнь Хантингтона

Способ, предложенный биохимиками и фармацевтами из Техаса, также может помочь при борьбе с болезнью Мачадо-Джозефа. Это генетическое заболевание вызывается сходными изменениями в ДНК человека.

Коварное умножение

Генетическая болезнь Хантингтона и болезнь Мачадо-Джозефа имеют сходную природу. Оба заболевания вызываются умножением кодона CAG в генах, кодирующих, соответственно, белки хантингтин и атаксин-3. Если гены не мутированы (их еще называют дикими), белки хантингтин и атаксин-3 участвуют в развитии эмбриона, функционировании нервной системы и других процессах, происходящих в теле человека. Однако переизбыток кодона CAG в кодирующем гене вызывает удлинение полиглутаминовой последовательности в этих белках. Поэтому мутантные хантингтин и атаксин-3 становятся токсичными для нервных клеток и приводят к их гибели.

Подход, применяемый группой доктора Дэвида Кори из Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, США, с переменным успехом применяется генетиками всего мира. Идея в том, чтобы помешать болезни на стадии, когда некорректная генетическая информация в клетке передается от ДНК к непосредственным производителям белков.

Правда, проблема в том, что блокировка деятельности мутантного аллеля может привести к нежелательной блокировке работы дикого аллеля, что так же приведет к расстройствам в организме пациента.

«Лечение не должно затрагивать нормальную форму, насколько это возможно, — объясняет Дэвид Кори, — любая попытка вмешательства очень рискованна. Но так как проблема очень важная, нужно ее решать».

Молекулярные инструменты

Ученые нашли несколько молекул, которые способны подавлять активность мутантных генов, блокируя «лишние» копии CAG. Это пептидная нуклеиновая кислота (ПНК) и циклическая нуклеиновая кислота (ЦНК) – так называемые «антисмысловые» олигомеры (мини-полимеры, состоящие всего из нескольких одинаковых фрагментов). Они схожи по строению с РНК, за счет чего находят определенный участок ДНК и соединяются с ним. Кроме вышеуказанных молекул ученые синтезировали также искусственную короткую интерферирующую РНК (киРНК), которая действует также, блокируя активность мутировавших участков.

Действие препаратов исследовали на клеточных культурах, выращенных из клеток пациентов с хореей Хантингтона и болезнью Мачадо-Джозефа. В некоторых случаях удалось добиться 100%−ной блокировки. Но не во всех.

Авторы статьи, опубликованной в журнале Nature Biotechnology, делают акцент на том, что пока методика опробована только на искусственно выращенных клеточных культурах. Пока сложно предсказать, как скажется лечение на работе всего живого организма. Пройдут годы, прежде чем эффективность метода удастся проверить на реальных больных. «Я бы не хотел давать пациентам, больным хореей Хантингтона, или носителям мутантного гена ложную надежду», — говорит доктор Кори.

Проблемы ПНК и ЦНК

Даже на этапе лабораторных исследований in vitro (так исследователи называют модельные эксперименты в лабораторной посуде – то есть «в стекле») все проблемы не решены. Для «антисмысловых» кислот наибольший эффект наблюдался для клеток с достаточно большим количеством копий кодона CAG. Если же разница с нормой оказывалась небольшой, эффект был значительно меньше.

На самом деле неизвестно, какая часть производства ненормального белка должна быть приостановлена для правильного функционирования организма. Это могут показать только эксперименты на целом живом организме. «Возможно, что и 15% будет достаточно, но это только предстоит определить», — поясняет Дэвид Кори.

Недостатки киРНК

Что касается третьей блокирующей молекулы — киРНК, то для нее существуют большие проблемы с избирательностью. Ввод ее в клеточную культуру показал, что она блокирует экспрессию не только мутантных аллелей, но и нормальных. И снижает производство нормальных модификаций белков хантингтин и атаксин-3, что совершенно нежелательно.

Однако ученые синтезировали несколько разных форм киРНК, и некоторые из них оказывали меньший эффект на дикие аллели по сравнению со своими «коллегами». «Это ободряет, что столь небольшими изменениями химии молекулы мы уже смогли добиться некоторых результатов, — говорит Кори, — Если мы смогли, протестировав лишь несколько соединений, выявить среди них лучшее, то есть причины полагать, что сделав больше модификаций и протестировав их, мы добьемся еще большей эффективности и избирательности».

В ближайшее время генетики планируют приступить к экспериментам на млекопитающих.