Какова же с современных позиций взаимосвязь АтД и ПА? Как каждая из этих патологий влияет на течение и тяжесть другой? Отвечая на этот вопрос, прежде всего приведем современную классификацию болезней. Хотя прилагательное «атопический» указывает на наличие повышенного уровня общего IgE и/или сенсибилизацию к ингаляционным/пищевым аллергенам, согласно современной классификации, существует также другая форма - неаллергический АтД. Установлено, что до 2/3 детей с клиническим фенотипом AтД имеют отрицательные результаты аллергологического обследования (кожные пробы, определение уровня специфических IgE-антител в сыворотке крови) [3, 4]. 
Более того, при АтД хроническое воспаление в коже может наблюдаться при отсутствии видимого воздействия аллергенов окружающей среды. В качестве одной из возможных причин ученые называют колонизацию кожи золотистым стафилококком, который находят более чем в 90% пораженной атопической кожи, что может привести к стойкому воспалению путем активации Т-клеток [1, 3, 4]. Тем не менее антистафилококковое терапевтическое вмешательство достоверно не улучшает клиническое течение АтД, несмотря на количественное снижение бактериальной нагрузки кожи у таких пациентов [4].
Исследования показывают: неаллергический АтД (не связанный с IgE-сенсибилизацией) чаще встречается у детей дошкольного возраста (45-64%) и ~40% взрослых [4].
Термином «пищевая аллергия» обозначают иммуноопосредованный ответ организма на пищевой продукт [2]. Согласно классификации, это могут быть: IgE-зависимая ПА (оральный аллергический синдром, крапивница, анафилаксия); клеточно-опосредованные (не-IgE), а также сочетание обоих типов иммунных реакций: IgE- и не (не всегда-/не только) IgE-зависимые побочные реакции на пищу [2]. Неблагоприятные реакции на пищу, которые не опосредованы IgE, не считаются ПА. Примером могут служить метаболические (непереносимость лактозы, недостаток ферментов в результате нарушений функционирования поджелудочной железы или печени) и токсические реакции (например, бактериальное пищевое отравление) или реакции, вызванные фармакологическим действием ряда активных веществ пищевых продуктов (например, гистамина - в вине, тирамина - в сыре или кофеина и теобромина - в кофе и чае) [3].
Любая пища может вызвать аллергические реакции, однако ~170 продуктов являются причиной IgE-опосредованных реакций [1]. Из них только относительно немногие составляют причину большинства случаев ПА. Так, более 90% случаев ПА приходится на 8-10 основных высокоаллергенных продуктов - так называемых «основных аллергенов»: арахис, орехи, яйца, молоко, рыба, ракообразные моллюски, пшеница и соя [1, 3]. В странах Евросоюза сельдерей, горчица, кунжут, люпин и моллюски были определены как наиболее значимые аллергены, а в Японии еще и гречиха. ПА чаще всего встречается у детей и опосредована она аллергией на белки коровьего молока, куриного яйца, зерновые. У взрослых более распространенной причиной ПА являются рыбы и морепродукты (креветки, крабы, омары, устрицы), а также орехи и бобовые (арахис, соя, белая фасоль) и др. [1]. Аллергенность продукта зависит от многих факторов, в том числе способов его приготовления, сезона и географического происхождения (особенно это касается фруктов и овощей). В развитии ПА большую роль играют так называемые ассоциированные факторы: прием препаратов, алкоголя, сопутствующие инфекции и т. п.
Каким образом пищевой продукт становится антигеном, почему развивается сенсибилизация, а не толерантность - эти и другие вопросы до сих пор не имеют ясных объяснений и требуют углубленного изучения.
Лучше понять взаимосвязь патофизиологии ПА и АтД стало возможно после убедительных данных о структурных нарушениях барьера кожи и участия иммунологических механизмов в развитии обеих болезней [1-4].
Нарушение барьерной функции кожи и Th2?тип воспаления в коже - два ключевых аспекта современных представлений науки о патогенезе АтД [1]. Эпидермальный барьер играет важную роль в защите организма от инфекций и других экзогенных факторов; снижает трансэпидермальную потерю воды и участвует в иммунных процессах. В качестве сильнейшего генетического фактора, который приводит к дисфункции эпидермиса и тесно связан с увеличением риска развития АтД, в последнее время ученые рассматривают мутацию гена, кодирующего эпидермальный структурный белок - филаггрин [1, 4]. Хотя впоследствии не у всех пациентов с АтД была выявлена мутация филаггрина и, наоборот, установлено, что АтД, по крайней мере частично, инициируется дефектами барьерной функции кожи (генетически обусловленными или приобретенными). Доказано, что нарушение эпителиального барьера кожи облегчает в дальнейшем проникновение в кожу различных триггеров (микроорганизмов, раздражающих веществ, аллергенов). Кроме того, дисфункция целостности кожного барьера тоже повышает риск сенсибилизации к пищевым продуктам у больных АтД.
Экспериментальная модель на мышах с эпикутанным воздействием пищевого антигена (овальбумина) убедительно подтвердила, что повреждение эпидермального барьера инициирует развитие адаптивного иммунного ответа в коже. Действительно, больным с АтД и ПА свойственны некоторые общие иммунологические изменения. Вкратце напомним о них. Воспалительная реакция, которая развивается в коже после контакта с аллергенами, включает вовлечение эпидермальных антиген-презентирующих клеток (дендритные клетки и клетки Лангерганса), обладающих высоким сродством к рецепторам IgE и связывающих антиген. Презентация этого комплекса в дальнейшем Т-клеткам (в основном, Th2?типа) приводит к локальному воспалению [1-4].
В последнее время наиболее важную роль в патогенезе АтД и ПА придают регуляторным Т-клеткам - они же являются основными клетками, участвующими в индукции толерантности к пищевым продуктам [1-3].
Классически сенсибилизация к пищевым антигенам происходит через гастроинтестинальный тракт. Следует предположить, что нарушение барьерной функции кишечника и повышение абсорбции пищевых аллергенов у больных АтД будут впоследствии способствовать развитию ПА. Другой возможный путь сенсибилизации - контакт определенного пищевого аллергена с воспаленной кожей еще до его приема (например, после нанесения арахисового масла на такую кожу - транскутанная сенсибилизация) [3].
Клиницисты должны учитывать некоторые особенности, присущие взаимосвязи АтД и ПА. Прежде всего, это касается возраста пациентов; степени тяжести самого АтД и лечебно-диагностических подходов. В частности, ПА - важная причина обострения АтД главным образом у определенной части детей, тогда как ее роль остается довольно спорной у больных более старшего возраста и взрослых [1-4].
Кроме того, с возрастом гиперчувствительность к потребляемой аллергенной пище может измениться. Особенно это характерно для тех случаев, когда у больного диагностируют поллиноз. К потенциальным триггерам ПА и АтД относятся семейства розоцветных, зонтичных и пасленовых, включая многие фрукты и овощи [3]. Ухудшение AД может возникнуть даже после приема перекрестно-реагирующих продуктов в вареном виде.
Накопленные научные данные убедительно подтверждают, что значимость ПА возрастает при средней и тяжелой степени тяжести АтД. Как недавно сообщили L. Forbes и соавт., так называемые пищеиндуцированные обострения АтД имеют место у 1/3 детей раннего возраста, 5-10% детей старшего возраста и являются редкостью у взрослых больных, страдающих умеренной и тяжелой формами АтД [5].
Напротив, D. Rowlands и соавт. после обследования 17 госпитализированных детей с тяжелой формой АтД, резистентной к нескольким строгим элиминационным диетам, получили другие результаты [6]. Таким детям авторы провели 91 пищевой провокационный тест с наиболее подозреваемыми (куриное яйцо, коровье молоко, пшеница, соя) и другими пищевыми продуктами, обладающими более низкой потенциальной аллергенностью. Результаты были положительными лишь в трех случаях по типу немедленной реакции, тогда как замедленная реакция в виде ухудшения симптомов АтД не была зафиксирована вовсе. Из-за различий в критериях отбора трудно сравнить эти результаты с ранее проведенными исследованиями.
АтД и ПА: проблема диагностики
В Европе всех детей с анафилаксией, экземой (АтД) любой степени тяжести и гастроинтестинальными симптомами педиатры должны рассматривать как страдающих ПА, которых следует направить к детскому аллергологу.
Прежде чем оценить роль аллергии при АтД, эксперты рекомендуют врачам удостовериться в соблюдении пациентами всех правил оптимального ухода за кожей. В интересном исследовании M. Thompson и J. Hanifin после адекватного лечения АтД многие родители убедились в слабой провоцирующей роли пищевых продуктов, что привело к достоверному снижению количества зарегистрированных реакций на них [7].
Вторичные кожные инфекции, индуцированные экзотоксинами стафилококков, как известно, усугубляют течение AтД [1, 4]. Клинические признаки, которые указывают на вторичную бактериальную инфекцию кожи: 1) мокнущие очаги поражений или корочки; 2) асимметричная сыпь. Другие триггеры обострений АтД: вирус простого герпеса (сопровождается везикулезной сыпью); грибы рода Malassezia (в 75% случаев находят у взрослых, особенно с локализацией очагов в области головы и шеи).
Согласно международному документу по ПА «ICON: food allergy» (2012 г.), аллергологическое обследование следует проводить в случаях, если у больного: 1) есть клинические данные в анамнезе, указывающие на немедленную реакцию на один пищевой продукт; или 2) диагностирован АтД умеренной и тяжелой степени тяжести, несмотря на оптимальный уход за кожей, и в настоящее время он продолжает принимать потенциально причинно-значимый пищевой продукт, что может активно способствовать воспалению (в англоязычной литературе используют термин «пищеиндуцированная экзема») [2].
В целом уточнить/подтвердить роль ПА при АтД непросто, поскольку это требует проведения нескольких диагностических тестов, включая элиминационную диету и трудоемкий двойной плацебо-контролируемый пищевой провокационный тест (ДПКППТ). На первом этапе, если после тщательного анамнеза болезни у врача возникает подозрение на ПА, больному АтД проводят соответствующее аллергологическое обследование и оценивают эффективность элиминационной диеты [1, 2].
Разумеется, в случаях немедленной IgE-опосредованной реакции подробный анамнез болезни может помочь установить прямую связь между симптомами АтД и приемом определенного пищевого продукта. Если же обострения АтД вызваны клеточными механизмами пищевой гиперчувствительности, прогностическая значимость анамнеза болезни крайне низка и установить связь «причина/эффект» гораздо труднее даже у детей с тяжелым течением АтД [2].
Если по данным анамнеза аллергические реакции немедленного типа на пищевые продукты (крапивница, отек Квинке, анафилаксия) клинически диагностировать несложно, то участие в обострении АтД не-IgE-опосредованных механизмов, связанных с употреблением пищевых продуктов, доказать крайне сложно. Некоторые ученые вообще считают, что ПА играет незначительную роль (или даже не оказывает никакого действия) у детей с неаллергической формой АтД [4].
Как правило, IgE-опосредованная ПА характеризуется острым началом: обычно в течение нескольких минут - до 2 ч у больного появляются кожные (крапивница, отек Квинке), гастроинтестинальные (тошнота, рвота, диарея) и/или респираторные симптомы. Эта категория включает также синдром «пыльца-пища», который связан с употреблением сырых фруктов и овощей главным образом у людей, страдающих аллергией на пыльцу. В наиболее тяжелой форме IgE-опосредованная ПА проявляется как анафилаксия. Иногда анафилаксия возникает только в условиях сочетания приема пищи и физических упражнений - так называемая пищевая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой.
Не следует забывать о весьма существенной роли других факторов, в том числе ингаляционных аллергенов, раздражающих веществ, микроорганизмов и физических факторов (слишком высокая температура, хлорированная вода), которые также могут привести к обострению АтД.
Элиминационная диета с исключением причинно-значимого пищевого аллергена при IgE-опосредованной ПА чаще всего приводит к улучшению или купированию клинических симптомов АтД. Иногда повторное введение пищевого продукта после длительного исключения, напротив, вызывает появление даже более выраженных симптомов, чем это имело место, когда пациент принимал его регулярно.
В качестве первой линии в диагностике аллергических болезней общепризнана постановка кожных проб. Кожные пробы имеют высокую отрицательную прогностическую значимость при использовании экстрактов пищевых аллергенов (в зависимости от пищи в целом > 95%), но низкую прогностическую значимость положительных результатов (~40%) [2, 8].
H. Lemon-Mule и соавт. установили, что < 40% больных с положительными результатами кожных проб или определения уровня специфических IgE-антител к пищевым аллергенам имели ПА, подтвержденную ДПКППТ [9]. Отрицательные результаты кожных проб могут быть полезны для исключения диагноза ПА, но положительный тест следует подтвердить посредством элиминационной диеты и проведения пищевых провокационных тестов. Весьма информативна постановка прик-тестов с целью выявления сенсибилизации к овощам и фруктам [9].
Атопические патч-тесты пищевыми аллергенами не стандартизированы и, согласно заключению экспертов Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, не могут быть рекомендованы для использования в повседневной клинической практике [4].
Аналогично прик-тестам, отрицательный результат in vitro теста (определение уровня пищевых специфических IgE-антител) позволяет исключить ПА, но его положительная прогностическая значимость довольно низкая [4].
В многоцентровом международном исследовании D. Hill и соавт. установили, что начало АтД в первые 3 месяца жизни достоверно было связано с более высоким уровнем специфических IgE-антител к пищевым продуктам (молоко, яйца, арахис) в 64% случаев [11]. Самый низкий уровень сенсибилизации был обнаружен в группе детей, у которых АтД развился после первого года жизни. Некоторые ученые указывают на прямую связь между тяжестью АтД и положительными результатами пищевых специфических IgE. Кроме того, с помощью тест-системы ImmunoCap были получены пороговые значения для специфических IgE-антител к ограниченному числу продуктов (молоко, куриное яйцо, арахис, пшеница, соя), что в ряде случаев позволяет избежать назначения больному такой дорогостоящей и трудоемкой процедуры, как ДПКППТ. C другой стороны, D. Fleischer и соавт. обнаружили, что дети с АтД показывают высокий уровень ложно-положительных результатов определения специфических IgE-антител, т. е. многие из них не имеют ПА [12].
Для правильной диагностики аллергии крайне важно использовать хорошо проверенные методы (in vitro, in vivo), что позволит потенциально уменьшить потребность проведения больному провокационных тестов. Кроме того, любые полученные результаты следует интерпретировать в понятной всем врачам форме (например, указывать максимальный диаметр волдыря при постановке прик-тестов и т. д.).
Как было показано в недавнем метаанализе, пороговые значения прик-тестов сильно отличались в разных исследованиях, особенно в зависимости от возраста [10].
Кроме того, результаты кожных проб и/или определения уровня специфических IgE-антител могут быть ложно-отрицательными у больных даже с обострением АтД, связанным с ПА [4].
Недавно в клиническую практику был внедрен новый метод - аллергенкомпонентная диагностика: включение в состав аллергочипа природных и рекомбинантных аллергенов (в общей сложности ~105) позволит существенно улучшить диагностику ПА, особенно при АтД.
Анализ нескольких результатов, полученных с использованием микрочипов, является многообещающим. Особый интерес аллергенкомпонентная диагностика представляет в плане дифференциации аллергии и толерантности. К сожалению, из-за дороговизны эта методика редко используется в диагностике.
ДПКППТ следует проводить в строгом соответствии с анамнезом болезни, ограничившись наиболее подозрительными из пищевых продуктов.
До сих пор спорным остается вопрос, следует ли детей с умеренной и тяжелой формой АтД проверять на наиболее распространенные аллергенные продукты до их введения заранее, а в случае положительного результата, полезно ли полное исключение приема определенной пищи или нет.
При тяжелой форме АтД, бактериальных инфекциях и различных дисморфизмах необходимо исключить первичные иммунодефициты (синдром Оменна, синдром Вискотта-Олдрича и др.); первичные метаболические нарушения (например, энтеропатический акродерматит) и т. п.
Лечение пациентов с АтД и ПА
Следует учесть несколько особенностей, свойственных ПА. Во?первых, аллергию на ряд продуктов маленькие дети с возрастом «перерастают», и относительно немногие пищевые продукты (например, арахис, фундук, креветки) сохраняют аллергенность для пациента в течение всей его жизни. Во?вторых, аллергенные продукты представляют угрозу только для тех, кто является аллергиком. При АтД пищевые аллергены могут играть провоцирующую роль, только если подтверждено участие ПА в патогенезе болезни. В целом, до сих пор не ясно, какие определенные дозы пищевых аллергенов ответственны за развитие сенсибилизации или толерантности. Для каждого человека переносимость пищевого продукта строго индивидуальна: одни могут реагировать тяжелой аллергической реакцией на несколько миллиграмм, в то время как другие толерантны к граммам.
Кроме того, следует помнить о перекрестной реактивности пищевых продуктов и других причинах пищевой гиперчувствительности (непереносимость консервантов, лактозы и т. п.) [1-4].
Элиминационная диета
В Европе эксперты рекомендуют педиатрам первичного звена назначать при подозрении у ребенка ПА на коровье молоко элиминационную диету высокогидролизованными смесями в течение 2 недель.
По данным Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI) в случае подозрения на ПА (по истории и/или специфической сенсибилизации), диагностическая диета с исключением подозреваемых пищевых продуктов рекомендуется в течение 4-6 недель. При этом пациент должен вести пищевой дневник, в котором ежедневно отмечает проявления симптомов АтД (в том числе интенсивность зуда, нарушение сна) и список потребляемых продуктов. Это может помочь в дальнейшем выявить возможную связь между ухудшением АтД и приемом конкретного пищевого продукта. Кроме того, пациентам с АтД рекомендуют потреблять продукты с низким содержанием биогенных аминов. При тяжелой форме АтД гипоаллергенную диету достаточно соблюдать в течение не менее 3 недель [2]. J. Celakovska и соавт. использовали в своей работе следующую элиминационную диету: безглютеновые продукты; картофель, рис; говядину, свинину и куриное мясо; овощи и фрукты только после термической обработки, с исключением петрушки, сельдерея, приправ; больному разрешается пить только обычную питьевую воду, минеральную воду или черный чай [13].
Если состояние пациента остается стабильным или ухудшается в период соблюдения элиминационной диеты, маловероятно, что ПА является важным триггером для АтД, и проведение пищевых провокационных тестов открытым методом не требуется.
В лечении АтД и ПА существенного контроля над течением болезни позволяют достичь образовательные программы, проводимые среди подростков и взрослых пациентов. С этой целью больным выдают в письменном виде план, подробно описывающий последовательность ухода за кожей [14]. При тяжелых реакциях на пищу за рубежом обязательным является обучение больного правильному использованию аутоинъектора адреналина. Следует особо подчеркнуть, что за рубежом обучение больных АтД и ПА является одним из главных составляющих их лечения и ни в коей мере не рассматривается как реклама (или подобие) тех или иных препаратов.
С современных позиций эффективное лечение АтД включает комплекс профилактических мер; восстановление барьерной функции кожи и применение противовоспалительных средств [15].
Речь прежде всего идет о наружной терапии, поскольку АтД - хроническое воспалительное заболевание кожи. На многие из наружных лечебных средств могут наблюдаться реакции гиперчувствительности. Причина тому - активные ингредиенты или любой другой вспомогательный компонент топического препарата: например, мочевина, содержащаяся в увлажняющих средствах (эмолиентах), может вызвать покалывание, а мазь такролимус и крем пимекролимус - преходящее жжение и эритему, продолжительностью от 3 до 5 дней.
Наружная терапия
Для лечения сухой и атопичной кожи разработан целый ряд специальных лечебных средств, составляющих лечебно-косметические линии: Физиогель, Топикрем, Мустела Стелатопия, Биодерма и т. п
Пациенты с АтД должны постоянно проводить очищение и увлажнение кожи, а выбор противовоспалительных средств зависит от степени тяжести болезни. Следует помнить: увлажнители не обладают противовоспалительным действием и в меньшей степени облегчают симптомы, определяющие тяжесть течения АтД. Со своей стороны, противовоспалительные препараты не предназначены для лечения сухости кожи.
Противовоспалительная терапия при АтД
К группе противовоспалительных препаратов относят топические кортикостероиды и блокаторы кальциневрина для наружного применения.
В лечении обострений АтД препаратами первой линии являются кортикостероиды, которые следует назначать на ранней стадии болезни коротким курсом. Выбор препарата зависит от возраста больного, локализации и тяжести поражения кожи.
Применение наружных кортикостероидов с профилактической целью не показано - для предупреждения новых обострений АтД у детей и взрослых в настоящее время обосновано применение топических ингибиторов кальциневрина (мазь такролимуса).
Атрофия кожи, гипопигментация, вторичная инфекция, угри, стрии - наиболее распространенные местные побочные эффекты кортикостероидов, которые чаще возникают на лице, шее, паховой области, где следует наносить кортикостероиды только низкой активности.
Кортикостероиды высокой активности используют при тяжелых формах АтД. При упорно рецидивирующем течении АтД, особенно у маленьких детей, следует рассматривать альтернативные диагнозы, а также оценить роль пищевых и инфекционных триггеров.
