Существует несколько классификаций аллергенов.
Классификация, основанная на способе попадания аллергена в организм.
• Ингаляционные аллергены (бытовая и производственная пыль, клещи домашней пыли, пыльца растений, частицы эпидермиса и шерсть животных, эпидермис и волосы человека, продукты химического производства, частицы тел насекомых, споры непатогенных микроскопических грибов).
• Пищевые аллергены (белок куриного яйца и коровьего молока, пищевые злаки, рыба и т.д.), некоторые пищевые добавки - консерванты, красители, эмульгаторы.
• Парентеральные (лекарственные средства, сыворотки, вакцины, яд перепончатокрылых насекомых, слюна кровососущих насекомых - комаров, клопов, мошек и др.).
Классификация, основанная на происхождении экзогенных аллергенов.
• Аллергены неинфекционного происхождения (бытовые, эпидермальные, пыльцевые, инсектные, пищевые, промышленные).
• Аллергены инфекционного происхождения:
◊ Бактериальные (непатогенные и патогенные бактерии, а также продукты их жизнедеятельности).
◊ Грибковые (непатогенные и патогенные грибы, а также продукты их жизнедеятельности).
◊ Вирусные (различные виды риновирусов и продукты их взаимодействия с тканями).
◊ Паразитарные (экзогенные и эндогенные антигены гельминтов).
Классификация по химическим группам.
• Белки
◊ Компоненты пищи (яйца, молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые и т.д.).
◊ Яд пчёл, ос, шершней и других перепончатокрылых.
◊ Компоненты вакцин (против кори, гриппа; столбнячный анатоксин и др.).
◊ Гормоны (инсулин, адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон и др.).
◊ Компоненты сывороток и препаратов крови.
◊ Ферментные препараты (стрептокиназа и др.).
◊ Латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки, презервативы и др.).
◊ Белковые компоненты клещей домашней пыли, тараканов, пыльцы растений, выделений животных и др.
• Гаптены
◊ Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и др.).
◊ Миорелаксанты.
◊ Витамины (тиамин и др.).
◊ Цитостатики (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин и
др.).
◊ Опиаты и т.д.
• Полисахариды
◊ Декстраны.
◊ Декстран-железо.
Номенклатура аллергенов. Подкомитет по номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ [IUIS - International Union of Immunological Societies (Allergen Nomenclature Sub-Committee)] постоянно пополняет официальный список аллергенов и изоаллергенов ().Таблица аллергенов и изоаллергенов полностью воспроизведена на диске, приложенном к учебнику. Первые 3 буквы в названии аллергена обозначают род, следующая за ними буква - вид, арабские цифры указывают порядок открытия, последующие цифры - код изоаллергена. Так, Amb a 8.0101 кодирует изоаллерген 0101 восьмого из очищенных аллергенов, полученных из Ambrosia artemisifolia.
Бытовые аллергены. Главную роль среди них играет домашняя пыль. Это сложный по своему составу аллерген, в который входят пылевые частицы (одежды, постельного белья, мебели, книг), плесневые и дрожжевые грибы, частицы домашних насекомых (отрядов таракановых, чешуекрылых, прямокрылых, перепончатокрылых, ручейников), бактерии (непатогенные стафилококки и др.). Основной аллергенный компонент домашней пыли - кле-
щи (живые, мёртвые, их линные шкурки и экскременты), среди которых большинство составляют клещи видаDermatophagoides: D. pteronissinus, D. farinae, D. microceras. Они обитают в постелях, подушках, где питаются чешуйками рогового слоя эпидермиса человека. Бытовые аллергены вызывают чаще всего аллергические заболевания органов дыхания - аллергический ринит (АР) и бронхиальную астму (БА), а также АтД.
Эпидермальные аллергены: перхоть, шерсть, эпидермис животных, перья птиц, чешуя рыб. Так же как и бытовые аллергены, они могут быть причиной развития АР и БА. Профессиональная сенсибилизация описана у ветеринаров, парикмахеров, работников вивариев, птицеферм, овцеводов, коневодов и др.
Пыльцевые аллергены. Аллергенными свойствами чаще обладает пыльца ветроопыляемых растений, она должна быть летучей и присутствовать в воздухе в значительных количествах. Аллергены пыльцы растений - гликопротеины молекулярной массой 10-50 кДа. Диаметр пыльцевых зёрен аллергенных растений составляет 20-60 мкм. Пыльца большего диаметра (60-100 мкм и более) задерживается при вдыхании на слизистой оболочке полости носа, пыльца диаметром 20-30 мкм достигает уровня средних и мелких бронхов, а менее 3 мкм - альвеол. Пыльца растений имеет специфические для разных видов морфологические особенности, однако в пределах рода есть общие перекрёстные антигены. В каждой климатогеографической зоне есть свои виды растений, пыльца которых чаще всего вызывает развитие сезонной аллергии - поллиноза. Для каждого региона характерен свой «график» пыления.
Для средней полосы России характерны 3 основных пика пыления растений, ответственных за развитие аллергических реакций:
• весенний период (апрель - май), когда происходит пыление деревьев (среди них наиболее выраженной аллергенной активностью обладает пыльца берёзы, ольхи, орешника, дуба, ясеня);
• ранний летний период (июнь - середина июля), когда пылят злаковые травы (тимофеевка, ежа, овсяница, райграс, мятлик, костёр, рожь, кукуруза и др.);
• поздний летний и осенний (середина июля - середина сентября), когда пылят сорные травы (полынь, амброзия, лебеда, одуванчик, подсолнечник и др.).
Пищевые аллергены. Наибольшими аллергенными свойствами обладают продукты, содержащие животные и растительные белки: молоко, мясо различных животных и птиц, яйца, рыба и морепродукты, пищевые злаки, бобовые, орехи, овощи и фрукты и др. В качестве аллергенов могут выступать и добавленные к пищевым продуктам химические вещества (антиокислители, красители, ароматические и другие вещества).
Инсектные аллергены. К ним относят аллергены яда жалящих и слюны кусающих насекомых, пыль из частиц насекомых. Они вызывают как местные, так и общие аллергические реакции.
Лекарственные аллергены. Любое лекарственное средство (за исключением некоторых составных частей биологических жидкостей - натрия хлорида, глюкозы и др.) может привести к развитию ЛА. Лекарственные средства или их метаболиты служат, как правило, гаптенами. В молекуле лекарственного средства роль антигенной детерминанты может выполнять не вся молекула, а только определённая её часть. Эти участки могут быть одинаковыми у различных препаратов - общие, перекрёстно-реагирующие детерминанты (табл. 13-1). При возникновении аллергической реакции на один препарат необходимо исключать применение всех средств, имеющих общую с ним детерминанту.
Промышленные аллергены. Промышленные аллергены, как правило, гаптены, которые соединяются с белками через свою реакционноспособную группу. Чем выше способность гаптена образовывать химическую связь с белком, тем выше его аллергенная активность. Наиболее часто встречающиеся промышленные аллергены - скипидар, масла, никель, хром, мышьяк, дёготь, смолы, дубильные вещества, азонафтоловые и другие красители, танин, пирогаллол, лаки, шеллак, инсектофунгициды, фенопласты и аминопласты; вещества, содержащие бакелит, формалин, мочевину, эпоксидные смолы (аралдит), гексаметилентетрамин, гунидины, тиазолы и другие детергенты, аминобензолы, производные хинолина, гидрохинона, хлорбензола, соединения нафталина и др. В быту аллергенами могут быть компоненты моющих, чистящих, косметических средств, парфюмерные вещества, краски для волос, бровей и др. Чаще всего промышленные аллергены вызывают аллергические реакции, в основе которых лежит ГЗТ (IV тип), например, контактный дерматит
Аллергены инфекционного происхождения. Самые различные возбудители инфекционных заболеваний (бактериальных, грибковых, вирусных) и продукты их жизнедеятельности могут вызывать развитие аллергических процессов. Аллергические заболевания, в патогенезе которых инфекционное поражение играет ведущую роль, получили название инфекционно-аллергических. Сенсибилизация антигенами условно-патогенной и сапрофитной флоры из очагов хронического воспаления (придаточные пазухи носа, среднее ухо, кариозные зубы, миндалины, желчный пузырь и др.) может приводить к развитию некоторых форм БА, АО (отёка Квинке), крапивницы и других заболеваний. Особую роль в развитии аллергии играют грибы и их споры. Среди них есть патогенные для человека виды, вызывающие инфекционные заболевания, при которых аллергия становится частью патогенеза (аспергиллёз, актиномикоз и др.), и непатогенные, которые, попадая в организм человека
в виде спор, вызывают сенсибилизацию и развитие различных аллергических заболеваний (АР, бронхиальная астма). Такие грибымикроорганизмы (Alternaria spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Candida spp. и др.) содержатся в атмосферном воздухе, жилищах, домашней пыли, заплесневелых продуктах. Их концентрация зависит от времени года, влажности, температуры и других условий.
ТИПЫ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Наиболее широко используется в настоящее время классификация реакций гиперчувствительности по П. Джеллу (P. Gell) и Р. Кумбсу (R. Coombs) (1969 г.), предусматривающая 4 типа таких реакций. Позже был выделен 5-й тип. В основе механизма I, II, III и V типов гиперчувствительности лежит взаимодействие антигена с антителом. Тип IV гиперчувствительности зависит от наличия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы, специфически распознающие антиген. Этот тип реакции относят к замедленной гиперчувствительности. Ниже приведена краткая характеристика разных типов реакций гиперчувствительности по упомянутой классификации (рис. 13-1). • Тип I (анафилактический, IgE-зависимый). Обусловлен образованием особого типа антител, имеющих высокое сродство к определённым клеткам (например, тучным клеткам, базофилам). Эти антитела называют гомоцитотропными [к ним относят реагины (IgE и IgG4) человека], поскольку у них выражена тропность к клеткам (тканям) того же вида животного, от которого они получены. Попадая в организм, аллерген фрагментируется в АПК до пептидов, презентируемых затем этими клетками Th2-лимфоцитам. Тh2-клетки, в свою очередь, активизируясь, продуцируют ряд лимфокинов, в частности ИЛ-4 (и/или альтернативную молекулу - ИЛ-13), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также экспрессируют на своей поверхности лиганд для CD40 (CD40L или CD154), что обеспечивает необходимый сигнал для В-клеток к индукции синтеза IgE. Образовавшийся аллергенспецифический IgE взаимодействует с имеющими к ним очень высокое сродство специализированными рецепторами FcεRI (расположены на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани, базофилах), а также низкоаффинных FcεRII (CD23; экспрессированы на
поверхности В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и, возможно, Т-лимфоцитов). CD23 может отделяться с клеточных мембран и попадать в циркуляцию, стимулируя продукцию IgE В-лимфоцитами. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, что вызывает цепь биохимических превращений мембранных липидов (патохимическую фазу), следствием которых является секреция медиаторов, таких как гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландин D2, сульфидопептидные лейкотриены: C4, D4, E4), ФАТ и происходит активация плазменных кининов. Медиаторы, взаимодействуя с рецепторами органов-мишеней, индуцируют патофизиологическую фазу атопической реакции: повышение сосудистой проницаемости и отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желёз, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после контакта с аллергеном. Подготовка миграции клеток из сосудов в ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах. Последовательное вовлечение в процесс молекул адгезии и хемокинов приводит к инфильтрации тканей базофилами, эозинофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса. После активации они тоже секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы, что формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Типичные примеры этого вида реакций - атопическая БА, АР, аллергический конъюнктивит (АК), аллергическая крапивница, АШ и др. • Тип II (цитотоксический, или цитолитический) - антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность. При этом виде реакции антитела взаимодействуют с естественными антигенами клеточных поверхностей или же с антигенами, вторично сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и лизис клеток происходят вследствие активации образующимся комплексом антиген-антитело системы комплемента по классическому пути. Пример такого типа цитотоксической реакции - гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови. В этом случае в качестве
антигенов, с которыми взаимодействуют антитела, выступают естественные клеточные структуры. Антигены, служащие мишенью для антител, могут быть представлены внеклеточными структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксическом нефрите, когда антитела взаимодействуют с антигенами базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях (например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпуре) антитела взаимодействуют с антигенами (лекарственное средство или продукт его метаболизма), включёнными в состав клеточной поверхности.
◊ К этому же типу гиперчувствительности могут быть отнесены реакции, при которых в результате взаимодействия антигенов с антителами происходит опсонизация клеточной поверхности (Fc-фрагментом антител, ориентированным наружу) или иммунная адгезия (за счёт фиксации С3-компонента комплемента), что подготавливает фагоцитоз.
◊ Наконец, к типу II гиперчувствительности может быть отнесена и антителозависимая опосредованная клетками цитотоксичность (АЗКЦ). В этом случае лизис клеток наступает в результате действия на них клеток-киллеров (К-клеток, например ЦТЛ, NK-клеток), вовлекаемых в реакцию молекулами антител, соединёнными антигенсвязывающим участком с поверхностью клетки-мишени, а Fc-фрагментом - с соответствующим FcR клетки-киллера. В этом случае лизис осуществляется без участия комплемента.
• Тип III гиперчувствительности - опосредованная образованием иммунных комплексов. При этом типе реакции растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в растворимой форме. В результате образуются иммунные комплексы, что приводит к активации комплемента и агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примеры таких реакций - сывороточная болезнь и феномен Артюса.
• Тип IV - ГЗТ (опосредованная клетками или антителонезависимая). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие T-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы (сенсибилизированные
T-лимфоциты), с презентированным на макрофаге антигеном, что стимулирует T-клетку и вызывает высвобождение ею цитокинов, опосредующих внешние проявления замедленной гиперчувствительности. Классические примеры таких реакций - туберкулиновая реакция, контактная аллергия. Если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К этим реакциям относят аллергию, формирующуюся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакцию отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Невозможность элиминации антигена приводит к накоплению в ткани макрофагов и образованию характерных гранулём. • Тип V гиперчувствительности (этот тип выделяют не во всех классификациях). В отличие от типа II в реакциях типа V участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью и направленные против рецепторов на клеточной поверхности. Связывание этих антител вызывает либо блокаду, либо активацию рецепторов, приводящую к нарушению физиологических путей передачи сигнала от них. Если задействованы рецепторы, участвующие в физиологической активации клетки, то можно ожидать, что будет происходить стимуляция данного типа клеток со всеми вытекающими последствиями. Такие реакции развиваются при действии на клетку антител, направленных против рецепторов физиологических медиаторов. Примером могут быть антитела, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом рецепторе тиреотропного гормона. Воздействие таких антител на тиреоидные клетки приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем - к стимуляции цАМФ в тиреоидных клетках. В этом случае развивается тиреотоксикоз, сопровождающий аутоиммунное заболевание - болезнь Грейвса (см. главу 14). Блокада передачи сигнала с рецепторов также приводит к развитию патологических процессов. Пример такого рода - аутоиммунное заболевание myasthenia gravis. В этом случае антитела наруша-
ют передачу с ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости (см. главу 14).
В формирование клинических проявлений аллергии и развитие отдельных нозологических форм вовлечены, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях (помимо основного, ведущего - типа I) может участвовать и тип II, а при ЛА удаётся выявить признаки всех 4 типов гиперчувствительности.
Все реакции гиперчувствительности можно разделить на 3 типа в зависимости от временного интерваламежду моментом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные.
• Немедленные реакции возникают через несколько минут (или быстрее) после контакта с антигеном. К немедленным реакциям относят гладкомышечные и сосудистые реакции, обусловленные выбросом в ограниченный участок тканей (при местном процессе) или в кровь (при системном процессе) биологически активных медиаторов тучных клеток и базофилов при их активации и дегрануляции.
• Поздние реакции (отсроченные реакции) развиваются через несколько часов.
• Замедленные реакции развиваются через 2-3 сут. Замедленные реакции гиперчувствительности проявляются воспалением с участием лимфоцитов: ГЗТ (Th1-клетки, макрофаги), ЦТЛ, антителозависимой клеточной цитотоксичности и др. (типы II, III и IV по классификации Джелла и Кумбса).
◊ В развитие реакций немедленного и позднего типа вовлечены различные виды антител, присутствующие в сыворотке крови, и соответственно которые могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (несенсибилизированному) с сывороткой.
◊ Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток, и потому их возможно перенести реципиенту не с сывороткой крови, а только с клетками.
В развитии аллергических реакций разных типов выделяют 3 стадии.
• Иммунологическая стадия, во время которой происходит ответ на внедрение аллергена (образование антител и/или) сенси-
билизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном).
• Патохимическая стадия, состоящая в образовании и высвобождении теми или иными активированными клетками медиаторов аллергических реакций.
• Патофизиологическая стадия заключается в действии этих медиаторов на различные периферические ткани и клетки, а также в развитии внешних (клинических) проявлений гиперчувствительности.
ИММУНОГЛОБУЛИН Е. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИ
IgE - гликопротеин с молекулярной массой 190 кДа и коэффициентом седиментации 8S. Аналогично другим иммуноглобулинам молекула IgE состоит из 4 цепей - 2 лёгких и 2 тяжёлых. Тяжёлые цепи е-типа, определяющие изотипическую принадлежность этого белка, содержат 5 доменов (1 вариабельный и 4 константных). При расщеплении папаином образуются Fc-фрагмент, содержащий 2 е-антигенные детерминанты, и 2 Fab-фрагмента, в которые входят связывающие антиген участки. Третичная структура Fc-фрагмента обеспечивает способность молекулы фиксироваться на высокоаффинном FcεRI-рецепторе мембраны тучных клеток и базофилов.
Высокоаффинный рецептор FcεRI для IgE состоит из α-, βи двух γ-цепей, из которых только α-цепь связывает IgE, α β- и γ-цепи участвуют в передаче сигнала при связывании IgE с аллергеном, что приводит в конечном итоге к высвобождению медиаторов из клетки. Низкоаффинный FcεRII-рецептор (CD23) экспрессирован на поверхности В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, тромбоцитов и эозинофилов. Экспрессию рецептора усиливает ИЛ-4. Рецептор FceRII расщепляется с образованием растворимой формы (sCD23), сохраняющей способность связывать IgE и играющей регуляторную роль в образовании IgE. Естественные лиганды sCD23 - CD21, рецептор для вируса Эпштейна-Барр, известный также как рецептор для комплемента CR2, представленный на В-клетках, ДК и Т-лимфоцитах (см. табл. 3-2).
В результате всесторонних исследований регуляции образования IgE получены данные, позволившие раскрыть иммунологиче-
ские механизмы атопического фенотипа. Основную роль в переключении синтеза тяжёлых цепей иммуноглобулинов (см. главу 5) на тип e играет растворимый медиатор ИЛ-4. Кроме того, наряду с ИЛ-4 также необходим второй сигнал, обеспечиваемый прямым контактом с CD4+ Т-хелпером, а именно взаимодействие CD40 на активированных Т-клетках с рецептором для CD40 на В-клетках. Функциональный антагонист ИЛ-4 - ИФНу. Действуя на те же самые механизмы, он угнетает выработку IgE. Подавляют синтез IgE также ИФНα, ТФРβ, ИЛ-8, ИЛ-12
Известны 2 типа Т-хелперных клеток (Th1 и Th2), различающиеся по спектру вырабатываемых цитокинов: Th1-клетки вырабатывают ИЛ-2, ФНОа и ИФНу, тогда как Th2-клетки продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10. Th2-клеткам отводят ведущую роль в поддержании хронического воспаления. Именно с преобладанием у атопических индивидуумов Th2-клеток и образованием ИЛ-4 ассоциирована способность к гиперпродукции IgE, а с выработкой ИЛ-5 - пролиферация и активация эозинофилов. Образуемые активированными Th2-клетками ИЛ-4 и ИЛ-10 наряду со стимуляцией IgE-ответа оказывают угнетающее действие на Th1-хелперы. При этом отменяется контроль Th1-клеток за активностью
