Собираюсь на свое первое ЭКО и перед этим проверяю все, что можно проверить) Про мутации гемостаза и антитела наслышана, нахожусь в процессе сдачи. Наткнулась на любопытный материал, букв много, поэтому сократила

В мировой литературе последних лет все чаще репродуктивные потери объединяются в так называемый "синдром потери плода", включающий:

• один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);
• мертворождение;
• неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;
• три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания. Если ранее привычное невынашивание беременности (привычный выкидыш, рецидивирующий спонтанный аборт) определялось как 3 и более беременностей, заканчивающихся самопроизвольным выкидышем, то в последние годы для постановки диагноза привычного невынашивания считают достаточным 2 повторных эпизода самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках. На сегодняшний день под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами.
• В последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. Хотелось бы заметить, что беременность является состоянием, которое можно назвать своеобразным "экзаменом" на наличие скрытой приобретенной (АФС) или генетической тромбофилии, поскольку она сама сопровождается физиологической гиперкоагуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в форме тромбозов и тромбофилий, но и типично акушерских осложнений.
  

  Согласно нашему исследованию, роль тромбофилии (в том числе различных ее форм) неодинакова в патогенезе и структуре репродуктивных потерь в рамках синдрома потери плода. Так, циркуляция АФА чаще обнаруживалась у пациенток с ранними выкидышами (43,1%), соответственно у 22,4% пациенток с поздними выкидышами и у 35,7% - с ранними преэмбрионическими потерями. В то же время мутации FV Leiden чаще имела место у пациенток с поздними выкидышами (15%). Мутация протромбина G20210A встречалась достоверно реже во всех группах репродуктивных потерь (по сравнению с АФА, FV Leiden п MTHFR С677Т) и составила 4,2% и 3,0% в группах ранних и поздних выкидышей соответственно. Наиболее распространенной у пациенток с синдромом потери плода оказалась мутация MTHFR С677Т, которая соответственно составила 41,2% у пациенток с синдромом потери плода. Одним из наиболее важных результатов исследования нам представляется обнаруженная высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) у обследованных пациенток с синдромом потери плода. Суммарно мультигенная тромбофилия у всех пациенток с синдромом потери плода составила 55,7%: в группе ранних выкидышей - 55,6%, в группе поздних выкидышей -62,3%, в группе ранних преэмбриональных потерь - 39,3%. При этом характерной особенностью мультигенных форм тромбофилии явилась высокая частота полиморфизма различных генов тромбофилической направленности.

  При анализе клинических проявлений тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода также была выявлена следующая особенность: тромбозы в анамнезе имели пациентки либо с гомозиготной мутацией FV Leiden, либо с сочетанием АФА и FV Leiden, мутацией протромбина С20210А или полиморфизмом PAI-1 4G/4G. Кроме того, тромбозы отмечались и у пациенток с более чем 3 гомозиготными формами полиморфизма генов (PAI-1, гена фибриногена и/или тромбоцитарных рецепторов). С нашей точки зрения, наиболее яркой моделью для изучения нетромботических эффектов тромбофилии являются ранние преэмбрионические потери. Крайне интересные результаты были получены нами именно в группе пациенток с преэмбрионическими потерями. Характерно, что большинство женщин этой группы лечились изначально от бесплодия. При этом у большинства из них уже были неоднократные неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

  Анализ тромбофилии показал, что у 60,7% пациенток имела место тромбофилия. При этом наиболее часто обнаруживался полиморфизм PAI-1 (50,0%), в том числе в сочетании с дисфибриногенемией и/или полиморфизмом АПФ "I/D", а также мутация MTHFR С677Т (35,7%), АФА (35,7%) и мультигенные формы тромбофилии (39,3%). Характерно, что у женщин с гомозиготным полиморфизмом PAI-1 4G/4G, синдромом поликистозных яичников и/или метаболическим синдромом имело место значительное повышение уровня PAI-1. Это важное наблюдение позволяет предположить, что, возможно, в патогенезе бесплодия (а точнее, часто нераспознанных преэмбрионических потерь) при СПКЯ и метаболическом синдроме, помимо эндокринных причин, крайне важную роль играет наличие одновременно высокого уровня PAI-1.
  

• Ранние преэмбрионические потери в основном связаны с дефектами имплантации плодного яйца. Процесс имплантации начинается на 6-й день после овуляции и представляет собой не односторонний процесс активной инвазии, а своеобразный энзиматический "обмен" между бластоцистой и эндометрием, для которого необходима гормональная стимуляция и определенная "зрелость" эндометрия. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активации плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора (TF) и снижение уровня активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеаз матрикса и вазоконстриктора - эндотелина 1. Эти физиологические механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса направлены на предотвращение образования геморрагии при дальнейшей инвазии трофобласта. Со своей стороны, бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их излишний синтез, в свою очередь, регулируется хорионическим гонадотропином (ХГ). В процессе "дозированного" разрушения матрикса под действием ферментов, выделяемых бластоцистой, клетки эндометрия, которые содержат определенное количество экстраваскулярного фибрина, не фагоцитируются, а как бы "отодвигаются" посредством "контактного ингибирования". Эта фаза процесса имплантации носит название "аваскулярной" или иначе - "гистиотрофной". Следует отметить, что это наиболее уязвимая фаза имплантации: часто такие факторы, как вирусы, токсины, антитела и пр., могут непосредственно влиять на полноценность имплантации. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм PAI-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза и АФС

  Если же рассматривать этот вопрос в контексте перечня неудач ЭКО, то, с нашей точки зрения, помимо неучета тромбофилии, дополнительно негативную роль играет вспомогательная терапия с массивной гормонотерапией. В ряде случаев у пациенток с диагнозом бесплодия могут иметь место ранние преэмбрионические потери, которые клинически маскируются нерегулярным менструальным циклом.

  Возвращаясь к эффектам тромбофилии, следует отметить, что страдают не только ранняя (аваскулярная) фаза имплантация, но и более поздние этапы имплантации (гемотрофная фаза) и плацентации. Гемотрофная (васкулярная) фаза имплантации начинаются с 12 дней после овуляции: между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем будут увеличиваться, сливаться и преобразовываться в межворсинчатое пространство плаценты. Именно в эту фазу начинается активный контакт с плазмой матери: трофобласт внедряется (разрушая их) в тонкостенные материнские сосуды, из которых кровь свободно изливается в лакуны трофобласта. К 21 дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуляризированы и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта и нормальное развитие плаценты на ранних стадиях очень многообразны: факторы роста, цитокины, интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистосовместимости (преимущественно класса 1) и др. Тромбофилия (в том числе вызванная АФА) напрямую или опосредованно влияет на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии.

  Отдельно хотелось бы обсудить роль антифосфолипидных антител в патогенезе синдрома потери плода, поскольку эффекты АФА чрезвычайно многообразны в отличие от изолированной формы генетической томбофилии, что обусловлено, по-видимому, большей гетерогенностью различных антител, объединенных общим термином "антифосфолипидные антитела". Именно поэтому наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией: в таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции и синдрома потери плода, но и в форме макротромбозов. Тромбирование сосудов микроциркуляторного русла в условиях тромбофилии ответственно за широкий спектр акушерских осложнений - от ЗВРП до АГП, мертворождений и ПОНРП. В то же время неблагоприятный фон имеет место уже с момента имплантации и дифференцировки трофобласта.

  Повреждающее действие АФА может осуществляться несколькими путями:

• изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона;
• нарушается слияние синцития;
• снижается глубина инвазии трофобласта;
• подавляется продукция хорионического гонадотропина;
• усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.

Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА.

В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, гестозов, ПОНРП и, конечно, тромбоэмболизма, профилактика этих осложнений подразумевает применение противотромботических препаратов. Тем не менее, учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важно еще до зачатия проводить профилактику возможных более поздних осложнений.

Наш опыт свидетельствует, что патогенетически обоснованная профилактика позволяет во всех случаях предупредить рецидив тромбоза и в абсолютном большинстве случаев (92-96%) значительно улучшить исходы беременности. При этом достоверно лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получают противотромботическую профилактику с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе
ММА имени И.М. Сеченова Источник здесь

Определение способности яичников реагировать на стимуляцию - важная часть оценки пригодности пациентки к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Возраст женщины - наиболее значимый показатель реакции яичников. Однако совокупность гормональных и сонографических показателей резерва яичников также имеет значение. Под кат далее Давно известно, что репродуктивная способность снижается с возрастом. Возрастное снижение детородной функции у женщин можно отчасти объяснить ограниченным и невосстанавливаемым количеством зародышевых клеток. Наибольшее количество зародышевых клеток у плода женского пола обнаруживают в середине периода беременности матери, затем оно снижается, а ускоренная потеря ооцитов происходит между 37 и 38 годами жизни женщины. «Сниженный резерв яичников» - термин, используемый для обозначения снижения репродуктивной способности, связанного с фолликулярным истощением яичников и снижающимся качеством ооцитов. Таким же образом снижается с возрастом вероятность зачатия в результате ЭКО. Для женщин, желающих подвергнуться ЭКО, сниженный резерв яичников связан со слабой реакцией на гонадотропины хорионические, затуханием цикла и сниженной вероятностью зачатия. Несмотря на известную корреляцию хронологического возраста и резерва яичников, существует огромное количество исключений. В результате было найдено множество показателей резерва яичников, помимо возраста, определяющих реакцию на стимуляцию при ЭКО. Определение снижения резерва яичников важно для консультирования женщин перед ЭКО. Определение базального содержания фолликулостимулирующего гормона перед ЭКО. Определение содержания ФСГ в сыворотке крови в ранней стадии менструального цикла (3-й день) широко используют для оценки потенциальной реакции яичников на стимуляцию, оно в некоторой степени позволяет прогнозировать вероятность зачатия при ЭКО. Определение базального содержания ФСГ - сравнительно недорогой и простой метод. Однако вопрос о том, идеально ли использование базального уровня ФСГ при консультировании перед ЭКО, остается спорным. Прямая зависимость между базальным содержанием ФСГ и результатом ЭКО была обнаружена при исследовании 758 последовательных циклов ЭКО у 441 женщины. У пациенток с базальной концентрацией ФСГ более 25 мМЕ/мл доля зачатий составила всего 3,6%, в то время как у женщин с базальным содержанием ФСГ менее 15 мМЕ/мл - 17%. Было также замечено, что меньшее количество фолликулов удалось аспирировать, меньше ооцитов извлечь и меньше эмбрионов трансплантировать в группе с высоким содержанием ФСГ по сравнению с группой, где концентрация ФСГ была ниже. Недавно проведенный метаанализ 21 исследования показал, что базальное содержание ФСГ в некоторой степени предопределяет слабую реакцию яичников, но малопоказателен при прогнозе успешной беременности. У женщин старше 40 лет ни базальное, ни стимулированное (тест с нагрузкой кломифена цитратом) содержание ФСГ не способно прогнозировать вероятность зачатия при ЭКО. Однако ни пациентки с базальным содержанием ФСГ более 11,1 мМЕ/мл, ни женщины с уровнем ФСГ, стимулированного теста с нагрузкой кломифена цитратом, превышающим 13,5 мМЕ/мл (концентрация ФСГ в сыворотке крови на 10-й день цикла), не вынашивали плод более 20 нед. Многие программы ЭКО используют меньшие значения базального ФСГ, чтобы определить, когда следует отказаться от ЭКО. Исследование 230 последовательных циклов ЭКО с использованием антагонистов люлиберина выявило, что в 97,5% случаев величина базального содержания ФСГ, при которой наступает беременность, - 10 мМЕ/мл. Женщинам необходимо сообщать, что, согласно этим данным, наступление беременности в результате ЭКО маловероятно при базальном содержании ФСГ, превышающем данную величину. Однако важно отметить, что ФСГ обладает широкой вариабельностью как в разных циклах одной женщины, так и между отдельными гормональными исследованиями. Таким образом, для каждой программы важным моментом становится определение собственных нормативов для данного теста, а также учет пограничных концентраций гормонов у конкретных женщин. Определение содержания эстрадиола на 3-й день цикла перед ЭКО. Содержание эстрадиола в сыворотке крови на 3-й день менструального цикла, как выяснилось, тоже помогает прогнозировать успешность последующего ЭКО. Одно из исследований показало, что вероятность наступления беременности у женщин, концентрация эстрадиола в сыворотке крови у которых на 3-й день менструального цикла меньше 30 пг/мл, значительно превышала вероятность зачатия у пациенток, содержание гормона у которых находилось в пределах от 31 до 75 пг/мл. Беременность не наступала у женщин с цифрами более 75 пг/мл на 3-й день цикла. Другое исследование выявило 97,5% значение показателя благоприятного прогноза - содержание эстрадиола 56 пг/мл на 3-й день цикла. Увеличение базальной концентрации эстрадиола - независимый показатель слабой реакции яичников на стимуляцию, даже в циклах без увеличения количества ФСГ. Предположительно, это происходит потому, что высокое содержание эстрадиола в сыворотке крови подавляет синтез ФСГ. Данная гипотеза получила подтверждение при исследовании 225 пациенток, не забеременевших в результате ЭКО; при этом цифры эстрадиола на 3-й день цикла составляли более 100 пг/мл, а содержание ФСГ - менее 15 мМЕ/мл у всех пациенток. Исследование 2476 женщин, подвергшихся ЭКО и имевших нормальные цифры ФСГ на 3-й день цикла, показало, что у пациенток с содержанием эстрадиола менее 20 пг/мл либо более 80 пг/мл чаще случались выкидыши. Однако при наличии более трех зрелых фолликулов количество эстрадиола нельзя считать определяющим фактором успешности ЭКО. Определение ингибина В перед ЭКО. Повышение содержания ФСГ происходит отчасти в результате пониженной секреции ингибина фолликулами. Следовательно, количество ингибина также может предопределять успех ЭКО. Ингибин - гетеродимер, выделяемый в двух формах: ингибин А и ингибин В. В одном из исследований ЭКО у женщин с концентрацией ингибина В в сыворотке крови на 3-й день цикла менее 45 пг/мл наблюдали низкое содержание эстрадиола, меньшее количество ооцитов, повышенный процент выкидышей и более низкое количество удавшихся зачатий, чем у женщин с концентрацией ингибина В по меньшей мере 45 пг/мл. Однако другое исследование 120 женщин, прошедших ЭКО, показало, что количество ингибина В прогнозирует результат ЭКО не точнее, чем возраст женщины и базальное содержание ФСГ. Определение антимюллерова гормона перед ЭКО. АМГ синтезируют развивающиеся клетки гранулезы. Недавно проведенное исследование 130 женщин, впервые проходящих цикл ЭКО, выявило связь низкого содержания АМГ с меньшим количеством извлекаемых яйцеклеток и увеличением процента выкидышей. Согласно другому исследованию, базальная концентрация АМГ в сыворотке крови может точнее прогнозировать результат ЭКО, чем содержание ФСГ, эстрадиола или ингибина. Подсчет антральных фолликулов перед ЭКО. Количество небольших фолликулов, видимых при ТВУЗИ в ранней фолликулярной фазе, - другой способ прогнозирования реакции яичников на стимуляцию при ЭКО. Исследование 130 женщин моложе 45 лет, проходивших процедуру ЭКО, показало, что количество антральных фолликулов на 3-й день цикла давало больше информации для прогнозирования слабой ответной реакции яичников на гормональную стимуляцию, чем возраст, базальная концентрация ФСГ, эстрадиола или ингибина В. Другое исследование 120 женщин, подвергавшихся ЭКО, также показало, что с помощью подсчета антральных фолликулов можно предугадать слабую реакцию яичников, хотя точность может быть увеличена путем повторного подсчета в следующем цикле и принятием в итоге более высокого значения. Точное количество антральных фолликулов, предопределяющее результат, пока неизвестно.

Источник: http://medicalplanet.su/ginecology/eko_i_iaichniki.html MedicalPlanet