Эмбриогенез человека по неделям

Многие лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, проходят через плацентарный барьер и поступают к плоду.

Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегчённая диффузия, активный транспорт и другие. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100 Д. Большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобный механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250-500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарный переход большинства липотропных лекарств. Облегчённая диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальными носителями (белками- ферментами) с большей скоростью, чем это возможно при простой диффузии. Таким путём, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственных веществ через плаценту их переносят специальные носителимолекулы. Эти процессы сопряжены с энзиматической активностью плаценты и осуществляются с затратой энергии.

Плацента, в том числе ранняя, - метаболически активный орган, обладающий ферментными системами. Она содержит энзимы, способные играть определённую роль в интенсивности переноса некоторых групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. Поэтому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защиты от экзогенных веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембраны: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина эпителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов. Различные заболевания, включая сахарный диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембраны.

Значительное влияние на трансплацентарный переход оказывает способность лекарственного средства связываться с белками крови. Чем выше способность его к подобному связыванию, тем медленнее оно проникает через плаценту.

До конца 70х годов существовало заблуждение о том, что препарат, не проникающий через плаценту к плоду, безвреден и его можно широко применять для анте и интранатальной терапии. В 1969 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований И.П. Романюгина, установившего, что введение беременным самкам крыс окситоцина и виадрила ухудшает ряд показателей жизнедеятельности плода, в то время как поступление этих препаратов непосредственно к внутриутробным плодам не вызывает изменений в их состоянии. Автор полагал, что это обстоятельство можно объяснить отрицательным влиянием указанных препаратов на плаценту. Проведённые исследования биоэнергетики плаценты подтвердили угнетение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях плаценты под влиянием внутривенного введения окситоцина. Менее вредным оказалось его подкожное введение. Практически не вызывала изменений биоэнергетики стимуляция родовой деятельности внутривенным введением окситоцина на фоне серотонина, что можно объяснить электроннодонорными свойствами последнего и стимуляцией им адаптационных реакций через циклазные системы.

Значительно ухудшает биоэнергетику плода предион (виадрил), применяемый с целью обезболивания родов. В то же время использование для обезболивания родов оксибат натрия (оксибутирата натрия) не только не приводит к нарушениям окислительновосстановительных процессов в митохондриях плаценты, но даже несколько стимулирует их дыхательную активность.

Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарный их переход.

Органы плода, особенно желудочнокишечный тракт, непосредственно связаны с амниотической полостью и наполняющей её жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные средства легко поглощаются плодом.

Кишечник и почки участвуют в экскреции. Указанные способы транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплодные воды и мочу плода.

По действию на плод лекарственные препараты подразделяют на три основные группы:

• не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказывающие прямое влияние на плод;
• осуществляющие трансплацентарный переход и влияющие на плод;
• проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.

Необходимо отметить, что для веществ, способных проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения.

Вещества, обладающие токсическим эффектом, могут быть классифицированы по их способности вызывать неспецифические и специфические токсические эффекты у плода.

Неспецифические реакции могут быть индуцированы большинством препаратов в случае превышения их дозировки.

Вещества, проявляющие специфический эффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказывают они токсическое действие на материнский организм или нет.

Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного эффекта.

Эмбриотоксическое действие особенно проявляется в первые три недели беременности за счёт влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты.

Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного эффекта. Фетотоксическое действие препаратов может выражаться в виде как структурных, так и функциональных отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемых беременными в I триместре, ведёт к ЗРП.

Тератогенное действие - свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вызывать нарушения процессов эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.

Характер порока определяется сроком гестации. Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторые авторы выделяют «классический тератогенный период», во время которого отмечается наибольший тератогенный эффект веществ. Это связано с тем, что определённое нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органымишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» - 31-71 день от последней менструации (5- 10 недель гестации), что соответствует началу формирования основных органов и тканей (от сердца и ЦНС до нёба и ушных раковин).

Действие некоторых химических веществ может быть замедленным, отсроченным, возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его эффекта. Диэтилстильбэстрол - классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию этого эстрогена, который назначали для лечения невынашивания и преждевременных родов. У женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин - болезней репродуктивной сферы.

Необходимо учитывать, что тератогенное действие могут оказывать не только препараты, которые женщина получает во время беременности. Некоторые из них, используемые до зачатия, вызывают пороки развития плода. Например, ретиноиды - тератогены с длительным латентным периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершён до зачатия.

Приём лекарственных средств отцом сказывается на гаметогенезе и может вызвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противоэпилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин.

Например, приём диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губы и/или твёрдого нёба у будущего ребёнка. В сперме мужчин, получающих противоэпилептические средства, особенно фенитоин, обнаружены морфологически изменённые и малоподвижные сперматозоиды.

Термин «тератогенность» некоторые авторы используют довольно широко. Они вносят в это понятие все отклонения от нормы в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность.

Некоторые авторы выделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков, в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства этанола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половых гормонов. В экспериментах на животных выявлен значительный ряд фармакологических агентов, воздействие которых нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероиды, половые гормоны, ретинол, цитостатики. Эти вещества нарушают выработку условных рефлексов, приводят к взрывообразным вспышкам гиперактивности, нарушениям социального поведения.

Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямые клинические наблюдения. Однако эти данные малочисленны. Клиническим наблюдениям должно предшествовать экспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опытах на лабораторных животных.

Первичная основа для использования животных в биологических экспериментальных системах - то обстоятельство, что известные основные химические препараты, тератогенные для человека, чаще всего бывают тератогенными для животных. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животных, не всегда безопасно для человека. Это связано с межвидовыми различиями, которые обусловлены разницей во внутренней чувствительности эмбриональных и фетальных процессов к проникновению химических веществ, скоростью эмбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов.

Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.

В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственных средств во время беременности. По её данным, 86% наблюдаемых женщин принимали лекарства, получая при этом в среднем 2,9 препаратов (от 1 до 15), назначенных врачом.

По данным В.В. Абрамченко (1994), 80-90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40-60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время.

Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Реализуются государственные программы, контролирующие применение лекарственных средств.

Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственных средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказывающих его безопасность. Например, классификации, введённые правительством Австралии (An Australian cate- orisation of risk of dru- use in pre- nancy) и

Управлением питанием и медикаментами США (FDA - US Food and Dru- Administration), очень схожи и содержат 5 основных категорий:

· Категория А - препарат, который был использован большим количеством беременных (в том числе и при контролированных исследованиях) и женщин детородного возраста, при этом не существует обоснованных данных, что это привело к увеличению частоты пороков развития плода, не выявлено прямых или непрямых побочных эффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).

· Категория В - исследование препарата на животных доказало безопасность препарата, но нет данных клинических испытаний, либо при исследовании на животных выявлены побочные эффекты, которые не были подтверждены клиническими испытаниями (пример: амоксициллин).

· Категория С - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) неблагоприятные побочные эффекты, но не вызывает пороков развития (побочные эффекты могут быть обратимыми), либо исследования на животных доказали опасность препарата, но клинические испытания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).

· Категория D - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) необратимые неблагоприятные побочные эффекты, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на это, возможно применение препарата по жизненным показаниям, когда более безопасные препараты неэффективны (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).

· Категория Х - исследования на животных или опыт применения у людей указывают на большую опасность препарата, которая более значима, чем любая возможная польза от его применения во время беременности.

Препарат противопоказан беременным и женщинам, у которых беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид).

В приложении представлены данные о безопасности использования различных групп лекарственных средств и влиянии их на плод.

Влияние на плод отдельных групп препаратов, принимаемых во время беременности

Антигипертензивные препараты. Некоторые авторы рекомендуют начинать медикаментозную коррекцию гипертензии при диастолическом АД выше 100 мм рт.ст.

К наиболее употребляемым средствам относят центральные нейротропные гипотензивные средства метилдопа и клонидин (категория В). Механизм их действия не совсем обычен: они оказывают частичный центральный aагонистический эффект и в то же время тормозят симпатическую активность на уровне преганглионарных симпатических окончаний. В связи с тем что на фоне данных препаратов уменьшается экскреция натрия и воды, целесообразно сочетать их назначение с диуретиками. Следует учитывать, что при высоких дозировках плод способен кумулировать препараты, что может понизить возбудимость его ЦНС, вызвать депрессивное состояние.

Опасным осложнением может быть развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени при длительном применении препаратов.

Ганглиоблокаторы. Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) и другие препараты всё реже применяют в акушерстве. Необходима осторожность в их применении изза возможного ухудшения маточноплацентаргного кровообоащения. Описаны случаи смерти плода в связи с гипоксией.

Симпатолитики. Резерпин и другие подобные препараты нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембраны адренергических волокон. При длительном применении возможно истощение катехоламинов в головном мозге, что ведёт к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорождённого. Может вызывать задержку развития плода. Во время беременности необходимо применять с большой осторожностью.

bАдреноблокаторы. Пропранолол, атенолол, метопролол (категория С), обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, связываются с рецепторами постсинаптических мембран. Следует избегать их применения в I триместре и за несколько дней до родов в связи с возможными побочными эффектами. Препараты данной группы вызывают снижение почечного кровотока и падение гломерулярной фильтрации. Снимая тормозящий эффект адреномиметиков, препараты могут привести к преждевременным родам, ухудшают маточноплацентарное кровообращение, что чревато задержкой развития плода. Действие на плод проявляется в развитии брадикардии, гипогликемии, желтухи, угнетении дыхания новорождённого.

Вазодилататоры. Различают венозные, артериолярные и смешанные вазодилататоры. К типичным венозным вазодилататорам относят нитроглицерин. Он снижает АД у матери, улучшает фетоплацентарное кровообращение.

Считается, что он не снижает артериальное давление плода. Однако препарат отнесён к категории С, и его применение рекомендовано только во время родов. Гидралазин (категория С) - артериолярный вазодилататор. У женщин может вызвывать тахикардию, стенокардию, нарушение функций ЖКТ, сопровождающееся рвотой.

Некоторые авторы утверждают, что препарат не оказывает отрицательного влияния непосредственно на плод.

Диазоксид - тиазидиновое производное, обладающее сосудорасширяющим действием. Препарат, проходя через плаценту, тормозит секрецию инсулина плодом, что может вести к длительной гипергликемии.

Блокаторы кальциевых каналов препятствуют входу ионов кальция в клетку через потенциалозависимые каналы цитоплазматической мембраны. В результате этого вещества данной группы оказывают расслабляющее действие на сосуды, желудочнокишечный тракт, мочевыводящие пути, матку. Различают следующие химические группы блокаторов кальциевых каналов:

· фенилалкиламины: верапамил;

· бензодиазепины: дилтиазем;

· дигидропиридины: нифедипин, никардипин, нимодипин, исрадипин;

· дифенилпиперазины: циннаризин, лидофлазин;

· производные тетралина: мибефрадин.

Существует опыт применения данных препаратов во время беременности при гипертензивных состояниях, преждевременных родах, при асимметричной форме задержки роста плода. Однако к использованию этих лекарств необходимо относиться крайне осторожно. Действие их на плод изучено недостаточно. Большинство препаратов этой группы относят к категории С. Известно негативное действие на плод, связанное с применением больших дозировок, что выражается в ухудшении маточного кровотока.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает вазоспазм, способствует высвобождению альдостерона. Препараты данной группы (каптоприл, саралазин) противопоказаны в течение всей беременности, так как их приём приводит к задержке развития плода, маловодию, поражению почек плода.

Антигипертензивной активностью обладают лекарственные растения: цветки боярышника, трава пустырника, трава сушеницы, цветки ромашки, семена тмина, корень валерианы, трава омелы белой. Их необходимо применять в виде сборов. Существуют биологически активные добавки (БАД), нормализующие артериальное давление. К ним относят: циркулин, боярышник, гипотензин плюс.

Диуретики. Мочегонными средствами называют вещества, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях.

Назначение диуретиков необходимо по строгим показаниям, особенно при гестозе. Необходимо руководствоваться выраженностью нарушений концентрационной и выделительной функции почек, наличием симптомов перегрузки правых отделов сердца. Применяют препараты всех трёх групп, однако следует помнить, что производные спиронолактона (категория С) противопоказаны при исходной почечной недостаточности, не рекомендуется их применение до 12 недель беременности. Триамтерен (категория С) следует назначать только по строгим показаниям.

Длительная терапия тиазидовыми диуретиками может привести к значительным нарушениям электролитного баланса у матери и плода. Гидрохлортиазид (категория D) противопоказан при беременности. Применение салуретиков перед родами может стать причиной гипербилирубинемии у новорождённого. Некоторые авторы рекомендуют избегать назначения фуросемида (категория С) во время беременности. Чем меньше срок гестации, тем выраженнее задержка фуросемида у плода. Обнаружились и отдаленные последствия применения фуросемида, который действует как поведенческий тератоген, вызывая повышенную раздражительность и возбудимость детей.

Необходимо учитывать, что, по данным нескольких контролируемых исследований, применение диуретиков во время гестоза не только не улучшает отдаленные результаты, но и может ухудшить прогноз родов.

Следует обратить внимание на большой спектр растительных диуретиков, токсический эффект которых выражен гораздо меньше. Мочегонными свойствами обладают листья брусники, ортосифона тычиночного, толокнянки, цветки василька синего. При отёках беременных рекомендовано применение сборов, содержащих также листья и почки берёзы, корень солодки, ягоды брусники, траву хвоща полевого, листья вахты трёхлистной, измельчённые плоды шиповника. Возможно применение БАД.

Противовоспалительные препараты. Наиболее распространённая группа этого направления - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эта группа препаратов обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами одновременно с особенно выраженной противовоспалительной активностью. К препаратам этой группы относят ряд производных фенилпропионовой, фенилуксусной кислот [ибупрофен, диклофенак (категория В)], соединения, содержащие индольную группу (индометацин (категория С)), препараты пиразолонового ряда [фенилбутазон (категория С)]. Нередко эти лекарства беременные применяют при самолечении в различные сроки беременности, не отдавая себе отчёт в том, какие последствия это повлечёт. Препараты данной группы, за редким исключением, противопоказаны в III триместре беременности (переходят в категорию D) изза опасности преждевременного закрытия артериального протока. В ближайшие часы после введения препараты данной группы приводят к снижению пульсационных показателей сосудов плода. В ранние сроки беременности также необходимо избегать приёма НПВС, так как они обладают эмбриотоксическим действием, могут приводить к гипоплазии левого желудочка, дефектам межжелудочковой перегородки. Наиболее безопасным средством данной группы можно считать ацетилсалициловую кислоту. Существуют результаты контролируемых исследований, которые позволяют считать аспирин (в малых дозах - до 100 мг/сут) безопаcным во II и III триместрах беременности. Ранее считали, что приём аспирина приводит к внутренним кровоизлияниям плода, однако в настоящее время этот факт не находит подтверждения в научных исследованиях.

Проведённое многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (CLASP) по профилактическому применению малых доз аспирина (60 мг) у беременных группы высокого риска развития акушерской и перинатальной патологии с отягощённым акушерским и соматическим анамнезом показало, что длительное назначение малых доз аспирина, начиная со второй половины беременности, не оказывало влияния на частоту развития гестоза и гестационной гипертензии, но способствовало снижению частоты тяжёлых форм этих осложнений, была отмечена чёткая тенденция к пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей. Накоплен опыт применения микродоз ацетилсалициловой кислоты у пациенток с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша, а также с экстрагенитальными заболеваниями, начиная с ранних сроков гестации. Включение в комплекс профилактических и лечебных мероприятий первичной ПН микродоз аспирина способствовало улучшению кровотока в микрососудах, коррекции тканевой гипоксии и подавлению апоптоза. Несмотря на отсутствие снижения частоты развития гестозов у женщин с отягощённым течением настоящей беременности, отмечали достоверное снижение их тяжести на фоне приёма микродоз аспирина с ранних сроков гестации. В малых дозах ацетилсалициловая кислота воздействует на соотношение простациклин/тромбоксан, избирательно ингибирует синтез тромбоксана, таким образом влияя на агрегационные свойства крови и микроциркуляцию. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу эндотелиальных клеток, в которых синтезируется простациклин, также описаны мембраностабилизирующие эффекты аспирина.

В последние годы все большее внимание специалистов направлено на новую группу НПВС - селективные ингибиторы циклооксигеназы2. К ним относят: целекоксиб, вальдекоксиб, рефекоксиб. Их преимущества, по сравнению с классическими НПВС, заключаются в значительно меньшей токсичности, меньшем влиянии на плод, высокой эффективности. Например, в 2002 г. было проведено контролируемое исследование, в котором сравнивали безопасность применения селективного ингибитора циклооксигеназы2 целекоксиба и индометацина (неселективного НПВС). Учёные пришли к выводу, что целекоксиб значительно безопаснее индометацина. Существует предположение, что селективные НПВС можно применять для лечения преждевременных родов, исследования in vitro подтверждают их выраженную токолитическую активность.

Необходимо учитывать, что существуют лекарственные растения и БАД, обладающие противовоспалительными свойствами. Например, масло примулы вечерней облегчает боль и снимает воспаление, успокаивающе влияет на нервную систему. Его препараты рекомендуют при острых и особенно хронических, длительно текущих воспалительных процессах, обостряющихся во время беременности, в том числе болезнях, передаваемых половым путём, болезнях органов дыхания и мочевыведения. В перинатальном аспекте перспективно их длительное применение в сочетании с антиоксидантами (витамин Е в виде суммы токоферолов) при плацентарной недостаточности, обусловленной или сочетающейся с хронической инфекцией, а также длительной интоксикацией.

Глюкокортикоиды. Системное применение глюкокортикоидов безопасно только в случае надпочечниковой недостаточности у матери, когда применяют дозировки, близкие к физиологическим. Глюкокортикоиды отнесены к категории С, то есть для их назначения необходимы веские причины (системные заболевания соединительной ткани, гормонозависимая бронхиальная астма). Иногда терапевтический эффект от этих препаратов у матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Но следует помнить, что длительный приём преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке развития плода. При длительном применении преднизолона (категория В) в последнем триместре беременности у новорождённого можно наблюдать гипогликемию, адреналовые кризы. Описаны случаи мертворождения при приёме женщиной кортизола в течение всей беременности (на аутопсии атрофия коры надпочечников). Для профилактики болезни гиалиновых мембран назначают глюкокортикоиды незадолго до родов. Максимальный эффект достигается у детей, рождённых более чем через 24 часа и менее чем через 7 дней после начала лечения. Глюкокортикоиды снижают не только опасность развития респираторных заболеваний, но и некоторых других форм неонатальной патологии. Так, риск внутрижелудочковых гематом уменьшается вдвое после применения кортикостероидов.

Положительный эффект отмечают и в случае некротического энтероколита. Фитогормоны, в частности корень солодки, оказывают кортикостероидоподобное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, их можно применять для предгравидарной подготовки во время беременности, позволяя снизить дозу назначаемых кортикостероидов.

Антигистаминные препараты. Гистамин играет важную роль в процессе развития плода. Он легко проходит плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, так как способствует превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембран, он регулирует процессы обмена между матерью и плодом, органогенез. Поэтому к назначению антигистаминных препаратов во время беременности следует относиться с особой осторожностью. В литературе есть данные о тератогенности антигистаминных препаратов. Меклизин и циклизин могут вызвать у плода стеноз привратника, синдактилии, атрезию анального отверстия, гипоплазию лёгких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалию. Применение их в ранние сроки беременности вызывало резорбцию плода. Доказано, что частота аномалий составляет 5% (против 1,5% в популяции). Приём матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребёнка генерализованного тремора, диареи через несколько часов после рождения (проявление интоксикации димедролом).

Если мать длительно принимала димедрол, у новорождённого может возникнуть абстинентный синдром, проявляющийся беспокойством, повышенной возбудимостью, судорогами.

Антидиабетические средства. Вредное влияние на плод антидиабетических препаратов установить сложно, так как сам по себе сахарный диабет может приводить к аномалиям развития плода.

Инсулин (категория В) имеет большую молекулярную массу и почти не проникает через плацентарный барьер, поэтому оказывает минимальное влияние на плод. Во время беременности женщины, страдающие сахарным диабетом, должны применять инсулин. В последнее время появились сведения о возможной способности инсулина увеличивать вероятность пороков сердца у детей. Информация требует глубоких исследований.

При применении сульфаниламидных гипогликемических средств отмечают высокий уровень перинатальной смертности, при применении хлорпропамида (категория D) - 63%, толбутамида (категория D) - 23%. Отмечают нарушение процесса имплантации, резорбцию плода, остановку роста, в 6-13% случаев выявляют аномалии развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Применение данных препаратов во время беременности противопоказано. Также следует отказаться от глибенкламида, глипизида, метформина, репаглинида.

Добиться основной цели в решении актуальной проблемы «диабет и беременость» - нормогликемии - при уменьшении приёма инсулина и производных сульфаниламидов можно с помощью растительных препаратов (створок фасоли, листьев черники, измельчённого корня лопуха, резаной соломы овса, семян льна, листьев двудомной крапивы, листьев берёзы, корня одуванчика, травы зверобоя, листьев земляники, корня заманихи высокой, травы хвоща полевого, плодов шиповника, травы череды, корня девясила, цветов ромашки, листьев мяты перечной).

Сердечные гликозиды. Они легко проникают через плацентарный барьер. При их применении устанавливается одинаковая концентрация вещества в плазме матери и плода. Однако существует мнение, что плод обладает повышенной резистентностью к сердечным гликозидам. Некоторые авторы утверждают, что в I триместре беременности плод подвержен выраженному влиянию дигитоксина и дигоксина (категория В), что приводит к брадикардии.

Данных о тератогенном действии сердечных гликозидов не получено.

Антикоагулянты. В связи с тем что при беременности часто создаются условия для возникновения тромбозов, вопрос о применении антикоагулянтов актуален. Длительное время препаратом выбора во время беременности был гепарин натрия (категория В). В силу своей высокой молекулярной массы он почти не проходит плацентарный барьер и, следовательно, не оказывает непосредственного влияния на плод. Препарат можно применять при любом сроке беременности. Однако существуют определённые неудобства его использования: необходимость контроля времени свертывания крови при продолжительном введении, возможность возникновения тромбоцитопении. Поэтому некоторые авторы предлагают использовать низкодозированный гепарин, который лишён недостатков, свойственных гепарину.

В качестве профилактического средства во II и III триместре беременности возможно применение малых доз ацетилсалициловой кислоты.

Для профилактики тромботических осложнений рекомендуют экстракт черники. Он содержит более 15 различных антоцианозидов, которые улучшают функционирование клеточных мембран, предотвращают агрегацию кровяных телец, препятствуя образованию тромбов, разрушению коллагена, укрепляющего стенки кровеносных сосудов.

Экстракт черники обладает также антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать оба этих эффекта при нарушениях тонуса сосудов и гипоксии.

Противоинфекционные средства. Большинство противоинфекционных средств отрицательно влияют на плод, поэтому лишь ограниченное их число используют при беременности. В случае с данной группой препаратов необходимо особенно тщательно учитывать соотношение пользы для матери и риска для плода.

Антибиотики. Наиболее безопасны для плода антибиотики группы пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, амоксициллин) и группы цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефалоридин).

Бензилпенициллин (категория В) достаточно легко проникает через плаценту (25-75%). Из крови плода вещество быстро поступает в ткани. По данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, пенициллин безопасен для плода. Однако имеются экспериментальные исследования на животных, которые показали эмбриотоксическое действие при совместном применении пенициллина и сульфаниламидов (отмечены деформация конечностей, разрыв передней брюшной стенки, микрофтальмия, гидронефроз).

Особенность ампициллина (категория В) - его способность накапливаться в амниотической жидкости (на фоне снижения его концентрации в крови плода). Поэтому целесообразно терапевтическое применение ампициллина при хориоамнионите. Препарат не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием.

Цефалоспорины (категория В) различны по фармакологическим свойствам. Цефалотин и цефалоридин быстро проходят через плаценту (до 100%), цефалексин в меньшей степени (40%). Препараты можно использовать при лечении инфекции плода. Цефалоспорины могут приводить к гипопротромбинемии изза снижения обмена витамина К, что представляет опасность кровотечений.

Имипенем - bлактамный антибиотик. Широко используется, не обладает фетотоксическим и тератогенным действием.

Эритромицин (категория В) - макролид. Считается относительно безвредным антибиотиком. Имеет невысокую степень проникновения через плаценту (10-12%). Однако следует иметь в виду, что эритромицин способен накапливаться в печени плода, обладает гепатотоксичностью. Исключение составляет эритромицина эстолат (категория Х), который ввиду гепатотоксичности противопоказан при беременности.

Левомицетины медленно выводятся из организма плода, оказывают тератогенное, эмбриотоксическое действие. В экспериментах на животных под влиянием хлорамфеникола (левомицетина) отмечено появление анофтальмии, гидронефроза, а также снижение массы тела. Применение левомицетина во время беременности опасно изза возможности развития у плода «серого» синдрома, связанного с нарушением процесса глюкуронизации в печени.

Индекс проницаемости плаценты для тетрациклинов 25-70%. К ним относят тетрациклин (категория D), доксициклин (категория D) и другие. В экспериментах на животных отмечают накопление этих препаратов в костной ткани, закладках зубов. Наблюдают деформацию конечностей, снижение массы тела, гибель плода, гидронефроз.

Тетрациклины могут вызывать жировую дистрофию печени, нарушение синтеза белка. Поэтому применение тетрациклинов во время беременности противопоказано.

Аминогликозиды в различной степени способны проходить плацентарный барьер. Амикацин (категория С), стрептомицин (категория D) - 100%, канамицин (категория D) - 20-50%. Аминогликозиды обладают ототоксичностью, нефротоксичностью. Наиболее токсичен стрептомицин. Токсичность максимально проявляется при приёме препаратов с 12 по 20 неделю беременности. Аналогичными свойствами обладают и гентамицин (категория С), тобрамицин (категория С), сизомицин. Аминогликозиды противопоказаны во время беременности.

Больше внимания необходимо уделять лекарственным средствам растительного происхождения и биологически активным добавкам (БАД). Например, стабилизированный кислород - природный биоцид с широким спектром действия. Он воздействует на многие виды бактерий, простейших и паразитов, за счёт чего его можно использовать в комплексной терапии инфекционных заболеваний при беременности. Внутренний слой коры по д'Арко содержит биологически активные вещества, обладающие антибактериальными, антигрибковыми и иммунокорригирующими свойствами.

Противогрибковые препараты (нистатин, миконазол), применяемые местно у беременных, не оказывают эмбриофетотоксического действия. Однако системное применение препаратов не рекомендовано, поскольку последствия изучены мало.

Сульфаниламидные препараты преодолевают плацентарный барьер и проникают к плоду. Они способны вытеснять билирубин из связи с белком, усиливая желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энцефалопатии. Наибольшую опасность для беременных представляют сульфаниламиды пролонгированного действия. Противопоказано применение во время беременности комбинированных препаратов, содержащих триметоприм (категория С), который нарушает синтез фолиевых и нуклеиновых кислот в тканях плода.

Также во время беременности противопоказаны фторхинолоны (категория С): офлоксацин, ципрофлоксацин.

Нитрофураны (категория В) переходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости в ограниченном количестве, однако они могут стать причиной гемолиза крови у плода вследствие влияния на глюкозо6фосфатдегидрогеназу. Не рекомендовано назначение нитрофуранов в I триместре, в конце беременности и в родах.

Метронидазол - антипротозойное средство. Легко преодолевает плацентарный барьер и проникает к плоду. В экспериментах на животных и в клинических наблюдениях не отмечено фетотоксического влияния препарата, поэтому полагают, что метронидазол безопасен. Однако есть данные о способности метронидазола угнетать ряд печёночных ферментов плода, также существуют сведения о тератогенной его активности. Препарат противопоказан в I триместре беременности.

Противотуберкулёзные средства вызывают значительные поражения плода. В случае применения в I триместре беременности гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид) возникают грубые аномалии развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, гипоспадия, заращение анального отверстия и другие). Эти препараты нейротоксичны и вызывают нейроплегию.

Противовирусные препараты. Среди противовирусных препаратов наиболее приемлемым считают ацикловир (категория С), однако его назначение требует строгих показаний. Чем ближе к сроку родов его назначают, тем меньших последствий можно ожидать. При ВИЧинфекции используют зидовудин (категория С) с 14 недели беременности.

Противорвотные средства. Лечение необходимо начинать с препаратов витамина B6 (категория А) (пиридоксин, пиридоксаль фосфат). В случае неэффективности применяют метоклопрамид, который относительно безопасен.

Доксиламин и хлорпромазин противопоказаны в последние недели беременности. Данные препараты могут стать причиной пороков развития плода.

Противосудорожные средства. Среди антиконвульсантов самый безопасный препарат - магния сульфат. Он не оказывает эмбриофетотоксического действия, служит препаратом выбора при лечении эклампсии. При эпилептических судорогах возможно применение карбамазепина, клоназепама, этосуксимида (категория С). Данные препараты обладают доказанным тератогенным эффектом, связанным с поражением нервной трубки плода, повышают опасность кровотечений у плода. Противопоказаны: вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, так как обладают выраженными тератогенными свойствами.

Седативные и снотворные средства. Наиболее приемлемы из этой группы буспирон и золпидем. Применение бензодиазепинов (диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид) нежелательно, так как повышает риск развития пороков развития плода (расщепление твёрдого нёба, верхней губы, нарушение нервного развития). Использование бензодиазепинов может привести к лекарственной депрессии плода, новорождённого. Длительное применение высоких доз данных препаратов при доношенной беременности может повлечь возникновение лекарственной зависимости у плода. Барбитураты противопоказаны (см. «Противосудорожные средства»).

Седативным и снотворным эффектом обладают многие лекарственные растения, которые можно применять, в том числе с целью обезболивания родов. В сборы включают: листья мяты перечной, листья вахты трёхлистной, корень валерианы, соплодия хмеля, цветки ромашки, семена тмина, плоды фенхеля, траву пустырника. Рекомендовано назначение БАД (кавакава, масло примулы вечерней, экстракт гингко билоба, готу кола).

Антидепрессанты. Многие антидепрессанты считают тератогенами, включая амитриптилин (категория D), кломипрамин (категория С), имипрамин (категория D), нортриптилин (категория D). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) противопоказаны при беременности. Относительно безопасным можно считать флуоксетин - ингибитор обратного захвата серотонина. Его можно применять в первом триместре беременности. Применяют новые антидепрессанты: сетралин (категория В), пароксетин (категория В). Пока нет данных о том, что они повышают риск врождённых пороков развития плода.

Практически любое лекарственное средство прямо или опосредованно через материнский организм оказывает влияние на развитие плода. Фармакологическое и тератогенное действие большинства лекарств на плод изучено недостаточно. Поэтому к ним необходимо относиться как к потенциально опасным.

В условиях нарастающей полипрагмазии (необоснованного назначения комбинаций лекарственных веществ) необходимо помнить, что даже вне беременности назначение 1-5 препаратов приводит к развитию нежелательных эффектов у 5% пациентов, при одновременном применении 15 медикаментов осложнения наблюдают у 54% больных.

Ситуация усугубляется во время беременности.

Клиницисты, которые назначают лекарственные средства беременным, должны следовать следующим рекомендациям:

· стараться избегать любых лекарств во время I триместра беременности;

· отдавать предпочтение монотерапии, используя препараты короткого действия;

· отдавать предпочтение местному лечению, если это возможно;

· использовать минимальные дозы наиболее безопасного препарата;

· использовать лекарственное средство, если польза от него превосходит возможный риск для плода;

Врач, назначая лекарства беременной, берёт на себя большую ответственность за жизнь, здоровье матери и её ребёнка.

Еще вот здесь есть

http://rodiradostno.ru/2010/03/23/vliyanie-lekarstvennykh-preparatov-na-beremennost/ ...........Все лекарственные средства делятся на следующие группы:

А – Контрольные исследования показали, что эти препараты никак не влияют на плод (таких нет).

В - Не обнаружен риск влияния на плод человека, но случалось на плод животных. К этой группе относятся синтетические витамины, слабительные, спазмолитики (но-шпа, папаверин и т.п.).

С - Риск не может быть исключен. Для плода животных – доказан. Препарат может быть назначен, если ожидаемая польза от применения выше риска его использования. К категории С относятся: сернокислая магнезия (Мg2SO4), мочегонные, нитрофураны, гипотензивные препараты, антибиотики пенициллинового ряда, макролиды, метронидазол и др.

D - Иногда ожидаемая польза больше риска применения. В эту категорию входят: тетрациклиновый ряд антибиотиков, левомицетин, фторхинолоны, сульфаниламиды, аминогликозиды, тиазидные диуретики.

X - Никогда ни при каких условиях не назначаются. Препараты для лечения шизофрении и эпилепсии, противоопухолевые препараты, средства для рассасывания камней в желчном пузыре и почках, многие противотуберкулезные препараты, барбитураты, препараты золота.

Лекарственные средства могут оказывать разное действие на плод в зависимости от срока беременности и длительности их применения. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) в первом триместре (первые 12-14 недель) может вызывать множественные пороки развития сердца, неразвивающуюся беременность. Во 2 и 3 триместрах ее применение менее рискованно. Она может назначаться для профилактики гестоза по 1/10 таблетки (60-80мг). Кстати аспирин входит в состав всеми любимого цитрамона, который по непонятным причинам считается «безобидным»

препаратом. Еще в его состав входит кофеин, который также запрещен с 3 по 8 недели беременности, а в остальное время нежелателен. Кортикостероидные препараты (метипред сейчас чаще всего назначается) в 1 триместре могут вызывать расщепление твердого неба у плода. Передозировка витамина А может привести к поражению ЦНС, глаз, неба; передозировка витамина Е – поражение ЦНС. Ампициллин может усугубить угрозу прерывания беременности; нестероидные противовоспалительные – привести к перенашиванию беременности. Применение окситоцина 6-8 часов в родах может привести к повышению уровня билирубина, развитию судорог, поражению ЦНС у новорожденного.

В первом триместре официально разрешены : спазмолитики, витамины (строго выдерживать дозировку), Бетадин до 15 недели бер., кипферон (генферон) 250 тыс.ед. со 2 триместра; виферонII –

с 28 недели, виферон III – нельзя. По показаниям – иммуноглобулины (при АФЛ – синдроме); Дюфастон, утрожестан – при дефиците прогестерона ( при привычном невынашивании – это 2 и более выкидышей в анамнезе).

Почему же в первом триместре большинство препаратов нежелательно? Потому что в этот период беременности формируются большинство систем и органов человека.

Критические периоды эмбриогенеза.

1. Первые 2 недели после зачатия действие неблагоприятных факторов будет эмбриолетальным. В этом периоде говорят о так называемом феномене «все или ничего». Это означает, что под действием вредных воздействий плод или погибает или остается невредимым.
2. С 3-8 недели самый ответственный период. Здесь эффекты неблагоприятных воздействий будут эмбриотоксическими, тератогенными (т.е. вызывающими пороки развития).
3. 18-22 недели: изменения со стороны кроветворения, продукции гормонов.

Формирование органов плода.

Формирование сердца с 17 дня, ЦНС – с 18 дня от зачатия, легких, ЖКТ, печени – 3-я нед, бронхи – 5-8 нед., почки – 5-я неделя, надпочечники – 5-6 недели, иммунная система – 4-8 недели, щитовидная железа – 4-й месяц, тимус – 12-ая неделя, аппендикс – 22 нед, слуховой аппарат – с 8-й нед по 6-й мес, вестибулярный аппарат – с 6 нед по 4-й мес, половые органы с 36-го по130 дни.

Статья написана по материалам сертификационного цикла повышения квалификации врачей акушеров -гинекологов.

Планирование беременности

В период беременности и грудного вскармливания потребность организма женщины во многих жизненно важных витаминах и минеральных веществах существенно возрастает

Обычно женщина начинает заботиться о своем питании только тогда, когда узнает, что она беременна. Однако лучше это делать не во время уже наступившей беременности, а еще до зачатия. Ведь очень важно позаботиться заранее как о своем здоровье, так и о здоровье будущего ребенка. Главным условием полноценного развития плода является достаточное поступление в организм матери полезных веществ (аминокислот, нуклеотидов, углеводов, жирных кислот) вместе с витаминами и минералами. Недостаток этих полезных веществ (особенно на ранних сроках беременности, когда у будущего ребенка формируются зачатки всех жизненно важных органов) может отрицательно сказаться на течении беременности, здоровье матери и будущего ребенка.

Здоровое питание беременной женщины

способствует предупреждению развития анемии у будущей мамы, проблем с зубами, облегчению токсикоза и снижает риск возникновения инфекционных заболеваний. Витамины поддерживают определенный уровень обмена веществ в организме, способствуют улучшению самочувствия, выполняют защитную функцию и необходимы для роста и обновления тканей.

Особое внимание необходимо уделить фолиевой кислоте (Витамин B9). Этот витамин обеспечивает необходимую скорость роста и развития будущего ребенка, особенно на ранних сроках беременности. Дефицит фолиевой кислоты при беременности существенно повышает риск развития у плода врожденных пороков, в частности дефектов нервной трубки (например, незаращение дужки позвонка), гидроцефалии, анэнцефалии, а также гипотрофии и недоношенности. Для предотвращения нарушений развития нервной трубки у эмбриона женщина должна ежедневно принимать не менее 800мкг (0,8мг) фолиевой кислоты как до, так и в течение всей беременности. Опасность развития дефектов закрытия нервной трубки заключается еще и в том, что она возникает на ранних сроках беременности (нервная трубка формируется на 16-28 день после зачатия), когда будущая мама еще даже и не подозревает о том, что она беременна. Поэтому необходимо как можно раньше (за 1-3 месяца до момента предполагаемой беременности) начать профилактический курс приема препарата и продолжать его в течение всей беременности. Фолиевая кислота назначается всем беременным вне зависимости от характера их питания. Если у женщины в прошлом уже рождался ребенок с таким дефектом или в роду были случаи подобных заболеваний - дозировку витамина необходимо увеличить до 4мг в сутки. Такие пороки развития, как заячья губа и волчья пасть так же могут быть следствим дефицита витамина B9 у беременных.

Витамин Е на ранних сроках беременности способствует нормальной выработке женских половых гормонов.

При планировании беременности необходимо учитывать, что при лечении высокими дозами витамина А (например, лекарственным препаратом "Аевит") беременность лучше не планировать ранее, чем через 6 месяцев после окончания приема препарата, т.к. ретинол накапливается в организме. Также нежелательно применять препараты витамина А в первые месяцы беременности. Это связано с тем, что его прием оказывает тератогенное влияние на плод (повышает риск возникновения врожденных пороков и нарушений). Порог тератогенности ретинола принятый в РФ - 2500 МЕ в сутки.

С рождением малыша женский организм требует еще больше затрат энергии, нежели во время беременности. Вашему ребенку необходимо много сил и энергии, чтобы расти и развиваться. А лучшая еда для него - материнское молоко, с которым он получает все самые необходимые вещества. И то, насколько питательным оно будет, зависит только от Вас.

Рекомендуемые нормы витаминов

Суточная потребность в витаминах взрослого человека и беременной женщины:

Витамины для взрослых для беременных Витамин A (ретинол) до 2500 до 2500 МЕ Витамин A (бета-каротин) *** *** МЕ Витамин B1 (тиамин) 1,0 - 1,5 1,5 - 2,0 мг Витамин B2 (рибофлавин) 1,1 - 3,0 1,5 - 2,0 мг Витамин B3 (никотинамид, ниацин) 18 - 20 15 - 20 мг Витамин B5 (пантотеновая кислота) 4 - 7 4 - 7 мг Витамин B6 (пиридоксин) 1,5 - 2,2 2,5 мг Витамин B9 (фолиевая кислота) 0,2 - 0,4 0,8 - 1 мг Витамин B12 (цианокобаламин) 2,0 - 3,0 3,0 - 4,0 мкг Витамин C (аскорбиновая кислота) 50 - 60 70 - 100 мг Витамин D (кальциферолы) 200 - 400 400 - 600 МЕ Витамин E (токоферол) 7 - 10 10 - 15 МЕ Витамин H (биотин) 30 - 100 30 - 100 мкг Витамин K 45 - 80 65 мкг Микроэлементы для взрослых для беременныхЖелезо 10 - 15 30 - 60 мг Йод 150 175 - 200 мкг Кальций 500 - 1000 1000 - 1200 мг Магний 270 - 400 320 - 355 мг Марганец 2,0 - 5,0 2,0 - 5,0 мг Медь 1,5 - 3,0 1,5 - 3,0 мг Молибден 75 - 250 75 - 250 мкг Селен 45 - 70 65 - 75 мкг Фосфор 800 - 1000 1200 мг Хром 50 - 200 50 - 200 мкг Цинк 10 - 15 15 - 20 мг

*** Бета-каротин является источником витамина А (провитамином) и превращается в витамин А в печени человека. Является безвредной формой витамина А по сравнению с ретинолом (передозировка которого опасна для человека). 3,33 МЕ активности витамина A у ретинола соответствуют 10 МЕ активности витамина A у бета-каротина.


Итак, что же это за вещества и чем грозит их недостаток или избыток?

Витамины

Витамин А (ретинол; источник витамина - бета-каротин)
Витамин А, накапливаясь в печени, расходуется для нужд матери и плода. Он участвует в метаболизме липидов и играет важную роль в активации клеточного иммунитета. Он необходим для развития плаценты, для роста мягких тканей организма. Витамин А участвует в образовании зрительных пигментов, построении костей и зубов, защищает кожу и слизистые, влияет на состояние кожи, волос и ногтей беременной женщины. Заметна роль витамина А для воспроизводства эритроцитов крови как для матери, так и для плода. Для матери он также необходим для предотвращения послеродовых заболеваний, он помогает улучшить самочувствие беременной, нормализовать сон, усилить сократительную функцию миокарда. Витамин А требуется в повышенном количестве в период беременности и кормления грудью. Его суточная потребность не должна превышать 2500 МЕ, так как избыток ретинола повышает риск возникновения у плода дефектов развития нервной системы, почек, сердца, половых органов и конечностей. Эта форма витамина содержится в продуктах животного происхождения (особенно - в печени) и некоторых хлебных злаках. Риск повышается, если беременная женщина ежедневно получает с пищей свыше 10 000 МЕ. Поэтому при лечении высокими дозами витамина A (например, "Аевитом", содержащим 100 000 МЕ витамина А), беременность лучше планировать не ранее чем через 6 месяцев после окончания приема препарата. В качестве источника безвредной формы витамина А врачи рекомендуют овощи и фрукты, содержащие бета-каротин, нужный плоду и не вызывающий нарушений в его развитии.

Источники витамина:
Ретинол содержится в продуктах животного происхождения (рыбий жир, жир молока, сливочное масло, сливки, творог, сыр, яичный желток, жир печени и жир других органов - сердца, мозга).
Бета-каротин содержится в желто-красных, зеленых овощах и фруктах (рябина, абрикосы, шиповник, черная смородина, облепиха, желтая тыква, арбуз, красный перец, шпинат, капуста, ботва сельдерея, петрушка, укроп, кресс-салат, морковь, щавель, зеленый лук, зеленый перец, крапива, одуванчик, клевер).

Витамин В1 (тиамин)
Он играет ключевую роль в метаболическом цикле выработки энергии, участвует в усваивании углеводов, необходим для нормального функционирования нервной и сердечно-сосудистой систем. Способствует предотвращению токсикоза, локальные нарушения кровоснабжения, гипотонию и улучшает аппетит. Дефицит витамина вызывает серьезные нарушения в работе нервной системы.

Источники витамина: преимущественно продукты растительного происхождения - злаки, крупы (овес, гречиха, пшено), мука грубого помола (при тонком помоле наиболее богатая витамином В1 часть зерна удаляются с отрубями, поэтому в высших сортах муки и хлеба содержание витамина В1 резко снижено). Особенно много витамина в ростках зерна, в отрубях, в бобовых. Содержится также в фундуке, грецких орехах, миндале, абрикосах, шиповнике, красной свекле, моркови, редьке, луке, кресс-салате, капусте, шпинате, картофеле. Есть в молоке, мясе, яйцах, дрожжах.

Витамин В2 (рибофлавин)
Принимает участие в обмене железа и благоприятно влияет на функцию печени, участвует во многих процессах обмена веществ и является одним из основных витаминов роста. Участвует в образовании коферментов и улучшает тканевое дыхание. Велика его роль в синтезе антител. Витамин В2 имеет большое значение при формировании костного скелета, мышц, нервной системы. Дефицит вызывает поражение глаз, кожи, задержку роста плода.

Источники витамина: продукты животноводства (печень, молоко, яйца, дрожжи). Много витамина в зернобобовых, шпинате, шиповнике, абрикосах, листовых овощах, ботве овощей, капусте, помидорах.

Витамин B3 (Витамин PP, никотиновая кислота, никотинамид, ниацин)
Участвует в окислительных процессах, метаболизме белков, жиров и углеводов, в осуществлении контроля за содержанием холестерина, нормализует работу желудочно-кишечного тракта. Улучшает циркуляцию крови и снижет повышенное артериальное давление, усиливает кровоток в капиллярах. Усиливает секрецию желудочного сока, стимулирует деятельность печени. Влияет на работу мышц, соединительной такни и деятельность сердечно-сосудистой системы.

Источники витамина: основными источниками витамина служат мясо, печень, почки, яйца, молоко. Содержится витамин также в хлебных изделиях из муки грубого помола, в крупах (особенно гречневой), бобовых, присутствует в грибах.

Витамин В5 (пантотеновая кислота, пантотенат кальция)
Пантотеновая кислота влияет на общий обмен веществ и переваривание, входит в состав ферментов, имеющих важное значение в обмене липидов и аминокислот. Оказывает нормализующее влияние на нервную систему (высокий жизненный тонус, хорошая концентрация внимания, защита от стрессов), на функции надпочечников и щитовидной железы. Применяется для профилактики воспалительных процессов, заболеваний кожи и волос. Способствует уменьшению запасов жира в организме.

Источники витамина: особенно богаты витамином печень, почки, мясо, рыба, яйца. Много пантотеновой кислоты содержится в бобовых (фасоли, горохе, бобах), в грибах (шампиньонах, белых), в свежих овощах (красной свекле, спарже, цветной капусте). Присутствует в кисломолочных и молочных продуктах.

Витамин В6 (пиридоксин)
Участвует в азотистом и аминокислотном обмене, в процессе кроветворения, регулирует процессы торможения в нервной системе мамы (уменьшение раздражительности, агрессивности). Потребность в витамине В6 во время беременности возрастает в два раза. Для плода витамин В6 обеспечивает правильное развитие мозга и нервной системы. Витамин уменьшает проявление токсикозов первой половины беременности. Типичными, клинически доказанными показаниями для применения витамина В6 являются неукротимая рвота и необходимость стимулирования органов кроветворения. Витамин В6 предотвращает нарушения кровоснабжения и гипотонию. Дефицит витамина в организме вызывает нарушения в работе нервной системы, анемию, болезни желудочно-кишечного тракта.

Источники витамина: особенно много витамина содержится в зерновых ростках, в грецких орехах и фундуке, в шпинате, картофеле, цветной капусте, моркови, салате, кочанной капусте, помидорах, клубнике, черешне, апельсинах и лимонах. Содержится также в мясных продуктах, рыбе, яицах, крупах и бобовых.

Витамин B9 (фолиевая кислота)
Систематический прием фолиевой кислоты предупреждает развитие у плода дефектов закрытия нервной трубки. Главная опасность развития этих дефектов заключается еще и в том, что она возникает на ранних сроках беременности (нервная трубка формируется на 16-28 день после зачатия), когда будущая мама еще не знает о том, что она беременна. Необходим для процесса эмбриогенеза и нормального образования клеток крови, включая процессы созревания мегалобластов и образования нормобластов. Недостаток витамина тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую. Участвует в процессах обмена веществ (особенно белковом), поэтому очень важен для роста и развития будущего ребенка, особенно на ранних сроках беременности. Положительно воздействует на работу пищеварительного тракта. Дефицит витамина приводит к развитию одной из форм анемии, желудочно-кишечным расстройствам у матери, порокам развития и нарушениям психического развития будущего ребенка.

Источники витамина: основным источником в питании являются зерновые, мука грубого помола, много его в овощах (зелени петрушки, шпинате, салате, луке, ранней капусте, зеленом горошке), в свежих грибах, пищевых дрожжах, присутствует в твороге, сырах, рыбе, мясе.

Витамин В12 (цианокобаламин)
Является наиболее действенным из всех витаминов. Оказывает влияние на синтез нуклеиновых кислот, необходим для поддержания кроветворения и стимуляции роста плода. Благоприятно влияет на функцию печени, нервную систему. Недостаток витамина в организме вызывает анемию, поражение нервной системы (раздражительность, утомляемость), органов пищеварения.

Источники витамина: в растениях не встречается. Растения не способны синтезировать его (несмотря на то, что иногда содержат много кобальта, который входит в состав витамина B12). Основным источником витамина служат пищевые продукты животного происхождения: говяжья печень, рыба, продукты моря, мясо, молоко, сыры.

Витамин С (аскорбиновая кислота)
Обладает антиоксидантными свойствами. Он не только губительно действует на бактерии, но и оказывает нейтрализующее влияние на токсины, повышает устойчивость организма к инфекции, усиливает фагоцитоз и, кроме того, способствует снижению воспалительной реакции. Витамин С укрепляет соединительную ткань, в том числе стенки кровеносных сосудов , ускоряет заживление повреждений, которые возможны в родах, повышает работоспособность. Витамин С улучшает усвоение железа в пищеварительном тракте. Беременным рекомендуется увеличить дневную дозу до 70-100 мг, а в период кормления грудью до 100 мг. Особенно витамин С необходим в последний триместр беременности. Дефицит витамина в организме матери приводит к снижению защитных сил организма, анемии, повышении проницаемости сосудов, что ведет к кровоизлияниям в кожу, суставы, кровоточивости десен, а также к преждевременному прерыванию беременности.

Источники витамина: содержится в свежих растениях (шиповнике, кизиле, черной смородине, рябине, облепихе, цитрусовых плодах, красном перце, хрене, петрушке, зеленом луке, укропе, кресс-салате, краснокочанной капусте, картофеле, брюкве, капусте, в овощной ботве), и в лекарственных растениях (крапиве, будре, любистоке, в лесных плодах).

Витамин D (кальциферолы - холекальциферол D3 и эргокальциферол D2)
Витамин D способствует образованию костей и зубов, оптимальному функционированию сердечно-сосудистой системы и общему развитию будущего ребенка. Особая роль отводится витамину D в поддержании баланса кальция и фосфора в организме матери. Витамин D особенно необходим в последние три месяца беременности в качестве пренатальной профилактике рахита.

Источники витамина: в растительных продуктах витамина D практически нет. Больше всего витамина содержится в некоторых рыбных продуктах: рыбный жир, печень трески, сельдь атлантическая, макрель, лосось, сардины в масле. В яйцах его содержание составляет 2,2 мкг%, в молоке - 0,05 мкг%, в сливочном масле - 1,3 мкг%, он присутствует в грибах, крапиве, тысячелистнике, шпинате. Образованию витамина D способствуют ультрафиолетовые лучи. Овощи, выращенные в парниках, содержат меньше витамина D, чем овощи, выращенные в огороде, так как стекла парниковых рам не пропускают этих лучей.

Витамин Е (токоферол)
Мощный антиоксидант, повышает доставку клеткам питательных веществ и кислорода, стабилизирует клеточные мембраны и обладает противовоспалительным действием. Участвует в синтезе гормонов беременности и лактации, в обменных процессах в организмe матери и плода, способствует предупреждению самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов. Витамин Е предотвращает патологическую свертываемость крови и благоприятно влияет на периферическое кровообращение, в том числе и в мышце сердца, стимулирует образование новых капилляров. Витамин Е стимулирует мышечную деятельность и функции половых желез. Его дефицит приводит к мышечной слабости, повреждению эритроцитов, гемолитической анемии, появлению геморрагий. Витамин Е очень важен для обеспечения нормального роста плода. Недостаток витамина Е в ранние сроки беременности может явиться причиной выкидыша.

Источники витамина: токоферолы содержатся в основном в растительных продуктах. Наиболее богаты ими нерафинированные растительные масла: соевое, хлопковое, подсолнечное, арахисовое, кукурузное, облепиховое. Больше всего витаминоактивного токоферола в подсолнечном масле. Витамин Е содержится практически во всех продуктах, но особенно его много в зерновых и бобовых ростках (проростки пшеницы и ржи, гороха), в овощах - спаржевой капусте, помидорах, салате, горохе, шпинате, ботве петрушки, семенах шиповника. Некоторые количества содержатся в мясе, жире, яйцах, молоке, говяжьей печени.

Витамин Н (биотин)
Биотин необходим для нормального функционирования кожи, входит в состав ферментов, регулирующих обмен аминокислот и жирных кислот.При недостаточности витамина Н возникает дерматит рук, ног и щек, нарушаются функции нервной системы.

Источник витамина: биотином богаты печень, почки. Содержится в дрожжах и овощах (красной свекле, капусте, шпинате), в бобовых (горохе, сое, бобах, фасоли), в грибах (шампиньонах, белых), меньше его в яйцах, молоке, фруктах. Присутствует в листьях черники и лесной земляники.

Витамин K
Участвует в процессах свертывания крови (это очень важно во время родов). Помогает организму вырабатывать как минимум четыре белковые составляющие, участвующие в свертывании крови, поэтому его назначают перед хирургическими операциями. Необходим новорожденным, поскольку их пищеварительный тракт не содержит нужных для выработки витамина K бактерий, и уровень протромбина, основного протеина, участвующего в свертывании крови, невысок.

Источник витамина: широко распространен в растительном мире. Особенно богаты им зеленые листья люцерны, шпината, каштана, крапивы, тысячелистника. Много витамина в шиповнике, белокочанной, цветной и краснокачанной капусте, моркови, помидорах, клубнике. земляники.

Минеральные вещества

Железо (химический символ: Fe)
Среди микроэлементов железо имеет приоритетное значение, поскольку защищает женщину от анемии. Главная его роль - образование гемоглобина в эритроцитах и миоглобина мышц. Оно активно расходуется при выработке красных кровяных телец, снабжающих плод кислородом. Даже при сбалансированной диете потребность в дотации железа остается. Врач в этом случае должен ориентироваться на результаты исследований крови беременной женщины. Рекомендуемая ежедневная доза для беременных женщин - 60 мг, особенно в период второго и третьего триместров. Если у беременной женщины анемия, то следует принимать препараты железа в продолжение всей беременности. Анемия может сопровождаться побочными эффектами, такими как преждевременные роды, низкая масса тела новорожденного. В момент рождения здоровый ребенок должен содержать до 75 мг элементарного железа на килограмм веса, 75% представлено в виде гемоглобина, 15% депонировано и 10% связано с белками. Извращение аппетита, отмечаемое при беременности, связано именно с дефицитом железа в организме. Прием препаратов железа иногда может вызывать запоры. Некоторые железосодержащие медикаменты выпускаются в комплексе с легкими слабительными средствами.

Источники витамина: особенно много железа в печени, почках, бобовых, овощах, в землянике, черешне, абрикосах, виноградном вине, айве, шпинате, курчаволистной капусте, салате, луке порее, кольраби, томатах, сельдерее, кресс-салате и таких лекарственных растениях, как крапива, бессмертник, зайцегуб, лобелия, синюха, сушеница.

Йод (химический символ: I)
Необходим для функционирования щитовидной железы, значение которого во время беременности особенно возрастает. На самых ранних сроках гормоны щитовидной железы способствуют сохранению беременности. Если в организм беременной женщины поступает недостаточное количество йода, то это приводит к изменениям, способствующим разрастанию щитовидной железы как у ребенка, так и у матери. Щитовидная железа будущего ребенка закладывается на 4-5 неделе беременности, вот почему так важно раннее введение витамина в организм беременной женщины.

Источник витамина: содержание йода в обычных пищевых продуктах невелико - 4-15 мкг%. Однако в морской рыбе содержится около 70 мкг%, в печени трески - до 800 мкг%, в морской капусте в зависимости от вида и срока сбора - 50-70000 мкг%. Но следует учитывать, что при длительном хранении и тепловой обработке пищи значительная часть йода (20-60%) теряется. Содержание йода в наземных растениях и животных продуктах сильно зависит от его количества в почве. Поэтому для предупреждения зобной болезни в поваренную соль добавляют небольшое количество йодида калия (25 мг на 1 кг соли). Срок хранения такой соли не более 6 месяцев, так как при хранении йод улетучивается.

Кальций (химический символ: Ca)
Растущему плоду в избыточном количестве нужен кальций, как для роста костей и зубов, так и для формирования нервной системы, сердца и мышц. Трудно переоценить роль кальция в регуляции ритма сердца и процесса свертывания крови. Кальций необходим для развития всех тканей ребенка, включая нервные клетки, внутренние органы, скелет, ткани глаз, ушей, кожи, волос и ногтей. Подсчитано, что 13 мг кальция в час и 300 мг в день проходит через плаценту плода, при рождении он должен накопить до 25.000 мг кальция. Дефицит кальция может привести к задержке роста плода. Недостаток в организме кальция также способствует развитию токсикозов и нейровегетативных нарушений. Кальций необходим для полноценной работы почек, активно влияет на уровень холестерина крови. Кальций устраняет дискомфорт беременной: мышечные боли, сердцебиение.

Кальций способствует профилактике остеопороза и кариеса у будущей мамы.

Источники витамина: много кальция в молоке и молочных продуктах, некоторых овощах (капусте, чесноке, сельдерее, петрушке), фруктах и ягодных культурах (крыжовнике, смородине, клубнике, черешне). Некоторые продукты (злаковые, щавель, шпинат) замедляют всасывание пищевого кальция. Эти продукты содержат фитиновую или щавелевую кислоты, которые в результате взаимодействия с кальцием образуют нерастворимые соли - фитаты и оксалаты, и всасывание кальция затрудняется. Поэтому необходимо учитывать сочетание (совместимость) пищевых продуктов.

Магний (химический символ: Mg)
Участвует в формировании костей, регуляции работы нервной ткани, обмене углеводов и энергетическом обмене. Магний улучшает кровоснабжение сердечной мышцы. В некоторых важных процессах магний выступает как антагонист кальция, избыток магния снижает усвояемость кальция. Оптимальное соотношение кальция и магния составляет 10:7, это соотношение поддерживается обычным набором пищевых продуктов. При недостатке магния повышается раздражительность.

Источник витамина: почти половина суточной нормы магния обеспечивается злаковыми и крупяными изделиями. Магния много в бобовых, в орехах, листовых овощах, ежевике, малине, клубнике.

Марганец (химический символ: Mn)
Влияет на развитие скелета, участвует в реакциях иммунитета, в кроветворении, тканевом дыхании. Недостаточное поступление марганца в детский организм может привести к задержке роста и развития скелета, истощению.

Источник витамина: хлеб, злаки, крупы, овощи, печень и почки животных.

Медь (химический символ: Cu)
Способствует анаболическим процессам в организме, участвует в функционировании некоторых ферментов (цитохромоксидазы, тирозиназы и других), синтезе пигментов кожи, волос и глаз, гемоглобина, влияет на функции желез внутренней секреции.

Источник витамина: содержится в злаках, крупах, хлебных изделиях, в листьях чая, в картофеле, фруктах, орехах, грибах, в бобовых и сое, а также в печени животных и птиц.

Молибден (химический символ: Mo)
Активирует ряд ферментов. Является частичным аналогом меди в биологических системах.

Источник витамина: содержится в крупах, злаках, бобовых, печени и почках животных.

Селен (химический символ: Se)
Как антиоксидант, селен защищает клетки и ткани от угрозы поражения их свободными радикалами. Из-за своего антиоксидантного эффекта, дополняющего подобный же эффект витамина Е, оба витамина, как считается, взаимодействуют, усиливая один другого. Селен также поддерживает функционирование иммунной системы.

Источники витамина: цельные злаки, спаржа, чеснок, яйца и грибы - наиболее распространенные источники селена, равно как и постное мясо и морепродукты. Для поддержания здоровья требуется совсем немного селена, и большинство людей получают необходимое его количество с пищей.

Фосфор (химический символ: P)
Важнейший элемент, входящий в состав белков, нуклеиновых кислот, костной ткани. Соединения фосфора принимают участие в обмене энергии (аденозинтрифосфорная кислота и креатинфосфат являются аккумуляторами энергии), с их превращениями связаны мышечная и умственная деятельность, жизнеобеспечение организма. Фосфор влияет на деятельность сердца и почек.

Источники витамина: относительно много фосфора находится в рыбе, хлебе, мясе, молоке и сыре. Еще больше фосфора находится в фасоли, горохе, овсяной, перловой и ячневой крупах, а также в ягодных культурах, орехах, петрушке, капусте, моркови, чесноке, шпинате.

Цинк (химический символ: Zn)
Цинк необходим для нормального развития тканей и костного скелета плода. Он регулирует аппетит матери, переваривание пищи, участвует в синтезе белков плода и является необходимым звеном в синтезе коллагена и эластина. Этот микроэлемент участвует в транспорте витамина А, играет заметную роль в синтезе гормонов (инсулина), белков и нуклеиновых кислот. Дефицит цинка приводит к снижению аппетита, замедлению роста, отставании в половом развитии, снижении иммунной функции. Раннее введение цинка в диету беременной женщины жизненно необходимо для предотвращения внутриутробных аномалий, таких как гидроцефалия, пороки сердца и расщепление неба. Замечено, что достаточное количество цинка предотвращает появление растяжек после беременности. Вместе с кальцием неоценима его роль в укреплении костного скелета ребенка. Его недостаток приводит к перенашиванию беременности. Последние данные свидетельствуют о его прямом воздействии на нервную систему плода.

Источники витамина: содержится в печени, мясе, желтках куриных яиц, сыре, бобовых, овощах.

Хром (химический символ: Cr)
Важнейшая биологическая роль микроэлемента хрома состоит в регуляции углеводного обмена и уровня глюкозы в крови. Уровень хрома снижается у женщины во время беременности, и после рождения ребенка. Этим дефицитом хрома можно объяснить диабет беременных, хотя эта причина едва ли единственная. Дефицит хрома в организме, помимо повышения уровня глюкозы в крови, приводит к повышению триглицеридов и холестерина в плазме крови и в конечном итоге к атеросклерозу. Высокий дефицит этого микроэлемента может стать причиной диабетоподобного состояния. Дефицит хрома в организме приводит к заболеваниям сердечно-сосудистой и эндокринной систем, энцефалопатии и гипергликемии.

Источник витамина: морковь, крапива двудомная, лук победный (черемша), кукуруза, петрушка кудрявая при повседневном употреблении могут удовлетворить суточную потребность человека в этом элементе.

Таким образом, прием витаминных комплексов до наступления беременности, в период беременности и после родов позволяет избежать многих осложнений.

Фолиевая кислота (ФК) (синонимы: витамин Вс, витамин В9, птероилглутаминовая кислота, фолацин, фоламин, цитофол, фолсан, риофолин, милафол и др.) в 1941 году ФК была выделена из зелёных листьев шпината.

Коферментные функции ТГФК непосредственно связаны с переносом одноуглеродных групп, первичными источниками коих в организме являются производные хорошо известных аминокислот: серина, глицина, метионина, холина, триптофана, гистидина, а также формальдегид, муравьиная кислота и метанол. Производные ТГФК играют исключительно важную роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, поэтому вполне понятны глубокие нарушения обмена, нередко наблюдающиеся при недостаточности ФК.

В организме человека и животных ФК не синтезируется, она поступает извне вместе с пищей. Еще одним источником ФК является естественная микрофлора кишечника. Поэтому ФК присутствует во всех тканях животных и человека и весьма важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей, в том числе для эритропоэза и эмбриогенеза. Кроме того, ФК необходима для образования адреналина, катаболизма никотиновой кислоты, имеет эстрогеноподобное действие. По некоторым данным, прием ФК уменьшает риск развития рака шейки матки у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.
Дефицит ФК до последнего времени связывали, в основном, с патологией развития центральной нервной системы и фолиево-дефицитной анемией. Сегодня его также соотносят с риском развития острых коронарных синдромов и инсультов. Считается, что ФК обеспечивает профилактику глубоких венозных тромбозов и легочных эмболий.

Новорожденные со spina bifida в настоящее время выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах, но чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций. Иногда встречаются легкие варианты проявления порока в виде кифоза или сколиоза. Как правило, у таких детей отмечается отставание в умственном развитии, психологически они менее адаптированы к окружающей среде. Результаты рандомизированного исследования показывают, что, как минимум, 75% случаев врожденных пороков развития центральной нервной системы могли быть предотвращены, если бы женщины еще до зачатия ребенка и на ранних сроках беременности принимали ФК - витамин В9 в дозе 800 мкг/сут.
В практической врачебной деятельности иногда встречается фолиево - дефицитная анемия, своими гематологическими признаками напоминающая В12 - дефицитную анемию, но имеющая несколько иную этиологию.

Ишемический или геморрагический инсульт чаще всего характеризуется необратимыми структурными изменениями головного мозга с возникновением различных нарушений (поведенческих, умственных, эмоциональных, двигательных расстройств в виде парезов и параличей), которые могут, как редуцироваться, так и сохраняться. В последнее время сформировалось мнение, что профилактическое влияние ФК при атеросклерозе реализуется в числе других механизмов и через понижение уровня гомоцистеина в крови.
Проведенное в Китае рандомизированное исследование показало, что применение поливитаминных комплексов, содержащих ФК, приводят к уменьшению смертности от инсультов.

В 2000 году представлены результаты двойного слепого рандомизированного исследования, авторы которого показали, что добавка в пищу ФК привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий (18). В частности, прием ФК уменьшает риск развития острых коронарных синдромов на 16%, глубоких венозных тромбозов на 25% и риск развития инсультов на 24% (19).

Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты, широко распространены в природе. Богатыми источниками их являются зелёные листья растений и дрожжи. Эти вещества содержатся также в печени, почках, мясе, яичном желтке, сыре и других продуктах.

Многие микроорганизмы кишечника животных и человека синтезируют ФК в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная потребность ФК для взрослых и детей с 12 лет составляет 400 мкг, такую же дозу рекомендует Институт Медицины и Служба Социального Здоровья США для женщин детородного возраста, особенно, для желающих забеременеть (12).

Всасывание ФК может нарушаться при употреблении дифенина и некоторых других противоэпилептических средств за счёт образования нерастворимых комплексов. К развитию дефицита ФК приводит также приём «антифолиевых» препаратов: триметоприма (входит в состав бисептола, бактрима), метотрексата (цитостатик) и др., качественно и количественно неполноценное питание, заболевания тонкого кишечника, систематическое употребление алкоголя.
Как показали исследования, дефицит ФК один из самых распространенных гиповитаминозов среди беременных, новорожденных и детей раннего возраста. В основном, это связано с нерациональным питанием, наличием сопутствующих заболеваний, дисбактериоза, употреблением алкоголя и т. д. У плода, новорожденных и детей раннего возраста он развивается вследствие дефицита ФК у матери во время беременности, недостаточным ее содержанием в молочных смесях. Грудное вскармливание содействует устранению дефицита ФК, поскольку, независимо от содержания витамина в крови матери в материнском молоке, поддерживается постоянная концентрация моноглутаматной формы ФК, что обеспечивает активное всасывание в кишечнике ребенка и позволяет покрыть его физиологические потребности.
Дефицит ФК у беременных является пусковым фактором для развития невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта или мертворождения, повышает риск развития у плода врожденных пороков развития, в частности, дефектов нервной трубки, гидроцефалии, анэнцефалии, мозговых грыж и т.п.; увеличивает риск задержки умственного развития ребенка. При дефиците ФК у беременной возрастает вероятность развития токсикозов, депрессии, появляются боли в ногах, развивается анемия беременных. Большое количество возможных осложнений обусловлено важной ролью, которую играет ФК в обмене веществ. Ее коферментные формы обеспечивают нормальный обмен целого ряда аминокислот, биосинтез РНК, ДНК, что особенно важно для тканей, которые активно делятся и дифференцируются. Важная роль ФК для развивающегося организма подтверждается и тем фактом, что у детей с дефицитом фолиевой кислоты, кроме макроцитарной анемии, нередко наблюдается отставание в весе, угнетается функция костного мозга, нарушается нормальное созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожных покровов и создает основу для развития энтеритов, опрелостей, задержки психомоторного развития.
Данные литературы свидетельствуют, что алкоголь ускоряет снижение уровня ФК в сыворотке крови, особенно у людей с рационом, содержащим недостаточное количество ФК. Дефицит ФК усиливается также за счет алкогольного поражения печени и нарушения всасывания ФК в кишечнике. Поражение нервной системы зависит от степени дефицита ФК: при легкой степени отмечаются преимущественно, невриты, при средней степени - полиневриты, при тяжелой степени - нарушения памяти и депрессивные расстройства.

В настоящее время установлено, что при определенных обстоятельствах тяжелая степень дефицита ФК может вызывать серьезные нейропсихические расстройства - эмоциональные нарушения мышления и деменцию, то есть нарушения работы головного мозга. У детей при недостатке ФК, кроме макроцитарной анемии, развиваются: гипотрофия, задерживается развитие, затормаживается функция костного мозга, нарушается созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, создаются условия для развития энтеритов. Задержка роста и развития возможна и без анемии. У недоношенных новорожденных, на фоне дефицита ФК, через 2-3 недели после рождения развивается гиповитаминоз. Возрастает и риск инфекционных осложнений.
. После приема физиологической дозы ФК она обнаруживается в плазме крови через 30 мин. и быстро проникает в различные ткани и органы, с преимущественным накоплением в печени и спинномозговой жидкости. Выводится, в основном, почками в неизмененном виде, а часть поддается биотрансформации. О дефиците витамина, кроме непосредственного определения ФК, можно судить по результатам гистидиновой пробы. После приема гистидина в дозе 200-300 мг/кг массы тела при дефиците ФК увеличивается выведение урокаиновой кислоты и уменьшается - глутаминовой.
При приеме терапевтических доз ФК иногда наблюдаются диспепсические расстройства. Очень высокие дозы ФК могут привести к повышению возбудимости ЦНС и даже вызвать судороги, вследствие угнетения тормозных систем нервной системы. В любом случае, стандартное назначение ФК, как и других витаминов, всем беременным без учета индивидуальных особенностей и потребностей, может привести к созданию ее излишка в организме беременной и, как следствие, неблагоприятно воздействовать на рост и развитие плода и новорожденного, а при наличии противопоказаний (В12-дефицитная анемия) даже создать реальную угрозу развития серьезных осложнений. Как известно, «Nimia cura deterit magis, quam emendat» («Излишняя забота скорее портит, чем поправляет», лат.)

При дефиците ФК в тканях организма уменьшается содержание коферментных форм ФК, нарушается обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа, кровь). Наиболее ранним признаком развивающегося дефицита ФК является снижение ее уровня в плазме крови до 2-3 нг/л и ниже (в плазме крови ФК представлена, в основном, моноглутаматной формой). При дальнейшем развитии дефицита ФК в крови появляются полисегментированные лейкоциты, повышается выделение с мочой формилиноглутаминовой кислоты - продукта деградации L-гистидина и, наконец, на сравнительно поздних этапах развития дефицита ФК в костном мозге при его морфологическом исследовании выявляется мегалобластное кроветворение и развивается анемия.
Дефицит ФК в организме может развиваться из-за возросшей потребности (беременность, инфекционные болезни, онкологические заболевания), из-за неадекватного поступления с пищей и недостаточным усвоением ФК (нарушения работы кишечника, недостаток в рационе белка, L-метионина, витамина В12, биотина, аскорбиновой кислоты), при употреблении, как было указано ранее, некоторых препаратов. Основной причиной развития недостаточности фолацина является нарушение его всасывания из пищевых продуктов. Среднее содержание ФК, при оптимальном сочетании продуктов питания, составляет 500-600 мкг, преимущественно, в полиглутаматной форме. Около 50% из этого количества разрушается при кулинарной обработке продуктов питания. Содержание фолацина в сыворотке крови здоровых людей находится в пределах от 6 до 25 нг/л. О недостаточности ФК можно говорить, если уровень ФК сыворотки крови находится в пределах от 3 до 5,9 нг/л, а уровень ФК ниже 3 нг/л свидетельствует о гиповитаминозе. Более точным и надежным методом является определение концентрации ФК в эритроцитах. Концентрация не выше 100 нг/л однозначно указывает на существующий дефицит ФК.
Количество ФК, рекомендованное специальной комиссией экспертов ВОЗ составляет для подростков от 13 лет и старше - 400 мкг в день. Потребность взрослого человека в ФК составляет 200 мкг в сутки. Но, исходя из худшего усвоения полиглутаматной формы ФК, находящейся в продуктах питания, рекомендуется употреблять 400 мкг в сутки смеси поли- и моноглутаматной форм ФК.
Во время беременности потребность в ФК приблизительно удваивается, составляя 800 мкг. В период лактации рекомендуется 600 мкг, на том основании, что во время кормления грудью ФК выделяется с грудным молоком, и одновременно должны быть восстановлены потери, отмечавшиеся во время беременности.
С лечебной целью ФК применяют при макроцитарной анемии в дозе 5 мг 2-3 раза в день, на протяжении 10 - 15 дней. Затем продолжают прием ФК в профилактической дозировке. Женщинам из групп риска назначают ФК по 4 мг в сутки. В любом случае, вопрос о дозах и режимах приема ФК решается индивидуально.
Следует помнить, что запасы ФК легко истощаются при частом употреблении крепкого чая и у женщин в период приема противозачаточных таблеток. Алкоголь уменьшает адсорбцию ФК в кишечнике, следовательно, увеличивает потребность в ней. ФК не рекомендуется употреблять лицам, страдающим эпилепсией, так как это может усилить судорожные приступы.
Рациональное и правильное применение фолиевой кислоты в широкой медицинской практике позволяет обеспечить её надёжный лечебно - профилактический эффект.

источник http://lib.komarovskiy.net/folievaya-kislota-kogda-zachem-skolko.html

1-2-я недели беременности. Процесс оплодотворения происходит в верхней части маточной трубы. Движение оплодотворенной яйцеклетки в полость матки продолжается трое суток. Еще трое суток зародыш «идет» до места имплантации уже в полости матки. Первые шесть дней зародыш как бы не связан с матерью, он питается за счет веществ, накопленных в яйцеклетке. Седьмой день беременности является одним из самых критических. Имплантация происходит путем растворения ферментами трофобласта слизистой оболочки матки, с этого момента питание эмбриона осуществляется за счет белков и гликогена материнского организма.

3-4-я недели. Организм женщины побуждается к перестройке. Появляются ранние признаки наступившей беременности: лабильность психики, тошнота по утрам, учащенное мочеиспускание, болезненность молочных желез... На этом сроке идет закладка органов и систем будущего ребенка. У эмбриона уже бьется сердце. На 21-й день после зачатия формируется головной и спинной мозг. К концу первого месяца устанавливается циркуляция эмбриональной крови, сформировалась пуповина. Появились глазные впадины, зачатки рук и ног. Эмбрион напоминает маленькую ушную раковину размером 4 мм, окруженную небольшим количеством околоплодных вод.

5-6-я недели. На этом сроке женщина уже не сомневается, что беременна. Усиливаются тошнота, рвота, потливость, бывают обморочные состояния. Матка начинает интенсивно расти, что позволяет врачу точно определить срок беременности. В 5 недель начинается образование эритроцитарных антигенов, которые определяют группу крови плода. На 6-й неделе у ребенка продолжается формирование конечностей, уже образовалась вилочковая железа - тимус, важнейший орган иммунной системы. Продолжается формирование лица: глаз, носа, верхней и нижней челюсти.

7-8-я недели. С cеми недель начинается спад гормональной продукции желтого тела, его функцию берет на себя развивающаяся плацента. Это один из самых сложных периодов; если формирование плаценты было нарушено на ранних этапах (пороки развития матки, аборты, воспалительные заболевания половых органов, перенесенные в эти недели инфекционные заболевания - ОРВИ и т.п.), есть опасность самопроизвольного прерывания беременности. На этом этапе сердце эмбриона становится четырехкамерным, формируются крупные кровеносные сосуды. В печени уже появились желчные протоки. Сформировались ушные раковины, на конечностях появились пальчики. Эмбрион уже двигается, но он слишком мал, чтобы мать почувствовала его движение. На 8-й неделе под влиянием У-хромосомы происходит формирование мужских гонад.

9-10-я недели. Плацента берет на себя функцию управления обменом веществ материнского организма, приспосабливая его к нуждам развивающегося плода. В этот период субъективные симптомы беременности могут принимать более тяжелый характер, и развивается токсикоз первой половины беременности. Сахарный диабет может дебютировать именно в это время беременности, и женщинам с отягощенной наследственностью надо быть особенно внимательными к своему состоянию. Страдающим сахарным диабетом нужно заново подбирать дозу препаратов. А плод тем временем уже научился... глотать! На 10 неделе заканчивается развитие полости рта, кишечника, желчных протоков. Полушария мозга уже сформированы, и начинается развитие мозжечка.

11-12-я недели. Завершается первый триместр. К этому времени исчезают тошнота, рвота, слюнотечение. Женщина обычно отмечает, что грудь стала тяжелой, но прикосновение к ней перестало быть болезненным. Дно матки определяется над лоном, она имеет размер женского кулака. В 12 недель истекает последний срок, когда беременность можно прервать по желанию женщины. Может, от этого шага кого-то удержит известие, что будущий ребенок уже начинает свое эмоциональное развитие. Удалось заснять состояние плода в момент произведения аборта: он пятился от инструментов, и его лицо искажала гримаса ужаса...

13-14-я недели. По внешнему виду плод напоминает маленького человека. Конечно, не все взаимосвязи сформированы, но уже все на своих местах. Этот срок опасен для женщин с дисфункцией коры надпочечников, если они носят мальчика: беременность может прерваться. Следует проверить уровень 17КС в моче для подбора адекватной терапии.

15-16-я недели. Закончился эмбриогенез и формирование плаценты. Определив уровень эстриола в моче, можно оценить работу системы «плацента - плод». В этот период проведение амниоцентеза наиболее безопасно, т.к. матка обычно инертна.

17-18-я недели. Повторнородящие ощущают первые шевеления плода. У него к этому времени заканчивается формирование собственной иммунной системы. Он способен синтезировать интерферон и иммуноглобулины.

19-20-я недели. Завершается первая половина беременности. В организме женщины произошли большие изменения: сердечный выброс увеличился на 40%, немного повысилось артериальное давление, объем циркулирующей крови увеличился на 500 мл (а к концу беременности - на 1000 мл), СОЭ может достигать 20 мм/ч. Растущая матка, придавливая мочевой пузырь и устья мочеточников, может нарушать пассаж мочи (что грозит развитием пиелонефрита), вызывать частые болезненные мочеиспускания. На этом сроке масса плода - 300-350 г, он научился сосать и глотает околоплодные воды. У него чуть-чуть приоткрываются глаза!

21-22-я недели. Плод имеет массу 400-450 г. И у него быстрыми темпами развиваются мышцы и костная система, для чего необходим кальций. Если женщина не хочет лишиться белозубой улыбки, ей надо принимать препараты кальция или внести изменения в рацион.

23-24-я недели. Масса плода составляет 500-600 г, он считается жизнеспособным, хотя его легкие только начинают созревать. Матка начинает «подготовку к родам»: появляются схватки Брестона-Хикса. Они мало болезненны и могут продолжаться 1-2 мин до 10-15 раз в день. Это не предвещает скорых родов и не должно вызывать опасений, если схватки не приобретают интенсивность и регулярность.

25-26-я недели. Плод уже весит 700-750 г. Совершенствуется эндокринная система. А маме самое время начинать готовить грудь к будущему кормлению.

27-28-я недели. Завершается второй триместр. К этому моменту плод весит до 1000 г и имеет длину до 35 см. Его движения становятся более активными. При УЗИ видно, что он уже умеет сосать палец и даже улыбаться! Дно матки стоит на высоте 27-28 см над лоном, матка «подпирает» диафрагму, женщине становится трудно дышать. В связи с возросшей нагрузкой следует принять меры, предупреждающие варикозное расширение вен на ногах.

29-30-я недели. На этом сроке часто развивается токсикоз второй половины беременности. Маме следует строго контролировать еженедельную прибавку веса (не более 300 г) и цифры артериального давления, ограничить жидкость и соль в рационе.

31-32-я недели. Пора определить положение и предлежание плода. При головном предлежании надо носить бандаж, при тазовом - начинать гимнастику по Диканю (подробнее - позже). Беременным с 0(1) группой и резус-отрицательной кровью необходимы исследования крови на резус и групповые антитела, чтобы при необходимости провести очередной курс десенсибилизирующей терапии. Плод в это время весит 1500-1800 г.

33-34-я недели. Плод весит 1800-2100 г, его длина 40-41 см. В случае преждевременных родов ребенок сможет дышать самостоятельно, хотя и будет еще нуждаться в инкубаторе или грелке.

35-36-я недели. Дно матки поднялось на самую высокую точку за всю беременность. Из-за этого - изжога после приема пищи, одышка, усиливающаяся в положении лежа, синдром нижней полой вены, который проявляется обмороками, когда женщина лежит на спине, ведь вес плода уже превышает 2 кг, плюс околоплодные воды, сама матка с плацентой...

37-38-я недели. Беременность считается доношенной. Развитие ребенка полностью завершилось, он весит 2700-3000 г, рост 49-50 см, его легкие готовы к самостоятельному дыханию, терморегуляция достаточна для нормального жизнеобеспечения. Головка плода прижимается к входу в малый таз, и женщине (от этого радостного известия?) становится легче дышать. Учащаются схватки Брестона-Хикса, появляются небольшие тянущие боли в пояснице. Пора готовить обменную карту и сумку для роддома...

39-40-я недели. Плод имеет все признаки зрелости, его масса более 3000 г, рост более 50 см. Родовая деятельность начнется с отхождения слизистой пробки, потом появятся регулярные, нарастающие по продолжительности и интенсивности схватки, интервалы между ними будут сокращаться, возможно излитие околоплодных вод. Остается вызвать машину «скорой помощи» и пожелать будущей маме удачи!

Девочки, я очень надеюсь, что следующая информация вам пригодится. Лекарственных препаратов колоссальное множество. Даже врачи порой путаются в этом многообразии, что уж говорить об обычных людях, особенно когда СМИ активно заставляют купить тот или иной препарат. Давайте разбираться, что можно и нельзя беременным и кормящим. Пост будет из двух частей, т.к. информации очень много.

Многие лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, проходят через плацентарный барьер и поступают к плоду. Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегчённая диффузия, активный транспорт и другие. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100 Дальтон. Большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобный механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250-500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарный переход большинства липотропных лекарств. Облегчённая диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальными носителями (белками-переносчики) с большей скоростью, чем это возможно при простой диффузии. Таким путём, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственных веществ через плаценту их переносят специальные молекулы. Эти процессы сопряжены с участием ферменотов плаценты и осуществляются с затратой энергии. Плацента, в том числе ранняя, - метаболически активный орган, обладающий ферментными системами. Она содержит ферменты, способные играть определённую роль в интенсивности переноса некоторых групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. Поэтому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защиты от экзогенных веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембраны: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина эпителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов. Различные заболевания, включая сахарный диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембраны. Значительное влияние на трансплацентарный переход оказывает способность лекарственного средства связываться с белками крови. Чем выше способность его к подобному связыванию, тем медленнее оно проникает через плаценту. Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарный их переход. Органы плода, особенно желудочно-кишечный тракт, непосредственно связаны с амниотической полостью и наполняющей её жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные средства легко поглощаются плодом. Кишечник и почки участвуют в экскреции, т.е. выведении препарата. Указанные способы транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплодные воды и мочу плода. По действию на плод лекарственные препараты подразделяют на три основные группы:

· не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказывающие прямое влияние на плод;

· осуществляющие трансплацентарный переход и влияющие на плод;

· проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.

Необходимо отметить, что для веществ, способных проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения. Вещества, обладающие токсическим эффектом, могут быть классифицированы по их способности вызывать неспецифические и специфические токсические эффекты у плода. Неспецифические реакции могут быть индуцированы (провоцированы) большинством препаратов в случае превышения их дозировки. Вещества, проявляющие специфический эффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказывают они токсическое действие на материнский организм или нет. Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного эффекта. Эмбриотоксическое действие особенно проявляется в первые три недели беременности за счёт влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты. Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного эффекта. Фетотоксическое действие препаратов может выражаться в виде как структурных, так и функциональных отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемых беременными в I триместре, ведёт к задержке развития плода. Тератогенное действие - свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вызывать нарушения процессов эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития. Характер порока определяется сроком гестации. Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторые авторы выделяют «классический тератогенный период», во время которого отмечается наибольший тератогенный эффект веществ. Это связано с тем, что определённое нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органы-мишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» - 31-71 день от последней менструации (5-10 недель гестации), что соответствует началу формирования основных органов и тканей (от сердца и ЦНС до нёба и ушных раковин). Действие некоторых химических веществ может быть замедленным, отсроченным, возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его эффекта. Диэтилстильбэстрол - классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию этого эстрогена, который назначали для лечения невынашивания и преждевременных родов. У женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин - болезней репродуктивной сферы. Необходимо учитывать, что тератогенное действие могут оказывать не только препараты, которые женщина получает во время беременности. Некоторые из них, используемые до зачатия, вызывают пороки развития плода. Например, ретиноиды - тератогены с длительным латентным периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершён до зачатия. Приём лекарственных средств отцом сказывается на гаметогенезе и может вызвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противоэпилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин. Например, приём диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губы и твёрдого нёба у будущего ребёнка. В сперме мужчин, получающих противоэпилептические средства, особенно фенитоин, обнаружены морфологически изменённые и малоподвижные сперматозоиды. Термин «тератогенность» некоторые авторы используют довольно широко. Они вносят в это понятие все отклонения от нормы в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность. Некоторые авторы выделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков (чежеродных веществ), в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства этанола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половых гормонов. В экспериментах на животных выявлен значительный ряд фармакологических агентов, воздействие которых нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероиды, половые гормоны, ретинол, цитостатики. Эти вещества нарушают выработку условных рефлексов, приводят к взрывообразным вспышкам гиперактивности, нарушениям социального поведения. Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямые клинические наблюдения. Однако эти данные малочисленны. Клиническим наблюдениям должно предшествовать экспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опытах на лабораторных животных. Первичная основа для использования животных в биологических экспериментальных системах - то обстоятельство, что известные основные химические препараты, тератогенные для человека, чаще всего бывают тератогенными для животных. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животных, не всегда безопасно для человека. Это связано с межвидовыми различиями, которые обусловлены разницей во внутренней чувствительности эмбриональных и фетальных процессов к проникновению химических веществ, скоростью эмбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов. Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид. В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственных средств во время беременности. По её данным, 86% наблюдаемых женщин принимали лекарства, получая при этом в среднем от 1 до 15 препаратов, назначенных врачом. 80-90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40-60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время. Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственных средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказывающих его безопасность. Например, классификации, введённые правительством Австралии (An Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy) и Управлением питанием и медикаментами США (FDA - US Food and Drug Administration), очень схожи и содержат 5 основных категорий:

· Категория А - препарат, который был использован большим количеством беременных (в том числе и при контролированных исследованиях) и женщин детородного возраста, при этом не существует обоснованных данных, что это привело к увеличению частоты пороков развития плода, не выявлено прямых или непрямых побочных эффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).

· Категория В - исследование препарата на животных доказало безопасность препарата, но нет данных клинических испытаний, либо при исследовании на животных выявлены побочные эффекты, которые не были подтверждены клиническими испытаниями (пример: амоксициллин).

· Категория С - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) неблагоприятные побочные эффекты, но не вызывает пороков развития (побочные эффекты могут быть обратимыми), либо исследования на животных доказали опасность препарата, но клинические испытания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).

· Категория D - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) необратимые неблагоприятные побочные эффекты, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на это, возможно применение препарата по жизненным показаниям, когда более безопасные препараты неэффективны (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).

· Категория Х - исследования на животных или опыт применения у людей указывают на большую опасность препарата, которая более значима, чем любая возможная польза от его применения во время беременности. Препарат противопоказан беременным и женщинам, у которых беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид). Во второй части я расскажу о препаратах. Часть вторая https://www.babyblog.ru/community/post/living/3140219

Девочки, для тех,кто хочет знать больше, кто хочет узнать истину женских проблем, физиологические нормы и многое другое....Продолжение следует...

Автор:

Вихляева Е.М.

Руководство по эндокринной гинекологии

Список сокращений

АВР- активированное время рекальцификации

аГнРГ- агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

АТС- адреногенитальный синдром

АД- артериальное давление

АКТГ- адренокортикотропный гормон

АР- андрогеновые рецепторы

АЧТВ- активированное частичное тромбопластиновое

время

БАТ- биологически активные точки

ВНАСГ- врожденные нарушения анатомического строения

гениталий

ВВПО- воспаление внутренних половых органов

Г- гестринон

ГАМК- у-аминомасляная кислота

ГЛ- гонадолиберин

ГнРГ- гонадотропин-рилизинг гормон

ГР- глюкокортикоидные рецепторы

ГСГ- гистеросальпингография

ГСППС- гипоталамический синдром периода полового созревания

ГЭ- генитальный эндометриоз

Д- даназол

ДА- дофамин

ДА-нейроны - дофаминергические нейроны

ДД-токи - диадинамические токи

ДИ- доверительный интервал

ДЭА- дегидроэпиандростерон

ДЭА-С- дегидроэпиандростерона сульфат

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ЗГТ- заместительная гормональная терапия

ЗПР- задержка полового развития

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИЛ- интерлейкин

ИПФР- инсулиноподобный фактор роста

ИР- инсулинорезистентность

КЖ- качество жизни

КПИ- кариопикнотический индекс

КС- климактерический синдром

Л- ливиал

ЛГ- лютеинизирующий гормон

ЛМ- лейомиома матки

ЛПВП- липопротеиды высокой плотности

ЛПНП- липопротеиды низкой плотности

МПА- медроксипрогестерона ацетат

МПКТ- минеральная плотность костной ткани

MP- магнитный резонанс

МРИ- массоростовый индекс

НА- норадреналин

НЭТ- норэтистерон

ОК- оральные контрацептивы

ОР- относительный риск

ПГЕ2- простагландин Е2

ПеМП- переменное магнитное поле

ПИФ- пролактинингибирующий фактор

ПКЯ- поликистозно-измененные яичники

ППС- преждевременное половое созревание

ПР- прогестероновые рецепторы

ПРЛ- пролактин

ПТИ- протромбиновый индекс

ПХ- перихроматиновый

ПЭ- перенос эмбрионов

РБТЛ- реакция бласттрансформации лимфоцитов

РНП- рибонуклеопротеиды

СМТ-синусоидальные модулированные токи

СОЭ-скорость оседания эритроцитов

СПКЯ-синдром поликистозных яичников

СШ-соотношение шансов

СЭФР-сосудистый эндотелиальный фактор роста

СТГ-соматотропный гормон (гормон роста)

ТТГ-тиреотропный гормон

ТФР-трансформирующий фактор роста

ТЭСГ-тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин

УЗИ-ультразвуковое исследование

ФНО-а-фактор некроза опухолей-ос

ФР-факторы роста

ФСГ-фолликулостимулирующий гормон

ФЭ-фитоэстрогены

ХГ-хорионический гонадотропин

ХТБ-хроническая тазовая боль

ЦА-ципротерона ацетат

ЧМГ-человеческий менопаузальный гонадотропин

ЦНС-центральная нервная система

Э-эстрогены

Э1-эстрон

Э2-эстрадиол

Э3-эстриол

ЭА-эмболизация a. uterinae

ЭКГ-электрокардиограмма

ЭКО-экстракорпоральное оплодотворение

ЭР-эстрогенные рецепторы

ЭФР-эпидермальный фактор роста

ЮМК-ювенильное маточное кровотечение

5-ОИУК -5-оксииндолуксусная кислота

17-КС-17-кетостероиды

17-ОКС-17-оксикортикостероиды

17-ОП-17а-оксипрогестерон

17в-ОСД -17в-оксистероиддегидрогеназа

СА-125-антиген серозной цистаденокарциномы

1.3. Репродуктивные органы репродуктивной системы

1.3.1. Анатомо-физиологическая

и гистофизиологическая характеристика половых

органов женщины в репродуктивном периоде

1.3.1.1. Яичники

Яичники половозрелой женщины расположены в малом тазу (рис. 1.6), несколько асимметрично на заднем листке широкой связки. Положение яичников в полости малого таза в этом возрасте относительно малоподвижное. Смещение их в брюшную полость наблюдается лишь в период роста организма, а также во время беременности; в конце послеродового периода яичники вновь опускаются в малый таз. Величина и масса тела яичника в возрасте женщины старше 20 лет изменяются незначительно: размер 4,0-4,5 х 2,0-2,5 см (с поперечником 1-2 см), масса 6,0-7,5 г. Правый яичник несколько больше левого. Консистенция гонад плотноватая. Поверхность их до периода половой зрелости гладкая, в репродуктивном периоде становится неровной. Цвет белесоватый, матовый.

Яичники не имеют брюшинного покрова; последним покрыта только брыжейка яичника (мезоварий), которая является короткой частью заднего листка широкой связки. К брыжейке яичники прикреплены нижним краем. Каждый яичник имеет две связки: одна из них (воронко-тазовая связка) направляется от верхнего полюса яичника к боковой стенке таза, другая (собственная связка) связывает яичник с маткой, где связка заканчивается позади и несколько ниже маточной трубы. В связках проходят кровеносные и лимфатические сосуды, а также нервы. В яичники основная масса сосудов проходит через мезоварий. Место, где они входят в гонады, именуется воротами яичников.

Кровоснабжение гонад осуществляется в основном за счет яичниковой артерии и яичниковой ветви маточной артерии. Кровеносные сосуды в яичниках имеют большое количество анастомозов в корковом и мозговом слоях. Мозговой слой особенно богат сосудами; он граничит с мезоварием.

Кровеносные сосуды анастомозируют как в пределах своего слоя, так и между корковым и мозговым слоем, что обеспечивает возможность адекватного местного изменения кровообращения [8]. Установлено анастомозирование лимфатической системы яичников, матки и маточных труб с сосудами толстой и прямой кишки, а также аппендикса, мочевого пузыря, почек и надпочечников. Яичники имеют симпатическую адренергическую и парасимпатическую холинергическую иннервацию. Толстые и тонкие пучки нервных волокон входят через ворота яичников в их мозговой слой как самостоятельно, так и вместе с кровеносными сосудами, образуя вокруг них сплетение. Кровеносные сосуды яичников обильно снабжены нервами и в корковом слое. Соответственно разветвлению сосудов в яичниках происходит деление сопровождающих их нервных стволов. Некоторые из нервных волокон, отделяясь в корковом слое от нервных стволов и соединяясь между собой, образуют на стенках сосудов тончайшие нервные сплетения. Нервные волокна, проходящие в корковом слое, окружают растущие фолликулы (на стадии больших зреющих фолликулов) и зрелый (преовуляторный) фолликул, располагаясь в области внутренней и наружной соединительнотканных оболочек фолликула (текальные оболочки - theca interna и theca externa). Равным образом это относится и к активным в функциональном отношении атретическим фолликулам (атрети-ческие фолликулы с ясно выраженной theca interna).

По существующим представлениям, в репродуктивном периоде иннервация зреющих и зрелых фолликулов, атретических фолликулов, активных в функциональном отношении, а также желтых тел является весьма сложной.

Яичники покрыты однорядным кубическим эпителием. Наблюдения показывают, что поверхностный эпителий яичников женщин (в отличие от плодовых и детских гонад) в гистологических срезах, как правило, почти отсутствует; чаще он сохраняется в углублениях (бороздках) неровной поверхности яичников. Под поверхностным эпителием располагается белочная оболочка, представленная тонким слоем плотной соединительной ткани, богатой коллагеновыми волокнами. С возрастом она уплотняется.

В корковом слое, составляющем большую часть яичников, располагаются многочисленные примордиальные фолликулы (обычно под белочной оболочкой), фолликулы на различных этапах созревания и атрезии, а также желтые тела на разных стадиях развития, в том числе старые желтые тела, относящиеся к предшествующим менструальным циклам. Строма богата округлыми и веретенообразными клетками, которые располагаются в густой сети коллагеновых волокон, и бедна эластическими волокнами. Строма мозгового слоя, в отличие от коркового слоя, бедна клетками, но богата коллагеновыми и эластическими волокнами; в мозговом слое или воротах (в последних - чаще) встречается сеть яичника (rete ovarica), канальцы которой выстланы кубическим эпителием, иногда уплощенным. Сеть яичника представляет собой остатки эмбриональных структур мезонефрального происхождения.

В области ворот яичника, даже в мозговом слое и в мезоварии, могут встречаться хилюсные клетки (рис. 1.7), являющиеся аналогами клеток Лейдига яичка. Хилюсные клетки находятся в тесном контакте с кровеносными сосудами и нервами. При гистотопогра-фическом исследовании многочисленных ступенчатых срезов они обнаруживаются в воротах яичников в 70-90 % случаев. По наблюдениям L. Нопоге и К. О'Нага [106], в 52 % случаев хилюсные клетки могут быть обнаружены в эндо- и перисальпинксе. Хилюсные клетки (клетки Лейдига) характеризуются полигональной и округлой формой, имеют эозинофильную гранулярную цитоплазму, содержащую бурый пигмент, а также кристаллоиды Рейнке в виде палочковидных образований. При электронно-микроскопическом исследовании установлено, что эти кристаллоиды имеют структуру истинных кристаллов, однако они не выявляются в гистологических срезах значительной части тщательно исследуемых яичников. При обнаружении в цитоплазме хилюсных клеток мелких вакуолей в последних выявляют липиды. Хилюсные клетки могут продуцировать андрогены, но в небольшом количестве. В воротах яичника, хотя и редко, обнаруживаются эмбриональные остатки коры надпочечников (добавочные надпочечники). Они встречаются в любом возрасте в том числе в репродуктивном периоде.

Примордиальные фолликулы состоят из яйцеклетки (ооцита) в диктиотене профазы мейоза, окруженной одним рядом уплощенных клеток фолликулярного эпителия (рис. 1.8).

Первичные фолликулы. Увеличение яйцеклетки и округление фолликулярных клеток (последние приобретают кубическую форму) относятся к числу первых признаков начинающегося развития фолликулов. В процессе созревания фолликулов окружающие ооцит клетки увеличиваются в размерах, в них появляются митозы, обусловленные действием ФСГ. Слой фолликулярного эпителия утолщается до 8-10 рядов клеток, превращаясь в малый зреющий фолликул.

Вторичные фолликулы. На этом этапе созревания фолликула происходит дальнейшее нарастание количества рядов фолликулярного эпителия (гранулезная оболочка), в толще которого начинается формирование полости. В этот период, с началом превращения малого зреющего фолликула в большой зреющий фолликул (рис. 1.9), образовавшиеся текальные оболочки (theca interna и theca externa) отчетливо дифференцируются, а яйцеклетка окружена прозрачной зоной (zona pellucida), представленной гликозаминогликанами. В отличие от первичного фолликула, формирование и последующая дифференциация вторичного фолликула полностью зависимы от ЛГ и ФСГ [44]. По мере дальнейшего созревания фолликула и увеличения количества жидкости в фолликулярной полости (главным образом, за счет секреции клеток гранулезы) ооцит, непосредственно окруженный гранулезой, расположенной радиально в виде лучистого венца, оказывается сдвинутым к периферии фолликула, образуя таким образом яйценосный бугорок - cumulus oophorus. Среди гранулезы вторичного фолликула иногда обнаруживаются микрополости - тельца Калла-Экснера. Theca interna вторичных и, особенно преовуляторных фолликулов, богато васкуляризована, содержит липиды.

Преовуляторный фолликул представляет собой зрелый фолликул, полость которого в этот период является наибольшей, а сам он смещен ближе к поверхности яичника. В яйцеклетке заканчивается 1-е деление созревания, отделяется 1-е полярное тельце, и ооцит переходит во 2-е деление созревания, которое «застывает» на мета-фазе до оплодотворения [8].

Гранулезная оболочка преовуляторного фолликула (вне яйценосного бугорка) у человека состоит всего из 2-4 рядов клеток фолликулярного эпителия в отличие от зрелого фолликула яичника животных [31]. Яйцеклетка в преовуляторном фолликуле окружена 3-4 слоями (рядами) плотно расположенных клеток лучистого венца. Ко времени овуляции клетки в этой области разрыхляются, увеличиваются и межклеточные пространства. Часть клеток отрывается и лизируется. На вершине преовуляторного фолликула (расположенного на уровне поверхности органа) формируется небольшая бессосудистая область - стигма. Перед овуляцией стенка фолликула в области стигмы представлена одним рядом клеток гранулезы, прилежащих непосредственно к поверхностному эпителию. Приведенные данные основаны на результатах исследования яичников животных (мыши), полученных путем применения сканирующей электронной микроскопии [2].

До настоящего времени существуют различные гипотезы относительно возможных механизмов овуляции. Длительное время существовало убеждение, что в момент овуляции стенка зрелого фолликула в результате увеличения размеров последнего и нарастания внутрифолликулярного давления разрывается и яйцеклетка вместе с фолликулярной жидкостью попадает на фимбрии, а затем в ампулярную часть маточной трубы. В последние годы высказаны сомнения относительно этой чисто механической теории и выдвинуты иные представления, часть которых обобщена Б. И. Желез-новым [36], О. В. Волковой и Н. С. Миловидовой [8]. К их числу можно отнести предположение о ведущей роли протеолитических ферментов в процессе разрыва фолликулов, гипотезы о возможном значении иммунных реакций в механизмах развития овуляции [88] и о нервно-мышечном механизме последней.

Согласно одной из последних гипотез, зрелый фолликул человека и млекопитающих содержит гладкие мышечные клетки или клетки, которым свойственны многие характерные особенности гладких миоцитов. Это доказано методами электронной микроскопии (обнаружение миофиламентов) и иммуногистологическими исследованиями (выявление сократительных белков - актина и миозина). Эти клетки, расположенные в волокнистой соединительной ткани theca externa, не имеют отношения к сосудам. По мнению некоторых авторов, сократительная деятельность стенки фолликула обеспечивается как адренергическими а-рецепторами, так и холинергическими рецепторами, а расслабление стенки фолликула осуществляется через в2-адренорецепторы. Эти механизмы контрактильной деятельности способны оказывать влияние на внутрифолликулярное давление и процесс овуляции непосредственно. После овуляции полость фолликула спадается, а стенки его приобретают вид фестонов; на этом месте в последующем развивается желтое тело.

Принято считать, что спонтанной циклической овуляции подвергается лишь один зрелый фолликул. Вместе с тем наблюдения показывают, что в яичнике иногда можно обнаружить более чем одно свежее желтое тело. Этот факт объясняют следствием овуляции более одного фолликула в различные сроки одного и того же цикла. Причины неодновременного формирования двух доминантных фолликулов в течение одного менструального цикла остаются не до конца ясными и в настоящее время, однако сам факт является доказанным [147]. Об этом свидетельствуют и указания, согласно которым овуляция бывает дважды в одном и том же месяце (по одному разу в каждом яичнике) примерно 1 раз в 7,5 лет.

Таким образом, в течение менструального цикла в яичниках женщины развивается несколько фолликулов, хотя лишь один (редко - два) достигает стадии зрелого фолликула. Остальные начавшие развитие фолликулы чаще подвергаются кистозной, а затем и облитерационной атрезии с исходом в фиброзные (гиалиновые) атретические тела. В theca interna фолликулов, находящихся на стадии атрезии, как и в больших зреющих и зрелых фолликулах, содержатся липиды. Theca interna атретических фолликулов может быть с признаками гиперплазии и/или лютеинизации. При значительных скоплениях лютеинизированных клеток, имеющих отношение к theca interna, они именуются интерстициальной железой. По современным представлениям, интерстициальная железа является эндокринным образованием и, подобно theca interna фолликулов, продуцирует эстрогены. Высказываются предположения о том, что в репродуктивном периоде интерстициальная железа служит важным источником секреции эстрогенов в постовуляторной фазе каждого менструального цикла [45].

Как известно, в развитии свежего желтого тела различают три стадии: пролиферацию, васкуляризацию и расцвет. На стадии пролиферации происходят размножение гранулезы и лютеинизация клеток theca interna. Спустя несколько часов начинается лютеинизация гранулезы. Однако к этому времени она не достигает той выраженности, которая свойственна текалютеиновым клеткам. На стадии васкуляризации в гранулезолютеиновую ткань врастают тонкостенные кровеносные сосуды theca interna. Последние продвигаются в направлении сохраняющейся центральной полости желтого тела, обычно содержащей сгусток крови (так называемое центральное ядро желтого тела). Капилляры оплетают каждую клетку желтого тела и вместе с сопровождающей их соединительной тканью окружают центральное ядро. Клетки гранулезы становятся крупными, полигональными. Цитоплазма их ацидофильная. В мелких темных ядрах лютеиновых клеток митозы обнаруживаются до 18-го цикла. На стадии расцвета желтого тела оно является окончательно сформированным и достигает величины 1,0-1,5 см. Клетки его резко увеличены в размере, богаты цитоплазмой, содержащей мельчайшие капельки липидов и липохромный пигмент, ядра крупные везикулярные с наличием ядрышек. Гранулезолютеиновые клетки, в отличие от текалютеиновых, продуцируют прогестерон. Текалютеиновые клетки, располагающиеся по периферии желтого тела (по величине они меньше лютеиновых), продуцируют эстрогены. В стадии расцвета желтое тело человека находится 10-12 дней.

Дистрофические изменения в лютеиновых клетках - начало обратного развития желтого тела. Они проявляются в виде вакуолизации, накопления крупнокапельного нейтрального жира, пикноза ядер, уменьшения размера клеток, врастания соединительной ткани с замещением распадающихся лютеиновых клеток. По данным, приводимым в литературе, субмикроскопически в лютеоцитах регрессирующего желтого тела отмечаются дезорганизация цитоплазма-тической сети и матрикса, образование аутофагических вакуолей и миелиновых структур, повышение количества липидов и лизосом.

Принято считать, что обратное развитие желтого тела начинается в конце менструального цикла, однако, по данным Б. И. Желез-нова [36], Е. Novak и J. Woodruff [142], A. Blaustein [144], регрессия желтого тела может начинаться и с 21-23-го дня цикла. Обратное развитие желтого тела продолжается не менее 2 мес, заканчиваясь формированием белого тела, которое представляет собой гиалиновое образование.

Яичники имеют хорошо развитую не только кровеносную, но и лимфатическую систему. Особенности и степень васкуляризации фолликулов зависят от развития theca interna как в растущих, так и активных в функциональном отношении атретических фолликулах. При дифференцировке в зреющем фолликуле текальных оболочек theca interna (по сравнению с theca externa) особенно богата капиллярами; так же распределяются и лимфатические микрососуды. Согласно приводимым в литературе данным, наиболее выраженная васкуляризация отмечена у преовуляторных фолликулов, что может быть обусловлено увеличением не только новообразованных, но и функционирующих капилляров. Овуляторный процесс начинается с расширения и переполнения кровеносных сосудов микроокружения фолликула. На первых этапах развития желтого тела отмечается обилие широких переполненных кровью капилляров на периферии theca interna. В начальной стадии атрезии фолликулов появляется характерная реакция микрососудистого русла в виде расширения капилляров и переполнения их кровью. В процессе дальнейшей атрезии фолликулов наряду с капиллярами, не имеющими структурных нарушений, выявляются капилляры с явными признаками деструкции. При атрезии фолликулов, имеющих выраженный слой theca interna, их клетки разрастаются параллельно с капиллярами внутренней текальной оболочки [8]. В целом циклически повторяющиеся процессы развития фолликулов, заканчивающиеся овуляцией с последующим образованием желтого тела, сопровождаются новообразованием мелких кровеносных сосудов и микрососудов - капилляров. После регрессии желтого тела капилляры постепенно запустевают.

1.3.1.2. Маточные трубы

Маточные трубы половозрелой женщины, расположенные в малом тазу (почти поперек последнего), покрыты брюшиной. По нижнему краю каждой из труб складка брюшины, представляющая собой верхнюю часть широкой связки, образует брыжейку - мезосаль-пинкс.

В маточных трубах самой узкой и короткой является интраму-ральная или интерстициальная часть, которая проходит через стенку матки. К ней примыкает истмическая часть (перешеек), имеющая длину примерно 2-3 см. За перешейком следует ампулярная часть (она составляет около 2/3 всей длины трубы), переходящая в воронку, края которой снабжены бахромками (фимбриями); одна из них (fimbria ovarica) проходит по краю брыжейки, достигая яичника. Длина маточных труб у женщин репродуктивного возраста варьирует от 9 до 13 см, составляя в среднем 10-11 см. В поперечном сечении стенка трубы состоит из трех оболочек: серозной, мышечной и слизистой. Серозная оболочка представлена мезотелием, под которым располагаются в небольшом количестве соединительная ткань, мышечные волокна и кровеносные сосуды. Артериальное кровоснабжение имеет двоякое происхождение. Оно обеспечивается за счет трубных и яичниковых ветвей маточной артерии, проходящих в мезосалышнксе; имеются сведения, что трубная ветвь маточной артерии анастомозирует с трубной ветвью яичниковой артерии. Анастомозирующие ветви маточной и яичниковой вен проходят параллельно артериальным сосудам, локализуясь также в мезосалышнксе. Лимфатические сосуды сопровождают кровеносные, главным образом овариальные, сосуды.

Мышечная оболочка трубы состоит из гладких мышц и обычно представлена двумя слоями: наружным продольным и внутренним циркулярным; однако в интрамуральной части мышечная оболочка, достигающая почти 1 см толщины, имеет и внутренний продольный слой. Наиболее тонкой мышечная оболочка бывает в ампулярной части (около 0,1 см), в истмусе она достигает толщины около 0,5 см. Количество сосудов в мышечной оболочке возрастает по мере приближения к ампуле. Особенно ими богата воронка.

В репродуктивном периоде маточные трубы обладают выраженными сосудистыми приспособлениями для депонирования шунтирования кровотока. По данным Б. И. Глуховца и соавт. [12], депонирование крови обеспечивается множественными посткапиллярными синусами и запирательными венулами, характерными для фимбри-ально-ампулярного отдела труб. Основной механизм шунтирования кровотока в маточных трубах представлен замыкательными артериями и артериоло-венулярными анастомозами, расположенными в наружном слое стенки ампулярно-истмической части. Кроме того, на протяжении всей трубы определяются артериоло-венулярные полушунты, или «ложные анастомозы», являющиеся дополнительным путем для юкстакапиллярного кровотока.

Маточные трубы иннервируются от ветвей тазового и яичникового сплетений. Основное нервное сплетение в трубах образуется в субсерозном их слое, откуда нервные волокна идут в направлении серозной и мышечной оболочек органа. Каждая из маточных труб имеет симпатическую и парасимпатическую иннервацию.

Слизистая оболочка (эндосальпинкс) образует широкие продольные складки, представлена однорядным цилиндрическим эпителием и, в небольшом количестве, рыхлой волокнистой соединительной тканью (собственной пластинкой), содержащей сосуды, соединительнотканные клетки веретенообразной формы и нервные окончания; в небольшом количестве в ней встречаются гистиоциты, лимфоциты и лаброциты, а также единичные лейкоциты и плазматические клетки. Клеточные элементы преобладают в строме слизистой оболочки перешейка, и наоборот, волокнистых структур в ампулярной части больше, чем в истмусе. В каждом из отделов маточных труб эндосальпинкс имеет характерное строение: в ампулярной части складки слизистой оболочки высокие, характеризуются выраженной ветвистостью, в перешейке они ниже и лишены вторичного ветвления, в интрамуральной части складки эндосальпинкса небольшие, в количестве 5-6, а иногда и вовсе отсутствуют. По современным представлениям, особенности строения складок слизистой оболочки в каждом из отделов маточных труб связаны с их функцией. Так, по-видимому, фимбриям свойственна функция захватывания яйцеклетки, а сложный ветвистый рельеф складок эндосальпинкса в ампулярной части препятствует нидации ооцита и в то же время способствует оплодотворению, которое совершается именно в ампуле трубы; что касается складок слизистой оболочки перешейка, то ее функциональная роль проявляется в секреции веществ, необходимых для жизнедеятельности яйцеклетки. Имеются данные, что область перешейка является зоной активной секреции [18, 21].

Прежде чем перейти к освещению структурных и морфофунк-циональных особенностей трубного эпителия, следует остановиться на некоторых изменениях в состоянии волокнистых структур и сосудов, на клеточных реакциях и других их проявлениях. Не углубляясь в анализ структурной перестройки и морфофункциональных изменений стромы и сосудов, приведем лишь некоторые факты, свидетельствующие о значимости их не только в научном, но и практическом отношении. Так, по данным, приводимым О. В. Волковой [8], функциональное состояние системы микроциркуляции подчинено гормональным влияниям. К моменту овуляции постепенно нарастает извитость артериол, наблюдаются расширение капилляров, отек стромы и резкое расширение лимфатических микрососудов. В лютеиновой фазе отмечается, по выражению автора, «нормализация» показателей микроциркуляции. Как показывают наши наблюдения, в конце менструального цикла вновь возникает гиперемия и резко расширяются лимфатические сосуды (рис. 1.10), развивается отек стенки органа. В дифференциальной гистологической диагностике играют роль изменения, обнаруживаемые в маточных трубах во время менструации или вскоре после нее: разволокнение стромы эндосальпинкса при наличии в последнем расширенных лимфатических и кровеносных сосудов, немногочисленных лимфоцитов и единичных плазматических клеток и лейкоцитов [14]; очаговые скопления последних в просвете маточных труб или одной из них в подобных наблюдениях не такое уж редкое явление (рис. 1.11). Установлен факт циклических колебаний лаброцитов в стенке маточных труб на протяжении менструального цикла.

Содержание гликозаминогликанов и кислых гликозаминоглю-куронгликанов в строме эндосальпинкса невелико. Несмотря на относительно небольшое количество стромальных клеток (количество их меньше, чем в строме эндометрия), очаговая децидуальная трансформация слизистой оболочки маточных труб наблюдается во время беременности и в раннем послеродовом периоде примерно в 8 % наблюдений.

Таким образом, стромальный и сосудистый компоненты подвергаются различным гистофизиологическим изменениям. Равным образом это относится и к трубному эпителию, состояние которого характеризуется значительным многообразием, отражающим функциональное состояние основных клеточных его типов. Последним свойственны различные структурно-функциональные изменения: они наблюдаются, например, в клетках эпителия маточных труб в различные фазы менструального цикла, во время беременности и лактации, а также в постменопаузе. В трубном эпителии у женщин репродуктивного возраста можно различить четыре основных типа клеток: 1) мерцательные (реснитчатые); 2) секреторные; 3) базаль-ные {интраэпителиалъные пузырчатые, индифферентные); 4) вставочные, или штифтообразные [11, 42, 44, и др.]. Вместе с тем до настоящего времени сохраняются разногласия в оценке клеточного состава трубного эпителия как относительно числа типов клеток, так и их функции. А. Хэм и Д. Кормак [45] выделяют лишь два основных типа клеток трубного эпителия: реснитчатые и секреторные. Именно эти два типа эпителиальных клеток выявлены при применении сканирующей электронной микроскопии О. В. Волковой и соавт. [7]. Обсуждается вопрос и о степени самостоятельности мерцательного и секреторного типов клеток и возможности их взаимного превращения [8].

Мерцательные клетки, как и секреторные, обнаруживаются на всем протяжении маточных труб (см. рис. 1.11). Распределение этих видов клеток в различных частях трубы обратно пропорционально друг другу: количество мерцательных клеток, наиболее многочисленных в фимбриях (85 %), по направлению к маточному концу трубы постепенно снижается, а количество секреторных клеток, наоборот, увеличивается. Мерцательные клетки отличаются от секреторных не только наличием ресничек (около 50%), но и другими цитологическими особенностями: они шире, чем секреторные, а округлое ядро их располагается в центре клетки. Образованию и росту ресничек мерцательных клеток, как и увеличению высоты последних, способствуют эстрогены. Прогестерон стимулирует секрецию секреторных клеток. Секреторные клетки (они, как и мерцательные, имеют цилиндрическую форму) характеризуются более выраженной базофилией цитоплазмы, содержащей большее количество органелл, чем в мерцательных клетках; их овоидные ядра вытянуты вдоль клетки. Базалъные клетки, располагающиеся на базальной мембране, отличаются округлой формой, светлой цитоплазмой и круглым темноокрашенным ядром. Штифтообразные клетки имеют палочковидное ядро, скудную цитоплазму.

В 1-й половине менструального цикла поверхность эпителиального покрова маточных труб ровная. Высота секреторных и мерцательных клеток в начале фолликулиновой фазы обычно не превышает 20 мкм, к моменту овуляции достигает 30-35 мкм. Базальные клетки в фолликулиновой фазе лишь единичные, высотой до 8 мкм, а штифтообразные в это время отсутствуют. Существует мнение, что физиологическая регенерация мерцательных и секреторных клеток осуществляется за счет амитотического деления базальных клеток. Однако нельзя игнорировать и митотическое деление. В наших наблюдениях митозы, хотя и редко, обнаруживались в базальных клетках не только при гиперпластических процессах трубного эпителия, но и в неизмененных или малоизмененных трубах у женщин репродуктивного возраста с двухфазным менструальным циклом. Наличие митозов в базальных клетках трубного эпителия, главным образом в поздней стадии пролиферации, отмечают в последние годы Б. И. Глуховец и соавт. [12]. На протяжении 2-й половины менструального цикла высота эпителиальных клеток, главным образом мерцательных, снижается до 18-20 мкм. Секреторные клетки приобретают разнообразную форму, преимущественно бокаловидную или грушевидную, узким концом обращенную в сторону базальной мембраны. Апикальная часть секреторных клеток выступает над поверхностью мерцательных клеток, вследствие чего поверхность эпителия слизистой оболочки труб становится неровной. Среди секреторных и мерцательных клеток эпителия можно обнаружить штифтообразные клетки. К концу лютеиновой фазы цикла количество базальных и штифтообразных клеток возрастает. Принято считать, что штифтообразные клетки представляют собой дистрофически измененные мерцательные и секреторные клетки. Мерцательные клетки в процессе превращения в штифтообразные уменьшаются в поперечном размере, ядра их становятся пикнотичными, палочковидной формы, реснички исчезают. Образование штифтообразных клеток из секреторных происходит после выделения последними секреторного материала. В дальнейшем штифтообразные клетки подвергаются аутолизу, хотя отдельные дистрофически измененные клетки обнаруживаются и в просвете маточных труб.

О циклических процессах в маточных трубах свидетельствуют и морфофункциональные изменения трубного эпителия в различные фазы менструального цикла. По данным Н. И. Кондрикова [21], на протяжении менструального цикла в трубном эпителии отмечаются циклические изменения содержания и распределения гликогена, РНК, белков, липидов и активности щелочной и кислой фосфатаз. Уменьшение содержания гликогена в апикальной части мерцательных клеток после овуляции свидетельствует о связи этих изменений с нарастающей мерцательной акгивностью трубного эпителия.

Известно, что функция секреторных клеток сводится к выработке веществ, необходимых для жизнеспособности яйцеклетки. В просвете трубы содержится некоторое количество жидкости - секрета, включающего гликопротеины, кислые гликозаминоглюкуронглика-ны, простагландин F2oc, электролиты и различные ферменты, обеспечивающие оптимальную среду для сперматозоидов и яйцеклетки. Максимальная активность секреторных клеток приходится на лютеиновую фазу. Мерцательным клеткам отводится важное место в обеспечении продвижения яйцеклетки по трубе в матку. Однако не менее важным фактором является также перистальтика самой маточной трубы вследствие активных сокращений ее гладких мышц. Принято считать, что перистальтика маточной трубы наиболее выражена в период овуляции. Поскольку одной из основных функций этого органа является захват яйцеклетки после овуляции, воронка трубы соприкасается в момент овуляции с яичником, что обеспечивается сокращениями мускулатуры трубы.

Определенная роль в транспорте овулировавшей яйцеклетки к фимбриальному концу маточной трубы отводится сократительной активности трубно-яичниковой связки. В период овуляции спонтанная сократительная ее активность возрастает в 3 раза в сравнении с поздней фолликулиновой и предменструальной фазами, в 6 раз - с ранней фолликулиновой и в 2 раза - с лютеиновой фазой цикла. Под влиянием простагландина F2a и ацетилхолина сократительная активность трубно-яичниковых связок возрастает в 3 раза. Таким образом, у женщин с нормальным менструальным циклом циклические структурные и морфофункциональные изменения трубного эпителия способствуют созданию условий для оплодотворения и начальных этапов развития оплодотворенной яйцеклетки.

1.3.1.3. Матка

Матка представляет собой мышечный орган грушевидной формы, расположена в середине полости малого таза в положении antev-ersio-flexio. В матке различают дно, тело, перешеек (истмическую часть) и шейку матки. Дном матки называют верхнюю часть ее, расположенную в области отхождения маточных труб. Матка рожавшей, женщины больше, чем нерожавшей; и имеет массу от 50 до 90 г. Общая длина матки 7-9 см, из которой длина шейки матки составляет 2,5-3,0 см. Соотношение длины тела и шейки матки составляет в среднем 2:1. Полость тела матки имеет треугольную форму, переднезадний диаметр которой 2,5-3,5 см, а наибольшая ширина варьирует от 4,5 до 6 см.

В положении anteversio-flexio матка удерживается благодаря связочному аппарату. Круглые связки (в их состав входит гладкая мышечная ткань) отходят от углов матки, располагаясь ниже и несколько кпереди от маточных труб: они проходят в паховые каналы через внутренние и наружные отверстия их и оканчиваются в клетчатке лобка и больших половых губ. Широкие связки матки представляют собой дупликатуру брюшины, идущую от боковых поверхностей матки до боковых стенок таза. Для фиксации матки в типичном нормальном положении круглые и широкие связки не имеют столь существенного значения, как кардинальные связки, представляющие собой мощные пучки соединительной ткани и небольшие пучки гладкомышечной ткани; те и другие расположены в основании широких связок. Крестцово-маточные связки отходят от задней поверхности шейки в области перешейка и идут к прямой кишке (частично вплетаясь в мышечную стенку последней) и крестцу. Опорным аппаратом является тазовое дно.

При нормальном положении матка подвижна, легко смещается при изменении состояния соседних органов - при переполнении мочевого пузыря и прямой кишки. На положение матки оказывают влияние положение тела женщины, наличие беременности, подъем тяжестей и ряд других факторов.

Кровоснабжение матки обеспечивается маточными и яичниковыми артериями, которые соединены между собой многочисленными анастомозами. Источником кровоснабжения дна матки являются также артерии круглых связок, в каждой из которых кроме артерии, проходят вена и лимфатические сосуды. В основном кровь к матке, по-видимому, поступает по маточным артериям. Главные стволы маточной артерии располагаются по боковым поверхностям матки, извиваясь и образуя многочисленные ветви, идущие к передней и задней стенкам матки. Последние, анастомо-зируя между собой и ветвями маточной артерии противоположной стороны, образуют богатое сосудистое сплетение в области дна и тела матки. В области угла, образованного трубой и краем матки, восходящая ветвь маточной артерии делится на две (иногда - на три) ветви, из которых одна идет к дну матки, другая - в брыжейку яичника. Восходящая ветвь маточной артерии у рожавших женщин штопорообразно извита, у нерожавших имеет вид дугообразной линии. Факту штопорообразной извитости у рожавших может быть дано следующее объяснение: во время беременности маточная артерия подвергается растяжению, а ее стенка - гипертрофии. После же родов растяжение и гипертрофия стенки маточной артерии исчезают и, соответственно, увеличивается ее извитость.

Отток крови от матки происходит по маточным и яичниковым венам. Маточные вены сопровождают одноименные артерии и широко анастомозируют с гроздевидным сплетением вен яичника. В миометрии топография вен отличается от топографии артерий. По приводимым в литературе данным [30], направление артерий во внутренних отделах миометрия (2/3 его толщи) радиальное, топография же вен в этих отделах в общем соответствует направлению мышечных пучков. При пересечении мышечных пучков (а они пересекаются под различными углами) вены могут соответственно изменять свое направление. В этих отделах вены анастомозируют, образуя венозные сплетения. В наружной части миометрия (он составляет примерно 15 % толщи стенки матки) артерии и вены (венозные сплетения) идут в направлениях, почти параллельных серозному покрову матки. Венозные сплетения поверхностной (наружной) части матки анастомозируют с венозной системой маточных труб и яичников. Имеются указания и на наличие в миометрии артериовенозных анастомозов.

Лимфатическая сосудистая сеть матки весьма обширна, она соединяется с крупными лимфатическими протоками широкой связки. Непосредственной связи с лимфатическими сосудами истмической части матки лимфатическая система тела и шейки матки не имеет.

По современным данным, матка, как и другие внутренние органы, получает смешанную симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Иннервируется матка в основном нервными волокнами, отходящими от тазового сплетения. Последнее формируется тазовыми нервами, нижним подчревным сплетением, симпатическим стволом и крестцовыми нервами. Симпатические нервы идут к матке от нижнего подчревного (тазового) и чревного сплетений. Мышца матки богата нервными волокнами, концевые ветвления которых идут в направлении мышечных клеток и тесно прилегают к ним. Нервные волокна окружают кровеносные сосуды, образуя около них окончания, проникают в стенку кровеносных сосудов. Рецепторы миометрия представляют собой свободные нервные окончания; инкапсулированные нервные окончания в подавляющем большинстве исследований не обнаружены.

Толщина стенки тела матки в репродуктивном периоде варьирует от 1,5 до 2,5 см. Она состоит из серозной оболочки, миометрия и эндометрия. Серозная оболочка представлена одним рядом мезо-телиальных клеток, под которым располагается тонкий слой рыхлой соединительной ткани; местами, особенно в области дна матки, волокна соединительной ткани вплетаются в мышечную ткань. Миометрий состоит из гладкомышечной ткани, между пучками которой расположены тонкие соединительнотканные прослойки. Общее содержание мышечной ткани в дне и теле матки варьирует. Наибольшее ее количество находится в дне, наименьшее - в шейке матки; в последней количество мышечных клеток составляет около 10-15%. Гладкомышечные клетки матки имеют длину 15-20 мкм, поперечные размеры их 4-7 мкм.

Принято считать, что стенка матки состоит из трех слоев: наружного (субсерозного), среднего и внутреннего (подслизистого). Проведенные нами исследования позволили выделить из наружного слоя стенки тела матки два слоя: 1) поверхностный субсерозный, тонкий и компактный слой мышечных и соединительнотканных элементов, идущих в одних участках почти параллельно мезотелию, в Других - под небольшим углом; 2) более глубокий (надсосудистый). В более глубоких слоях (надсосудистом, среднем и внутреннем) расположение мышечных клеток не имеет четкой закономерности: они, как правило, объединены в пучки и окружены соединительнотканными волокнами. Средний слой благодаря обилию кровеносных сосудов именуется также сосудистым слоем. Сосудистый слой самый мощный. Соединительнотканные элементы в стенке тела матки представлены главным образом коллагеновыми и аргирофильны-ми волокнами различной толщины, причем последних в миометрии больше. Отделы миометрия, прилегающие к эндометрию, наиболее богаты тонкими аргирофильными волокнами. Другими словами, аргирофильные волокна являются основными элементами соединительной ткани миометрия; вместе с коллагеновыми волокнами они окружают мышечные пучки и формируют сложный спиралевидный каркас, в котором «упакованы», мышечные клетки. Аргирофильные волокна образуют сложнопереплетенную сеть не только вокруг мышечных пучков, но и в пределах каждой мышечной клетки. Эластические волокна в стенке тела матки обнаруживаются в небольшом количестве, в основном в стенке артерии.

Слизистая оболочка дна и тела матки морфологически однотипна. У женщин репродуктивного возраста она состоит из двух слоев - базального и функционального. Базальный слой (толщина его 1,0-1,5 мм) расположен на внутреннем слое миометрия, граница с которым неровная из-за желез, местами погруженных в мышечный слой (рис, 1.12). В базальном слое нормального эндометрия железы с узким просветом, цилиндрический эпителий которых, как и густая строма этого слоя, имеет темноокрашенные ядра. Строма состоит из вытянутых клеток, пронизанных густой сетью аргирофильных волокон. В отличие от базального слоя, который в течение всего менструального цикла существенно не меняется, функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и морфофункциональные изменения. Эти изменения на протяжении менструального цикла совершаются под действием гормонов в различных структурных компонентах функционального слоя: в железистом эпителии, строме и сосудах.

Циклические изменения в покровном эпителии, который, как и железистый эпителий, состоит из мерцательных секреторных клеток, выражены слабо и касаются изменений в количестве мерцательных клеток и некоторых гистохимических особенностей. Согласно данным, основанным на применении сканирующей электронной микроскопии, способность к секреции проявляют секреторные клетки как покровного эпителия, так и желез эндометрия. В основном изменения в покровном эпителии сводятся к большему, чем в железистом эпителии, количеству мерцательных клеток в про-лиферативную фазу по сравнению с секреторной фазой; в ранней стадии секреции в апикальной части покровного эпителия кислые гликозаминоглюкуронгликаны отсутствуют, а гликозаминогликаны в этих отделах выявлены в скудном количестве. Что касается гликогена, то он в покровном эпителии появляется раньше, в большем количестве и содержится в клетках в течение более продолжительного периода времени, чем в железистом эпителии. Активность кислой фосфатазы в покровном эпителии обычно ниже, чем в железистом эпителии, а содержание РНК в цитоплазме покровного эпителия высокое на протяжении всего цикла.

При изложении циклических гистофизиологических изменений эндометрия нельзя не остановиться на кровоснабжении слизистой тела матки, его роли в менструации, а также на лимфатической системе и иннервации эндометрия.

Ветви маточных артерий формируют в наружной трети мио-метрия аркады; от них отходят радиальные артерии, которые проникают в глубокие отделы миометрия. Вблизи границы с эндометрием артериальные сосуды разделяются на конечные ветви (рис. 1.13). Последние бывают двух типов. Первый тип - прямые, или базальные, артерии, короткие по длине, оканчиваются в базальном слое эндометрия. Кровоснабжение функционального слоя эндометрия (верхние две трети его) осуществляется артериями второго типа - спиральными артериолами. В ходе патофизиологических изменений эндометрия базальные артерии, в отличие от спиральных артериол, не реагируют на стероидные гормоны яичников. Во время пролиферативной фазы менструального цикла происходят рост и развитие спиральных артериол. В секреторную фазу они выявляются уже вблизи поверхностного эпителия. Стенка их состоит из гладких мышц. Когда спиральные артериолы достигают верхней трети эндометрия, стенки их бывают лишены гладкомышечного слоя - они представлены многочисленными терминальными капиллярами, обеспечивающими кровоснабжение стромы и желез. В предменструальном эндометрии капилляры проходят под поверхностным эпителием, образуя синусоиды (рис. 1.14). Рост спиральных артериол в длину намного превышает максимальную толщину эндометрия. Вены и венулы обычно следуют параллельно артериолам и капиллярам. Что касается лимфатических капилляров (при определенных патологических условиях могут резко расширяться), то они располагаются субэпителиально, под многочисленными капиллярами и венулами, а в более глубоких отделах эндометрия - в виде сетей. Форма и величина петель лимфатических капилляров, согласно данным О. В. Волковой и М. С. Малиновского [7], зависят от функционального состояния слизистой оболочки матки.

До определенного времени было принято считать, что нервные окончания обнаруживаются лишь в базальном слое эндометрия. Это утверждение опиралось на факты, полученные при помощи метода серебрения. При этом нервы и их конечные разветвления выявлялись в виде немногочисленных свободных нервных окончаний, большая часть которых располагалась около доньев желез и кровеносных сосудов. Применение новой гистологической техники, соответствующих гистохимических методов для выявления катехоламинов и холинэстеразы позволило обнаружить не только в базальном, но и в функциональном слое эндометрия нервные волокна адренергической и холинергической природы. Распределяясь по всему эндометрию, нервные волокна сопровождают кровеносные сосуды и располагаются свободно в строме. Количество адренергических и холинергических нервных волокон, а также содержание в них медиаторов не отличаются постоянством. Эти параметры зависят от фазы цикла. В слизистой тела матки в стадии пролиферации преобладают адренергические нервные волокна, а в стадии секреции - холинергические [25, 28, 76].

Циклические гистофизиологические изменения в функциональном слое эндометрия выражены в наибольшей степени в области дна и тела матки. Ко времени полного развития функционального слоя он бывает в 4-6 раз толще базального слоя. Железы, циклические изменения в которых выражены наиболее сильно, имеют тубулярное строение и являются непосредственным продолжением желез базального слоя; другими словами, количество желез в функциональном слое соответствует их количеству в базальном слое. Ряд гистофизиологических изменений, связанных с толщиной эндометрия, количеством, формой и распределением желез, характером стромы и распределением сосудов, однотипны для каждой фазы менструального цикла; вместе с тем они могут иметь и ясно выраженные различия [15, 28, 31,

Слизистая оболочка истмической части матки достигает толщины 1 мм и по гистологическому строению сходна с эндометрием. В ней указанные изменения выражены в значительно меньшей степени. Известные из литературы данные о различном содержании ЭР в слизистой оболочке разных отделов матки связывают с особенностями ее кровоснабжения и/или характером распределения в эндометрии эндогенных гормонов. Из этого следует, что на основании исследования части эндометрия (биопсия) невозможно составить правильное представление о содержании в нем рецепторов, если отсутствуют сведения о том, из какого конкретно отдела матки получена слизистая оболочка; при исследовании же слизистой, полученной из всех отделов матки одновременно (например, при полном выскабливании) без выделения образцов эндометрия того или иного отдела матки, данные о содержании рецепторов оказываются весьма приблизительными.

Структура и функция различных компонентов эндометрия взаимосвязаны. Поэтому формальный подход к оценке неизмененного эндометрия, основанный только на учете результатов гистологического исследования в отрыве от клинических и других данных, мало информативен для выявления сущности происходящих в нем процессов и характеристики его биологических и функциональных свойств. Для полноценной гистологической диагностики и суждения о функциональном состоянии слизистой оболочки матки необходимо не только иметь представление о морфологических особенностях составляющих ее компонентов, возможных индивидуальных вариантах строения эндометрия в различные фазы менструального цикла и возрастных изменениях, но и учитывать клинические и клинико-лабораторные данные (возраст женщины, срок последней нормальной менструации, длительность ее, жалобы, тесты функциональной диагностики и другие данные). В противном случае не исключается возможность ошибочного диагноза.

На протяжении менструального цикла, продолжительность которого у женщин подвержена индивидуальным колебаниям, слизистая оболочка тела матки подвергается морфологическим и гистохимическим изменениям, направленным в конечном счете на создание условий, благоприятных для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Наблюдаемые в эндометрии структурные и морфо-функциональные сдвиги обусловлены циклическими изменениями активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Благодаря классическим исследованиям R. Noyes, A. Hertig и J. Rock [143] разработаны морфологические критерии оценки ежедневных изменений, происходящих в функциональном слое эндометрия на протяжении 28-дневного нормального менструального цикла [77].

Поскольку продолжительность менструального цикла может оказаться различной даже у одной и той же женщины, следует иметь в виду, что фолликулиновая фаза цикла более вариабельна по продолжительности, нежели лютеиновая. В связи с этим в каждом конкретном случае могут быть внесены соответствующие коррективы в общепринятую классификацию стадий менструального цикла, что прежде всего относится к стадиям пролиферации. Согласно этой классификации, при 28-дневном цикле различают слизистую оболочку ранней стадии пролиферации (4-7-й день), средней стадии пролиферации (8-10-й день), поздней стадии пролиферации (11-14-й день). Стадия пролиферации продолжается в среднем 10-12 дней, но длительность ее может колебаться, иногда значительно, в связи с вариабельностью фолликулиновой фазы. Рост эндометрия и изменения в нем в 1-й половине менструального цикла происходят в результате воздействия эстрогенных гормонов, концентрация которых нарастает вследствие высокой секреции их клетками theca interna зреющих фолликулов и сформированных из них одного или двух зрелых фолликулов.

Ранняя стадия пролиферации. К 4-7-му дню 28-дневного менструального цикла, после отторжения участков некротизированной слизистой оболочки тела матки, раневая поверхность ее уже эпи-телизирована. С этого дня начинается развитие функционального слоя, причем в росте его принимают участие все компоненты эндометрия. В этой стадии железы бывают прямыми или слегка извитыми с узким просветом (см. рис. 1.12). Митотическая активность однорядного железистого эпителия нарастает к концу ее. В равной мере это относится и к строме функционального слоя, клетки которой, в отличие от клеток базального слоя, располагаются более свободно. Строма функционального слоя занимает важное место в циклических процессах и в имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Клетки ее в глубоких отделах эндометрия имеют вытянутую веретенообразную форму, а под поверхностным эпителием - более округлую; цитоплазма клеток скудная. Ядра клеток железистого эпителия располагаются преимущественно базально, а апикальная часть их цитоплазмы ровная на всем протяжении. На поверхности клеток железистого, как и поверхностного, эпителия имеются микроворсинки.

Средняя стадия пролиферации. К 8-10-му дню слизистая становится относительно толстой, с отеком стромы (рис. 1.15, а), нарастает число митозов как в железистом эпителии, так и в клетках стромы. Наши исследования показывают, что железистый эпителий эндометрия на 8-10-й день менструального цикла отличается довольно высокой митотической активностью (рис. 1.15, б, в); у некоторых женщин наблюдаются и патологические митозы. Таким образом, единичные патологические митозы могут выявляться в эпителии желез не только при гиперплазиях, что объясняется необычайной чувствительностью железистого эпителия к действию гормонов. Строма тоже богата митозами и пронизана тонкими ар-гирофильными волокнами. Железы несколько удлинены и извиты. Эпителий их более высокий, цилиндрический, а ядра эпителия, располагаясь местами на разных уровнях, бывают более крупными, чем в ранней стадии; некоторые ядра содержат мелкие ядрышки. Гликоген появляется в клетках железистого эпителия в виде мелких пылевидных зерен (притом в малом количестве), как правило, в конце этой стадии. В строме гликоген выявляется лишь в виде пылевидных гранул. Содержание гликозаминогликанов и кислых гликозамино-глюкуронгликанов невысокое; в основном они накапливаются в просвете отдельных желез. Кислые гликозаминоглюкуронгликаны обнаруживаются и в апикальной части эпителия. В клетках стромы содержание их и гликозаминогликанов варьирует от незначительного до умеренного.

Особого внимания заслуживают данные об ультраструктуре и ультрацитохимических особенностях железистого эпителия на поздней стадии пролиферации и стадии секреции, полученные авторами [17] при использовании трансмиссионной электронной микроскопии и электронно-гистохимических исследований: определение рибонуклеопротеидов и активности нуклеозидфосфтаз (АТФазы и 5'-нуклеотидазы). На 11-13-й день цикла клетки железистого эпителия имеют цитоплазму различной электроноплотности (рис. 1.17, а), что обусловлено различиями их функционального состояния. Клетки с повышенной электроноплотностью цитоплазмы имеют лопастное компактное ядро. Последнее содержит глыбки хроматина, неравномерно распределенного вдоль ядерной мембраны и по ядру. Цитоплазма насыщена свободными рибосомами и мелкими митохондриями. Клетки с пониженной электроноплотностью характеризуются относительно ровными контурами цитолеммы и кариотеки, а также тонким рисунком хроматина (рис. 1.17, б). В этой стадии цикла на

апикальной поверхности эндометриального эпителия располагается множество тонких длинных микроворсинок. В базальных отделах цитоплазмы определяются в большом количестве мелкие митохондрии с электронно-плотным матриксом и окружающие их немногочисленные узкие или слегка расширенные профили зернистой цитоплазматической сети. В отдельных эпителиальных клетках имеется хорошо выраженный пластинчатый комплекс (рис. 1.17, в). Гликоген представлен скоплениями темных гранул в базальных отделах цитоплазмы и единичными гранулами, распределенными по всей цитоплазме. В крупных светлых ядрах небольшие глыбки гете-рохроматина прилегают к ядерной мембране; ядрышки (1-2) имеют нуклеолемное строение. Между смежными клетками определяются единичные десмосомы.

Подобная ультраструктурная организация свойственна клеткам, в которых преобладают процессы, связанные с ростом и размножением. Подтверждением последнего являются многочисленные фигуры митоза в железистом эпителии (митотический индекс 35-60 %о). Наличие пластинчатого комплекса в отдельных клетках свидетельствует о развитии в них уже на стадии пролиферации ор-ганелл, выполняющих секреторную функцию, свойственную этим эпителиальным клеткам.

При электронно-гистохимическом исследовании эндометрия стадии пролиферации установлено, что активность АТФазы и 5'-ну-клеотидазы в железистом эпителии представлена мелкозернистым осадком, локализованным на межклеточных мембранах контактирующих клеток, а также диффузно в хроматине и ядрышке (рис. 1.17, г). Последнее характеризуется неодинаковой активностью составляющих его компонентов. Активность нуклеозидфосфатаз варьирует от очень низкой до умеренной не только в различных железах, но и в пределах одной железы. Очевидно, эта гетерогенность обусловлена различным функциональным состоянием клеточных элементов популяции.

С помощью метода регрессивного контрастирования установлено, что хроматин ядер эпителиальных клеток богат рибонуклео-протеидами (РНП), в основном перихроматиновыми (ПХ) фибриллами и ПХ-гранулами. ПХ-гранулы имеют размеры около 45 нм, окружены светлым ореолом и располагаются обычно по периферии гетерохроматина у ядерной мембраны. В некоторых ядрах наблюдаются скопления (иногда в виде цепочек) ПХ-гранул возле ядрышка.

В позднюю стадию пролиферации преобладают ядра с единичными ПХ-гранулами, что может свидетельствовать об интенсивном транспорте РНК из ядра в цитоплазму клеток железистого эпителия, находящегося в состоянии оживленной пролиферации.

Физиологическая секреторная фаза наступает после овуляции; при этом характер и степень морфофункциональных изменений в эндометрии в определенной мере связан с процессом развития желтого тела. В отличие от фолликулиновой фазы продолжительность лютеиновой фазы стабильна и составляет 14 ± 2 дня. В лютеиновой фазе эндометрий утолщается почти в 2 раза под влиянием продуцируемого желтым телом прогестерона. Морфологически выделяют раннюю стадию секреции, к которой относятся первые 4 дня после овуляции (15-18-й день при 28-дневном цикле), среднюю (19-23-й день) и позднюю стадию секреции, заканчивающуюся менструацией.

Ранняя стадия секреции. Начиная с 1-го дня после овуляции морфологическая характеристика функционального слоя постепенно изменяется: строма становится более рыхлой, под поверхностным эпителием в ней иногда обнаруживаются очаговые кровоизлияния, являющиеся следствием произошедшей овуляции. На 2-3-й день в цитоплазме эпителия большинства желез появляются базальные (субнуклеарные) вакуоли, содержащие гликоген в виде пылевидных зерен, ядра сдвинуты ближе к центру клетки. В последующем гликоген обнаруживается и в апикальной части клеток, цитоплазма которых еще очень богата РНК, содержит кислые гликозамино-глюкуронгликаны. На 4-й день после овуляции ядра части эпителиальных клеток опускаются к их основанию и вновь оказываются на различных уровнях. Количество клеток мерцательного эпителия резко уменьшается. К концу этой стадии снижается и митотическая активность железистого эпителия.

Средняя стадия секреции. Для большинства клеток укрупненного железистого эпителия характерно наличие светлых ядер, расположенных базально. Железы из штопорообразных к концу стадии становятся пилообразными из-за резко выраженной складчатости их стенок. Просветы желез расширены, в них отмечается секрет, содержащий гликоген. В секрете обнаруживаются также гликозамино-гликаны и кислые гликозаминоглюкуронгликаны, наличие которых в секрете и апикальной части клеток сохраняется почти до начала менструации. Что касается митозов, то они обнаруживаются в строме и эпителии в небольшом количестве, притом не у всех женщин. На нашем материале [13] на 21-22-й день менструального цикла митозы обнаружены в половине наблюдений; в эпителии митоти-ческая активность составила 8,36 ± 1,0%с, в строме - 3,0 ± 1,0%о. Резюмируя данные об особенностях митотического режима нормального эндометрия, следует подчеркнуть его значительные индивидуальные колебания. Клетки стромы в среднюю стадию секреции укрупнены, особенно в верхней части функционального слоя, в которой они располагаются компактно; более крупными становятся и клетки стромы по ходу кровеносных сосудов. Спиральные артери-олы извиты, местами образуют характерные для секреторной фазы клубки. На 21-й день появляется отек стромы. К концу этой стадии отмечается отчетливое разделение функционального слоя на компактный и спонгиозный слои. Компактный слой составляет верхнюю часть (примерно 1/4) всего функционального слоя. Отмечаемые в функциональном слое эндометрия картины «железа в железе» не являются признаком патологии. Подобные картины могут наблюдаться в эндометрии не только в стадии секреции, но и в стадии пролиферации.

Поздняя стадия секреции. Спонгиозный слой эндометрия весь изрешечен просветами эндометриальных желез. Начиная с 24-го дня строма его претерпевает децидуобразную реакцию. Степень выраженности ее у разных женщин одного и того же возраста индивидуальна, наибольшая - по ходу кровеносных сосудов и в компактном слое. В этой стадии снижается высота слизистой оболочки, в связи с чем значительно увеличивается извитость спиральных артериол и капилляров в поверхностной части эндометрия; развиваются тканевая гипоксия и дистрофические изменения в клетках. В секреторной фазе определяются многочисленные эндометриальные гранулоциты. Их следует отличать от лейкоцитов и лимфоцитов. В сомнительных случаях для их распознавания используют окраску срезов флоксин-тартразином по Лендруму. Эндометриальные гранулоциты, выделяя релаксин, способствуют расплавлению аргирофильных волокон, что ведет к диссоциации клеток эндометриальной стромы, тем самым обеспечивая подготовку к менструации [77]. Перед менструацией в строме слизистой оболочки матки появляются лейкоциты, признаки нарушения кровообращения, мелкие очаговые кровоизлияния; последние обнаруживаются в поверхностных отделах функционального слоя.

Отдельного рассмотрения заслуживают данные о лимфатической ткани, содержащейся в эндометриальной строме, об ультра-структуре и электронно-гистохимических изменениях эндометрия в секреторной фазе цикла, а также некоторые вопросы, связанные с механизмами менструации, десквамации слизистой оболочки и ее регенерации. При освещении гистофизиологии эндометрия нельзя оставить без внимания те изменения в строме, отличительной особенностью которых являются очаговые скопления лимфоцитов; в литературе они именуются лимфатическими узелками, лимфоид-ными фолликулами или лимфатической тканью [61, 65]. Изложение данных о лимфоидных фолликулах важно прежде всего в практическом отношении, поскольку наличие очаговых скоплений лимфоидных клеток в эндометрии, имеющих сходство с лимфоидными фолликулами, иногда трактуется как проявление воспаления. Наши наблюдения показывают, что лимфоидные фолликулы в эндометрии встречаются примерно с одинаковой частотой как в фолликулино-вую, так и в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. На нашем материале мы смогли отметить лишь некоторое увеличение количества лимфоидных фолликулов в лютеиновую фазу цикла, во время менструации и в первые дни после окончания ее.

Лимфоидные фолликулы располагаются преимущественно в базальном слое, реже - в глубоких отделах функционального слоя эндометрия. Форма их округлая или овоидная, периферические отделы четко отграничены. Лимфоциты имеют малое количество цитоплазмы. Против связи их с воспалением говорит отсутствие очагового периваскулярного и/или перигландулярного, диффузного инфильтрата из лимфоцитов и плазматических клеток, других признаков воспаления, а также клинических проявлений последнего. Все сказанное позволяет считать, что наличие лимфоидных фолликулов в нормальном эндометрии, по-видимому, определяется общей реакцией организма, обменными сдвигами и иммунологической перестройкой в нем. Таким образом, лимфоидные фолликулы являются гистофизиологической особенностью эндометрия. В последние годы, используя иммуногистохимический метод исследования с применением моноклональных антител, J. Marshall и D. Jones [127] установили, что в течение менструального цикла Т-лимфоциты составляют в среднем 4 % нормальной клеточной популяции эндометриальной стромы, а макрофаги - 5%. Следует, однако, заметить, что в этом исследовании у значительной части женщин выскабливание слизистой оболочки тела матки с последующим исследованием соскоба было произведено после извлечения внутриматочного контрацептива, что могло оказать определенное влияние на состояние последней. В поздней секреторной фазе в строме эндометрия авторы обнаружили около 16% Т-лимфоцитов не вполне обычного фенотипа.

Тонкая структура эндометриальных клеток в различные фазы менструального цикла изучена достаточно подробно. Полученные данные свидетельствуют о том, что в процессе секреторного превращения в эпителиальных клетках желез эндометрия появляются гигантские митохондрии, гипертрофированный комплекс Гольджи, а также система канальцев, впервые выявленная 30 лет назад [73, 80]. В отношении локализации, морфогенеза и функции этой системы единая точка зрения отсутствует. По нашим данным [17], клетки железистого эндометриального эпителия в секреторную фазу, как и в стадии пролиферации, имеют различную электроноплотность.

В раннюю стадию секреции отмечаются усиление извитости ци-толеммы эпителиальных клеток и увеличение количества клеточных контактов (рис. 1.18, а). В апикальных отделах клеток наблюдаются цитоплазматические выступы в просвет железы, неравномерно покрытые микроворсинками. Количество гликогена в железистом эпителии несколько возрастает, увеличивается и число полисом; нередки секреторные гранулы и капли липидов различной величины. Митохондрии варьируют от мелких до гигантских с четко выраженными кристами (рис. 1.18, б, в). Многочисленные профили зернистой эндоплазматической сети окружают митохондрии. Часто встречаются клетки с хорошо развитым, иногда гипертрофированным пластинчатым комплексом и отдельными элементами незернистого эндоплазматического ретикулума. На тесную связь гигантских митохондрий с цистернами зернистой эндоплазматической сети, а через них с прилежащими структурами незернистого эндоплазматического ретикулума и перинуклеарной областью указывают и другие авторы; по их мнению, эта система связана с быстрым стероидза-висимым синтезом белка и, возможно, гликопротеидов. Таким образом, для постовуляторного эндометрия характерно развитие цито-плазматических органелл, обеспечивающих секреторную функцию железистого эпителия. В среднюю стадию секреции наблюдается дальнейшее усложнение ультраструктуры эндометриальных эпителиальных клеток, соответствующее их высокой функциональной

активности. По данным трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии, максимальная интенсивность апокриновой секреции из эндометриальных эпителиальных клеток начинается с 5-6-го дня после овуляции.

Особое место при изложении данных о тонкой структуре и электронно-гистохимических исследованиях эндометрия в секреторную фазу следует отвести системе канальцев, которая наблюдается в части ядер железистого эпителия.

По данным, приводимым в одном из последних обзоров литературы [5], система канальцев является уникальной структурой железистого эпителия человека, которая не встречается у грызунов, кошек, собак и приматов. Она обнаруживается в секреторных клетках желез эндометрия, но отсутствует в мерцательных и «темных» клетках. В слизистой оболочке истмической части матки канальцы обнаружены не были, но данная структура в лютеиновой фазе менструального цикла была выявлена в эндоцервикальном эпителии. Система канальцев представляет собой динамическую структуру с определенным периодом существования с 13-го по 26-й день цикла, с максимальной частотой обнаружения на 19-20-й день. В наших наблюдениях [16] она обнаруживалась лишь в постовуляторном эндометрии (2-7-й день после овуляции).

Система канальцев, локализованная во многих ядрах железистого эпителия стадии секреции, представляет собой комплексную систему трубочек (канальцев), окружающих электронно-светлую сердцевину (рис. 1.19, а, б). Трубочки диаметром 60-100 нм располагаются в виде нескольких параллельных витков. Они ограничены трехслойной мембраной шириной 5-7 нм, образованной двумя более темными слоями (1,5-2,5 нм) и более светлой областью (1,5-1,0 нм) между ними. Внутри канальцев содержатся фибриллы, мелкие гранулы и аморфный материал с низкой электроноплотностью. Вокруг трубочек обычно располагается гранулярный матрикс, образованный гранулами размером 10-15 нм. Диаметр полноценной структуры (обладающей всеми перечисленными компонентами) равен 1 мкм. Количество систем канальцев в одном ядре может варьировать от 1 до 3. Они могут находиться в тесном контакте с ядрышком, свободно лежать в кариоплазме или на ядерной мембране, часто в области ее инвагинации. Возможен контакт канальцев системы с перинуклеарным пространством. На 5-6-й день после овуляции могут выявляться единичные образования подобного рода в состоянии деструкции. В одном из наших наблюдений система канальцев была обнаружена и в цитоплазме железистого эпителия, возле бреши в ядерной мембране, однако канальцы имели признаки деструкции. Большинство исследователей расценивают систему канальцев как производную ядрышка или внутренней ядерной мембраны, между тем как некоторые авторы считают, что она образуется в результате миграции в ядро цитоплазматических мембран. В эндометрии, культивированном с прогестероном, нами была выявлена цитоплаз-матическая система канальцев, сохранившая ту же организацию и размеры, что и ядерные. Она располагалась возле прорыва ядерной мембраны. Трудно представить, что такое сложное образование (а не отдельные мембраны) могло внедриться в ядро из цитоплазмы.

В эндометрии стадии секреции наблюдается некоторое увеличение в железах количества клеток с более высокой активностью нуклеозидфосфатаз и многочисленными ПХ-гранулами, что свидетельствует о возможном блокировании транспорта РНП из ядра в цитоплазму. Наряду с этим встречаются элементы с низкой и умеренной активностью ферментов и единичными ПХ-гранулами. При изучении цитохимических особенностей системы канальцев установлено, что РНП являются гранулярный матрикс, окружающий систему, а также гранулы и фибриллы в просвете канальцев, но не сами канальцы (см. рис. 1.18, в). Активность изученных ферментов также локализована только на РНП-структурах системы (см. рис. 1.19, б).

Экспериментально ранее была доказана решающая роль прогестерона в образовании системы канальцев. При инкубации эндометрия стадии пролиферации (11-й день цикла) с прогестероном мы наблюдали в нем все признаки секреторного превращения, в том числе и появление системы канальцев в ядрах эпителиальных клеток. Вместе с тем нельзя исключить, что образование системы канальцев связано с определенным соотношением в ткани эстрогенов и прогестерона, так как в культурах патологически измененного эндометрия (предопухолевые изменения типа атипической гиперплазии, аденоматозных полипов, а также аденокарцином эндометрия, возникающих часто на фоне гиперэстрогении) обнаружить ее не удается, хотя слизистая оболочка тела матки и отвечает на введение прогестерона секреторной трансформацией [4,15]. На основе факта образования данной ультраструктуры в ответ на прогестеро-новую стимуляцию (в секреторном эндометрии или в эксперименте) ряд авторов высказывают предположение о том, что через систему канальцев осуществляется транспорт в цитоплазму генетической информации (возможно, прогестерон-индуцированных РНП), необходимой для синтеза специфических белков.

Таким образом, в обеих фазах менструального цикла выявлено сходное распределение активности АТФазы и 5'-нуклеотидазы в клетках железистого эпителия - в межклеточном пространстве и в ядре (в гетерохроматиновой зоне, на ПХ-гранулах и в ядрышке). Отмечается значительная вариабельность активности ферментов в клетках не только различных желез, но и определенная гетерогенность в пределах одной и той же железы, что обусловлено, по-видимому, различным функциональным состоянием клетки. Четких различий в активности нуклеозидфосфатаз в разные фазы цикла (поздняя фаза пролиферации, ранняя и средняя стадии секреции) не установлено. Результаты изучения гистохимических особенностей системы канальцев - специфической ультраструктуры, локализованной в ядрах железистого эпителия эндометрия стадии секреции, - позволяют исключить ядрышковое происхождение этой системы.

Вопросы, относящиеся к менструации, десквамации эндометрия и его регенерации, нашли отражение в ряде монографических работ [10, 28, 45, 77 и др.].

Принято считать, что в осуществлении менструации важную роль играют изменения со стороны спиральных артериол. Об этом свидетельствует тот факт, что менструации свойственны только тем видам млекопитающих, у которых кровоснабжение эндометрия обеспечивается именно этим типом артерий. Перед менструацией, на фоне снижения уровня содержания в крови женщины гормонов (эстрогенов и прогестерона), происходят структурные регрессивные изменения в эндометрии, сопряженные с накоплением гидролитических ферментов (кислой фосфатазы) и деполимеризацией кислых гликозаминоглюкуронгликанов. В результате регрессии эндометрия закручивание спиральных артериол становится еще более выраженным, с приближением времени менструации циркуляция крови в них замедляется. После длительного спазма наступает расширение сосудов. Распаду предшествуют резкое нарушение кровообращения и изменение проницаемости стенок сосудов: застойные явления, отек, тромбоз, мелкие, а затем обширные кровоизлияния в эндометрии. Недостаточность кровоснабжения рассматривается в качестве фактора, ведущего к дезинтеграции эндометрия и некробиозу ткани. Железы спадаются, их просвет приобретает звездчатую конфигурацию. В конечном счете возникают разрывы кровеносных сосудов, отторжение некротически и некробиотически измененной ткани функционального слоя эндометрия - наступает менструальное кровотечение. В 1-й день менструации в слизистой тела матки, наряду с частично разрушенными стромальными и железистыми структурами (местами с сохраненной секреторной реакцией и спиральными артериолами), встречаются очаги кровоизлияний и скоплений лейкоцитов.

В руководстве, изданном под редакцией К. Н. Жмакина [10], кратко суммированы причины возникновения маточного кровотечения при менструации. К ним относятся:

1) спад уровня гестагенов и эстрогенов в плазме периферической крови;

сосудистые изменения, в том числе повышение проницаемости сосудистых стенок;

нарушение кровообращения и сопутствующие деструктивные изменения эндометрия;

лейкоцитарная инфильтрация стромы компактного слоя. Это положение следует дополнить: еще до появления лейкоцитов (именно на них фиксирует внимание К. Н. Жмакин) в слизистой оболочке обнаруживаются эндометриальные грануло-циты, из которых, как мы указывали, выделяется релаксин, способствующий расплавлению аргирофильных волокон, - длительное время эти клетки оценивали как лейкоциты;

возникновение очаговых кровоизлияний и некрозов;

повышенное содержание белка и фибринолитических ферментов в ткани эндометрия. Фибринолиз менструальной крови обусловлен быстрым разрушением фибриногена ферментами, выделяющимися при распаде слизистой оболочки, что препятствует свертыванию крови. Этот фактор, предотвращающий свертывание менструальной крови, действует до отторжения (десквамации) эндометрия.

Приведенными сведениями не исчерпываются имеющиеся в литературе данные о механизме менструального кровотечения.

Согласно данным литературы, одной из основ субклеточного механизма менструации является накопление кислой фосфатазы в клеточных органеллах и выход ее на поздней стадии секреции в окружающие ткани (количество лизосом увеличивается под влиянием эстрогенных гормонов, в то время как прогестерон повышает проницаемость их мембран, обеспечивая выход кислой фосфатазы в окружающие ткани). Предполагается, что накопление и выделение кислой фосфатазы, протекающие под контролем гормонов яичников, способствуют разъединению, разрушению и некрозу клеточных структур, расплавлению основного вещества соединительной ткани, что и приводит к отторжению функционального слоя эндометрия и, в конечном счете, к менструальному кровотечению. В развитии деструктивных процессов в эндометрии важную роль играют и проста-гландины. В литературе имеются данные о том, что в менструальной фазе секреция простагландина Е2 (ПГЕ2) значительно возрастает. Противоречивы и сведения относительно десквамации слизистой оболочки матки, а именно: полностью ли отторгается во время менструации функциональный слой эндометрия. Среди большинства гинекологов и патологов до сих пор принято считать, что во время менструального кровотечения функциональный слой отторгается полностью в течение первых 2-х дней менструации. Однако работами последних лет это прочно укрепившееся положение поколеблено. На основании собственных наблюдений ряд авторов указывают, что во время менструальной фазы отторгаются лишь отдельные участки функционального слоя эндометрия. С помощью гистотопографического исследования эндо- и миометрия в различные часы после начала менструации удалось подтвердить, что во время менструальной фазы функциональный слой отторгается не полностью. Существует тенденция относить к индивидуальным вариантам нормы различную степень отторжения функционального слоя эндометрия с полной или неполной его десквамацией [28]. Что же касается регенерации эндометрия, то, согласно представлениям большинства исследователей, эпителизация раневой поверхности базального слоя начинается в течение первых 3-х дней менструального цикла. На 4-й день эпителизация раневой поверхности заканчивается. Существуют различные точки зрения относительно источника, из которого происходит эпителизация. Наиболее прочно утвердилось мнение, согласно которому эпителизация раневой поверхности происходит путем разрастания эпителия из каждой железы базального слоя эндометрия. Вместе с тем при наличии отдельных участков функционального слоя, сохранившихся от предшествующего менструального цикла, не представляется возможным исключить эпителизацию за счет разрастания железистого эпителия из указанных участков. Одновременно с эпителизацией поверхности базального слоя начинается развитие функционального слоя эндометрия, происходит его утолщение за счет согласованного роста всех элементов базального слоя [31], и слизистая тела матки вступает в раннюю стадию пролиферации.

Модель функционально-морфологической организации эндометрия, основанная на предположении о том, что в эпителии ба-зальных отделов желез слизистой оболочки присутствует популяция стволовых клеток, способных к длительному самоподдержанию и являющихся источником дифференцированных эпителиальных клеток, была предложена В. А. Прянишниковым [33]. Ранее в литературе высказывалось мнение о возможности существования связи между стволовыми клетками и мерцательным эпителием эндометрия. Исходя из известного факта, что в стадии генерации эндометрия митозы не обнаруживаются, S. Baggish и соавт. [54] утверждают, что железистый эпителий базального слоя не может служить источником клеточной популяции. Они высказывают предположение о том, что регенерация осуществляется за счет индифферентных стромальных клеток, располагающихся между эпителием и стромой; не исключается также возможность прямого метапластического превращения стромальных клеток в эпителиальные. С подобными взглядами на эпителизацию вряд ли можно согласиться.

Истмическая часть и шейка матки. Истмическая часть (ист-мус - перешеек) и шейка матки являются продолжением тела матки. От полости тела матки канал перешейка (длиной около 1 см) отделен анатомическим внутренним зевом, относящимся к наиболее узкой части перешеечного канала, а от канала шейки матки - гистологическим внутренним зевом. Стенка истмической части матки представлена мышечной и соединительной тканями. В отличие от тела матки, которое состоит в значительной мере из мышечной ткани, истмическая часть содержит ее в меньшем количестве; однако по сравнению со стенкой канала шейки матки в репродуктивном периоде истмическая часть намного (примерно в 3-4 раза) богаче мышечной тканью.

Слизистая оболочка истмической части матки в определенной мере сходна с эндометрием, однако имеются и отличия. Количество желез в слизистой оболочке истмуса меньше, некоторые из них расположены почти параллельно поверхности слизистой и границе ее с миометрием. В поверхностном и железистом эпителии, как и в эндометрии, различают два типа клеток: цилиндрические и мерцательные. И те и другие содержат малое количество гликозами-ногликанов и кислых гликозаминоглюкуронгликанов. Последние определяются лишь в апикальной части цитоплазмы. В небольшом количестве гликозаминогликаны находятся и в секрете при наличии последнего в просвете желез. Что касается сведений об активности ферментов, то в литературе упоминается щелочная фосфатаза, активность которой высока в эпителии перешейка, однако в противоположность эндометрию - только во 2-й половине менструального цикла. Функциональный слой в слизистой оболочке истмуса не образуется, и поэтому в течение менструального цикла изменения в ней выражены слабо [31]; в секреторной фазе железы приобретают пилообразную форму и активно продуцируют секрет, а ближе к менструации в клетках стромы иногда наблюдается децидуобразная реакция. Поскольку у женщин с нормальным менструальным циклом слизистая оболочка перешейка бывает весьма тонкой и имеет плотную строму, в диагностическом соскобе она определяется (при отсутствии патологии) лишь при достаточно интенсивном выскабливании слизистой оболочки именно этого отдела. В подобных случаях при отсутствии соответствующей информации патологоанатом может прийти к ошибочному заключению о неполноценной стадии секреции слизистой тела матки. Слизистая оболочка церви-кального канала (эндоцервикс) ограничена у женщин репродуктивного возраста зоной гистологического внутреннего зева и областью наружного зева влагалищной части шейки матки.

У новорожденной девочки длина шейки матки составляет 2/3 длины матки, у женщин репродуктивного возраста - около 3 см, причем на долю выступающей во влагалище ее части (эктоцервикс) приходится около половины длины шейки матки. Диаметр последней равен 2,5 см. Наружный маточный зев, имеющий у рожавших женщин вид поперечной щели, разделяет влагалищную часть шейки на переднюю и заднюю губы. Влагалищная часть шейки матки состоит преимущественно из фиброзной ткани; эластической ткани в ней мало, исключение представляют лишь стенки кровеносных сосудов.

Строение эндоцервикса отличается большой сложностью. Слизистая оболочка состоит из эпителия и собственной пластинки (lamina propria). Принято считать, что в эндоцервиксе проходят ветвящиеся железы, открывающиеся в канал. Однако ряд исследователей, используя методы серийных срезов, гистотопографического исследования и последующей реконструкции шейки матки, показали, что эндоцервикальные железы представляют собой структуры различных видов: углубления, щели и туннели, а также структуры, внешне напоминающие железы [32]. Покрытые эпителием большие ветвящиеся тубулярные крипты (в количестве около 100), составляющие описанные выше образования, расположенные между складками слизистой оболочки, проникают на глубину до 4 мм, т.е. немногим менее чем на 50 % толщины стенки цервикального канала [100]. В дальнейшем указанные тубулярные крипты обозначаются нами как эндоцервикальные или шеечные железы, а их эпителий - как железистый.

Кровеносные и лимфатические сосуды разветвляются вблизи поверхности эндо- и эктоцервикса и формируют сосудистую сеть, доступную для кольпоскопического исследования.

В шейке матки выделяют три типа эпителия: 1) высокий цилиндрический (эндоцервикальный) эпителий, продуцирующий слизистый секрет (муцин); 2) истинный, или нативный, плоский многослойный эпителий; 3) метапластический плоский эпителий.

В различные возрастные периоды граница многослойного и цилиндрического эпителия несколько смещается, что имеет значение для акушера-гинеколога и клинического патолога прежде всего в диагностическом отношении. Так, у плода позднего гестационного возраста эндоцервикс покрыт однорядным высоким цилиндрическим эпителием, а влагалищная часть шейки матки - нативным многослойным плоским эпителием. Таким образом, в шейке матки образуется граница двух генетически различных типов эпителия. Область, где они граничат между собой, именуют стыком или соединением. Поскольку резкий переход одного типа эпителия в другой наблюдается не так часто, эту область называют иногда переходной зоной.

По данным И. А. Яковлевой [49], основанным на результатах гистологических исследований, граница между эпителиями экто- и эндоцервикса у плода в возрасте до 7-го месяца внутриутробного развития располагается на уровне наружного маточного зева, в последние месяцы внутриутробного развития - в области эк-тоцервикса, у новорожденных детей грудного и раннего детского возраста - чаще также в области эктоцервикса, в период наступления половой зрелости - на уровне наружного маточного зева. Колъпоскопия, проведенная с помощью детского вагиноско-па у детей в первые 24 дня жизни [92], показала, что лишь в 9,7 % наблюдений влагалищная часть шейки матки полностью покрыта многослойным плоским эпителием; в остальных случаях граница между эндоцервикальным и плоским многослойным эпителием находилась на различном уровне эктоцервикса, притом более чем в 50 % наблюдений эктопия цилиндрического эпителия занимала болев половины поверхности эктоцервикса, а в 10 % - всю его поверхность. В дальнейшем граница эпителиев экто- и эндоцервикса может устанавливаться на уровне, близком к наружному маточному зеву или в его области.

По данным отдельных авторов [49], отмечаемая приблизительно в 50 % наблюдений так называемая врожденная эрозия у детей грудного и раннего детского возраста исчезает к периоду полового созревания. Мы также считаем, что начиная с периода новорожденности процесс «передвижки» эпителия может задерживаться (на неопределенный срок); при этом эндоцервикальный эпителий, частично располагаясь на эктоцервиксе, образует врожденную эктопию. По данным А. Ф. Куперта [23], в первые 2 недели жизни девочки строение эндо- и эктоцервикса не отличается от такового у плодов при доношенной беременности. Стык эпителиев у большинства детей этого возраста расположен в области наружного маточного зева. К концу 1-го месяца жизни эндоцервикальный эпителий становится низким, призматическим. Покровный эпителий влагалищной части шейки матки истончается, теряет дифференцировку клеток и насчитывает к этому времени до 14-16 рядов. Указанные изменения отражают возрастные особенности и влияние гормонов матери. Аналогичным образом под действием гормонов происходит восстановление морфологической дифференцировки различных типов эпителия экто- и эндоцервикса у женщин в репродуктивном периоде.

Согласно данным литературы, в репродуктивном периоде жизни переходная зона остается смещенной на влагалищную часть шейки матки у 30 % женщин. При наступлении половой зрелости, во время первой беременности шейка матки несколько увеличивается в размерах, изменяются ее очертания, что может сопровождаться выворотом дистальной части эндоцервикса (эктропион). Под воздействием кислой среды влагалища эта часть эндоцервикального эпителия (в равной мере это относится и к ранее эктопированному эпителию) может превращаться в метапластический плоский эпителий, образуя новый стык между эпителиями; зона, в которой происходят изменения типа плоскоклеточной метаплазии, называют зоной превращения. Механизм развития плоскоклеточной метаплазии (в рассматриваемой ситуации она имеет физиологический характер) протекает по типу непрямой метаплазии с участием резервных клеток. Этот процесс складывается из пролиферации последних с последующим развитием незрелой и зрелой плоскоклеточной метаплазии. У девушек и у женщин репродуктивного возраста соединение эпителиев локализуется дистальнее наружного маточного зева, а в постменопаузе - в цервикальном канале (по нашим наблюдениям, смещение границ эпителиев и образование стыка последних в слизистой оболочке цервикального канала происходят не в менопаузе, а несколько раньше - в возрасте 37-40 лет).

Эндоцервикс, как и слизистая оболочка истмической части матки, характеризуется плотной стромой; в диагностическом соскобе (не при интенсивном выскабливании) частицы его определяются лишь в некоторых случаях беременности (нарушенной), при приеме женщиной гормональных препаратов с целью контрацепции или терапии, а также при патологических изменениях эндоцервикса. Строма слизистой оболочки канала шейки матки представлена волокнистой соединительной тканью, содержащей клетки; будучи богата кровеносными сосудами, она бедна эластическими волокнами и клетками гладкомышечной ткани. В строме эндоцервикса можно обнаружить небольшое количество лимфоцитов и плазматических клеток; более часто они выявляются в зоне трансформации в лю-теиновую фазу цикла. Наличие указанных клеток в неизмененном эндоцервиксе определяется общей реакцией организма и обменными сдвигами в нем, свидетельствуя об иммунологической реакции, в частности, на некроз клеток в процессе метапластических изменений. Однако следует иметь в виду, что при наличии эндоцервицита обычно отмечается иная зависимость - в таких случаях метапла-стические процессы часто являются следствием хронического воспаления.

Несмотря на богатство кровеносными сосудами слизистой оболочки (последняя без ясных границ переходит в мышечный слой стенки цервикального канала), спиральные сосуды в ней отсутствуют и характеристика стромы на протяжении менструального цикла соответственно не изменяется. Однако в эпителии желез (крипт), продуцирующих муцин, последний заполняет канал, образуя слизистую пробку. Во время овуляции под воздействием эстрогенных гормонов секреция слизи усиливается, повышается ее прозрачность, растяжимость, изменяется и химическая характеристика муцина. Наружный зев шейки матки в это время напоминает зрачок. Образующаяся в фолликулиновую фазу цикла слизистая пробка не только препятствует проникновению инфекции в матку, но и принимает участие в репродуктивной функции: она облегчает передвижение сперматозоидов через цервикальный канал в матку и маточные трубы. После овуляции слизь становится более густой и передвижение сперматозоидов затруднено.

Открывающиеся в канал шейки железы (длина их варьирует у разных женщин и бывает различной у одной и той же женщины) выстланы однослойным высоким цилиндрическим эпителием, под которым располагаются в один ряд над базальной мембраной клетки округлой или кубической формы, именуемые резервными, либо базальными, либо субцилиндрическими (рис. 1.20). Следует подчеркнуть, что эти клетки обнаруживаются не на всем протяжении канала, однако при исследовании ступенчатых срезов в участках стыка плоского многослойного и цилиндрического эпителия в репродуктивном периоде они, как правило, выявляются. В подэпите-лиальной соединительной ткани железы располагаются на различном уровне, образуя так называемое железистое поле.

Единое мнение относительно изменений, происходящих в слизистой оболочке канала шейки матки в различные фазы менструального цикла, отсутствует, и в настоящее время вопрос о морфологических изменениях в эндоцервиксе на протяжении менструального цикла остается нерешенным.

Принято считать, что эндоцервикальный эпителий представлен двумя типами клеток (не считая резервных): секреторными и реснитчатыми. Секреторные клетки (они обычно преобладают) продуцируют как кислые гликозаминоглюкуронгликаны, так и глико-заминогликаны. Выделяемые дополнительно бокаловидные клетки [46] несут ту же функцию, что и секреторные; другими словами, их следует отнести к одному типу клеток, проходящих последовательные преобразования в процессе секреции слизи. Реснитчатые клетки, представленные небольшим количеством клеток, располагающихся между секреторными, способствуют транспорту секрета

благодаря постоянным движениям ресничек в дистальном (к наружному маточному зеву) направлении.

При исследовании мазков (препаратов, приготовленных из аспирированного содержимого цервикального канала и окрашенных гематоксилином-эозином) независимо от фазы менструального цикла клетки высокого цилиндрического эпителия различаются по величине и форме, что в основном зависит от проекции их расположения в препаратах. Они имеют цилиндрическую вытянутую форму и базально расположенное ядро (рис. 1.21), реже последнее располагается центрально. Наличие в цитоплазме клеток эндоцервикаль-ного эпителия мелких сливающихся оранжево-красных гранул, обнаруживаемых при люминесцентно-цитологиче-ском исследовании препаратов, флюорохромированных акридиновым оранжевым, указывает на содержание в ней РНК, что подтверждено окраской метиловым зеленым - пиронином. Изредка клетки содержат вакуоли в цитоплазме. Нередко при расположении клеток в различных плоскостях клеточные комплексы напоминают пчелиные соты, при боковой проекции - палисад. Среди этих клеток, являющихся секреторными, встречаются клетки с ресничками на апикальной поверхности - реснитчатые клетки (рис. 1.22, а). Эндоцервикальный эпителий отличается от парабазальных клеток эксцентричным расположением ядра и нежной цитоплазмой.

В наших наблюдениях базальная мембрана эндоцервикально-го эпителия имеет сходство по тонкой структуре с базальной мембраной покровного эпителия влагалищной части, отличаясь от последней более ровными контурами и несколько меньшей толщиной (20-30 нм). По данным И. А. Яковлевой и соавт. [49], клетки эндоцервикального эпителия соединяются с базальной мембраной редкими полудесмосомами, тогда как, по нашим наблюдениям и наблюдениям других авторов, этот контакт осуществляется всей прилегающей к базальной мембране поверхностью клетки. На апикальной поверхности этих клеток хорошо выражены многочисленные микроворсинки, длинные и тонкие в фолликулиновую фазу цикла и более ветвистые - в лютеиновую (Л. С. Ежова, Л. А. Беляева).

В 1-ю половину фолликулиновой фазы в клетках определяются многочисленные митохондрии, расширенные элементы зернистой эндоплазматической сети цистерны и везикулы пластинчатого комплекса, свободные рибосомы и полисомы. Апикальная часть цитоплазмы клеток заполнена секреторными гранулами различных размеров и электроноплотности (рис. 1.22, б). Гранулы ограничены трехслойной мембраной и содержат мелкозернистое вещество. В этот период ядра их округлые или овальные, имеют преимущественно ровные контуры. Ядрышки мелкие. Конденсированный хроматин небольшими глыбками распределяется вдоль мембраны и, частично, в кариоплазме. В более поздние сроки фолликулиновой фазы в результате слияния гранул и частичного выхода секрета в просвет железы в цитоплазме клеток появляются полости, заполненные тонкофибриллярным материалом, сохраняющиеся и в первые дни после овуляции. Плазмалеммы смежных клеток формируют клеточные контакты по типу десмосом.

Бокаловидные клетки характеризуются умеренно развитыми элементами зернистой эндоплазматической сети, округло-овальными митохондриями и большим количеством гранул секрета, сливающихся между собой, наличием микроворсинок на поверхности апикальной части клеток (рис. 1.23). Выделение секрета как секреторными, так и бокаловидными клетками происходит по ме-рокриновому типу путем экзоцитоза. Реснитчатые клетки имеют типичную для них ультраструктуру: умеренно развитый пластинчатый комплекс, элементы гладкой и зернистой эндоплазматической сети, многочисленные митохондрии, фибриллярные структуры и реснички с локализацией их между многочисленными короткими микроворсинками, расположенными в апикальной части (рис. 1.24). Каждая ресничка соединяется с базальным тельцем, от которого отходят корешки.

В первые дни после овуляции клетки эндоцервикального эпителия содержат обильный секрет, сдавливающий ядра, в результате чего последние имеют многочисленные инвагинации и лопасти. Во 2-й половине лютеиновой фазы цикла (в позднюю стадию секреции, по данным гистологического исследования эндометрия) часть секреторных клеток еще сохраняет секреторную активность (причем секреторные гранулы имеют различную электроноплотность), а другая часть лишена секреторных гранул.

Результаты исследования с помощью сканирующего электронного микроскопа показывают, что клетки эндоцервикального эпителия имеют одинаковые размеры, выпуклую апикальную поверхность, покрытую микроворсинками [46].

Неизмененная влагалищная часть шейки матки у женщин, достигших половой зрелости, покрыта многослойным плоским эпителием толщиной 0,5 мм. Он имеет то же строение, что и влагалищный эпителий, хотя и менее чувствителен к гормональным влияниям. Покровный эпителий эктоцервикса изменяется в различные возрастные периоды и на протяжении менструального цикла: под влиянием эстрогенов он становится зрелым, а при действии прогестерона - «полузрелым».

С учетом сходства покровного эпителия эктоцервикса и влагалищного эпителия и важного значения кольпоцитологического исследования в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний мы представим цитологическую картину ниже - в разделе, посвященном влагалищу. Зрелый многослойный плоский эпителий делят на три зоны: 1) базальная зона (герминативный, ростковый слой); 2) средняя зона (шиповатый слой) - доминирующая часть эпителиального покрова; 3) поверхностная зона - наиболее зрелая часть клеточной популяции.

Вязальная зона (базальный слой) образована 1-2 рядами кубических или цилиндрических клеток, содержащих в скудной цитоплазме небольшое количество РНК. Митотические фигуры встречаются очень редко. Гликоген в базальных клетках при световой микроскопии не обнаруживается. Клетки базального слоя выполняют функцию регенерации. Количество рядов базальных клеток возрастает при хроническом воспалении или местной травме - подобные изменения именуются базальноклеточной гиперплазией. Между базальным слоем неизмененного покровного эпителия и подэпителиальной соединительной тканью находится базальная мембрана, толщина которой составляет, по нашим наблюдениям, 20-40 нм, а в отдельных участках достигает 60 нм. Базальная мембрана образована двумя слоями: электронно-плотным, к которому подходит множество коллагеновых волокон, и электронно-плотным слоем, примыкающим к поверхности базальных клеток. Последние соединяются с базальной мембраной полудесмосомами.

Поверхность базальных клеток, исключая участки, расположенные у базальной мембраны, имеет многочисленные клеточные выросты - свободные микроворсинки, а также микроворсинки и микрошипики с десмосомами в участках контакта с соседними клетками. У базальной мембраны поверхность клеток слегка волнистая или извитая. Межклеточное пространство расширено и содержит мелкозернистый материал, единичные лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги и эритроциты. Ядра базальных клеток крупные, округлые и овальные с ровными или слегка извитыми контурами и двумя мелкими ядрышками. Глыбки конденсированного хроматина прилегают к ядерной мембране или распределяются по всему ядру. В цитоплазме, преимущественно в ее базальных отделах, обнаруживаются многочисленные округлые и палочковидные митохондрии с электронно-плотным или просветленным матриксом и свободные рибосомы; наблюдаются отдельные узкие профили зернистой эн-доплазматической сети; там же вдоль цитомембраны и особенно в отростках ее видно множество пиноцитозных пузырьков. По периферии клетки располагаются многочисленные тонофиламенты в виде небольших пучков.

Из средней зоны покровного эпителия принято выделять пара-базальный слой - нижнюю треть клеток этой зоны, примыкающую к базальному слою. Эти клетки (в основном, представленные тремя рядами) относительно богаты цитоплазмой и имеют межклеточные мостики. В них могут изредка встречаться митозы. Тонкая структура клеток нижнего ряда парабазального слоя в основном не отличается от таковой в прилегающих к ним базальных клетках. Остальные клетки парабазального слоя напоминают клетки вышележащего промежуточного слоя.

Парабазальные клетки крупнее базальных, содержат гликоген, который распределяется неравномерно, в основном в верхнем ряду. Клетки имеют большое число микроворсинок и микрошипиков с десмосомами. Органеллы представлены многочисленными рибосомами, грубыми пучками тонофибрилл и единичными митохондриями. Межклеточное пространство, как и в промежуточном слое, расширено, содержит единичный нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги.

Промежуточный слой представлен в основном полигональными клетками; по своим размерам они значительно превосходят не только базальные, но и парабазальные клетки. Для них характерен сдвиг ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону цитоплазмы. Последняя, как и в клетках поверхностного слоя, богата гликогеном. Десмосомы располагаются в основном на микрошипи-ках, количество микроворсинок снижено. Органеллы, содержание которых в цитоплазме снижается в верхних рядах (прилегающих к поверхностному слою), в основном представлены рибосомами.

Тонофиламенты образуют густую сеть, часто в виде пучков, локализованных параллельно цитоплазматической мембране. Ядра крупные, светлые, с наличием ядрышка, хроматин распределяется равномерно.

Поверхностный слой, согласно гистологическим срезам, представлен несколькими рядами уплощенных клеток, ядра которых пикнотичны. В этом слое наблюдаются процессы неполного ороговения клеток, полное ороговение их (эпидермизация) - патологическое явление.

Изменения в покровном эпителии эктоцервикса, характерные для истинного эпидермиса с наличием сальных желез, но без волосяных фолликулов (картина, напоминающая некоторые морфологические особенности строения малой половой губы), по данным литературы последних лет, обнаруживаются очень редко. Результаты исследования тонкой структуры поверхностного слоя многослойного плоского эпителия эктоцервикса показывают, что для поверхностных клеток характерны дистрофические изменения: помимо пикноза ядер, в цитоплазме обнаруживаются капли липидов и крупные полости, заполненные тонковолокнистым веществом, отмечаются также миелиновые фигуры. Тонофиламенты в виде тонких нитей заполняют всю цитоплазму, свободную от органелл. Путем электронно-микроскопических и гистохимических исследований установлено, что в цитоплазме большинства поверхностных клеток содержатся гликоген и гликозаминогликаны. Как показывают наши исследования, в лютеиновую фазу цикла наблюдаются структурные и гистохимические изменения покровного эпителия эктоцервикса. В результате действия прогестерона он становится, как уже отмечалось, «полузрелым», обнаруживаются дистрофические изменения в основном промежуточном слое, количество гликогена в промежуточных и поверхностных клетках снижено, а в цитоплазме определяются крупные полости, не окруженные мембраной. Образование данных полостей связывают с выходом гликогена из клетки. В эту же фазу цикла увеличивается число слущенных клеток, повышается количество лейкоцитов в межклеточном пространстве.

В заключение следует кратко остановиться на клетках Лангер-ганса - элементах, определяемых в эпителии зоны трансформации (при развитии в ней плоскоклеточной метаплазии) в многослойном плоском эпителии влагалищной части шейки матки. Нельзя оставить без внимания и вопрос об анатомо-морфологической характеристике остатков мезонефральных (гартнеровых) протоков в толше шейки матки, что имеет важное значение, в частности, для дифференциальной диагностики.

Клетки Лангерганса, которым в последние годы уделяется особое внимание, названы так по имени автора, описавшего их более 100 лет назад в эпидермисе. Эти клетки хорошо выявляются некоторыми методами импрегнации солями металлов. Они имеют вид дендритических клеток, расположенных в цитоплазме эпителия, ветвящиеся отростки которых тянутся от клеточных тел, проникая между соседними клетками. Они не связаны десмосомами с эпидермальными клетками, с которыми контактируют. Ядро их характеризуется глубокими вдавлениями, пластинчатый комплекс хорошо развит, цитоплазма содержит небольшое количество микротрубочек и гранулы. При электронно-микроскопическом исследовании многослойного плоского эпителия шейки матки выявлены типичные для клеток Лангерганса цитоплазматические гранулы и активность АТФазы. Клетки Лангерганса распознаются при иммунопатологическом исследовании с помощью специфических моноклональных антител.

Что касается функций клеток Лангерганса и почему они связаны именно с многослойным плоским эпителием, то эти вопросы окончательно не решены. Полагают, что наличие этих клеток свидетельствует об иммунных реакциях. На основании взаимодействия между клетками Лангерганса, Т-лимфоцитами и макрофагами высказывают предположение о важной иммунологической роли клеток Лангерганса в распознавании бактериальной и вирусной инфекции [136].

В толще шейки матки в средней части ее (преимущественно, в латеральных отделах) и несколько ближе к слизистой оболочке в области внутреннего зева в различные возрастные периоды женщины можно обнаружить остатки мезонефральных протоков (вольфова канала, гартнерова протока или хода). Мезонефральные, или воль-фовы, протоки в процессе дальнейшего развития исчезают или подвергаются атрофии, но радиальная (дистальная) часть их (гартнеров ход) может оставаться в эпоофороне, широкой связке, в миометрии, в стенках канала и влагалищной части шейки матки, влагалище, а также в гимене. Частота обнаружения остатков гартнерова хода в шейке матки варьирует в широких пределах, чаще они отмечаются У плодов. В повседневной практике гистологических исследований остатки гартнерова хода, как показывают наблюдения, встречаются редко, примерно 1 раз на 400 объектов. Частота их обнаружения возрастает при исследовании боковых отделов шейки матки или при использовании гистотопографического метода. При тщательном исследовании (путем ступенчатых срезов) частота обнаружения остатков гартнерова хода возрастает. Во влагалище они обнаруживаются несколько чаще, чем в шейке матки, обычно в глубоких отделах той или иной боковой его стенки. Тубулярные структуры гартнерова хода выстланы однорядным кубическим эпителием, структуры эти иногда уплотнены, имеют эндотелиоподобный вид. Гликоген и гликозами-ногликаны в эпителии этих структур отсутствуют. Базальная мембрана выражена отчетливо. При диагностике данные образования следует отличать от структур эндометриоза. Описанные структуры мезонефрального происхождения имеют и другое важное практическое значение: из них могут возникать опухолевидные образования, доброкачественные и злокачественные опухоли (кисты, аденомы, рак), в гистогенетическом отношении занимающее особое место.

1.3.1.4. Влагалище

Влагалище представляет собой мышечно-соединительнотканную трубку (см. рис. 1.6), выстланную слизистой оболочкой. Верхняя часть влагалища парамезонефрального (мюллерового) происхождения, что является результатом слияния мюллеровых протоков. Происхождение нижней части органа и преддверия влагалища связывают с урогенитальным синусом.

В слизистой оболочке влагалища железы отсутствуют. Передний и задний своды влагалища представляют собой углубления, образующиеся между стенками органа и влагалищной части шейки матки. И передняя и задняя стенка влагалища покрыты многослойным плоским эпителием, изменяющимся под влиянием половых гормонов. Наиболее чувствительна к воздействию половых гормонов верхняя треть влагалища, поэтому для сопоставления кольпоцитологических данных уровня половых гормонов и использования этих показателей в диагностике эндокринных гинекологических заболеваний материал рекомендуют брать из верхнебокового свода влагалища, на уровне влагалищной части шейки матки. Собственная оболочка (пластинка), на которой расположен влагалищный эпителий, представляет собой фиброзную ткань. Под влагалищным эпителием в некоторых случаях обнаруживают мелкоочаговые скопления лимфоцитов, иногда имеющих вид лимфатических фолликулов. Мышечная оболочка стенки влагалища представлена гладкими мышцами - внутренним циркулярным и наружным продольным слоями. Наружная оболочка представлена соединительной тканью и рыхлой клетчаткой, содержит кровеносные и лимфатические сосуды, а также нервы. Иннервация влагалища осуществляется симпатической и парасимпатической нервной системой.

В детском возрасте поперечные складки слизистой влагалища особенно хорошо развиты; влагалище в этом возрасте имеет те же три оболочки, как и у женщин, достигших половой зрелости. При наступлении половой зрелости покровный эпителий влагалища участвует в менструальном цикле. Влагалищный эпителий имеет те же слои, что и покровный эпителий влагалищной части шейки матки. Равным образом это относится и к их структурной характеристике, и морфофункциональным особенностям, и, в частности, к содержанию и распределению гликогена в клетке (рис. 1.25). Клетки Лангерганса, сведения о которых приводятся при изложении анатомо-морфологических особенностей шейки матки, в основном локализуются в парабазальном слое; эти клетки иногда обнаруживаются также в промежуточном и поверхностном слоях влагалищного эпителия.

Основа для оценки кольпо-цитологических данных - циклические изменения в цитологической картине влагалищного содержимого, клеточный состав которого служит тестом на гормональные влияния. Как известно, гормоны яичников вызывают циклические изменения в слизистой оболочке влагалища, выражающиеся в морфологической и функциональной реакции. Эстрогенные гормоны вызывают размножение влагалищного эпителия и неполное ороговение клеток. Гормон желтого тела подавляет процессы ороговения эпителия и индуцирует распад клеток. На протяжении менструального цикла происходит непрерывное слущивание клеток плоского многослойного эпителия стенки влагалища. Процесс слущивания клеток резче выражен во 2-й половине цикла.

В содержимом влагалища различают 4 типа клеток плоского многослойного эпителия: поверхностные клетки, клетки промежуточного типа, парабазальные и базальные клетки. Определение их основывается на морфологических особенностях клеток и окраски цитоплазмы. Поверхностные клетки являются наиболее крупными клетками содержимого влагалища. Среди них различают базофиль-ные кариопикнотические поверхностные клетки, происходящие из внутреннего отдела поверхностного слоя, и ацидофильные кариопикнотические клетки - из наружного поверхностного слоя плоского эпителия. Клетки отличаются мелкими ядрами. В вагинальном содержимом здоровой женщины ацидофильные поверхностные клетки преобладают в фолликулиновой фазе менструального цикла. Количество их возрастает к концу фолликулиновой фазы. В люте-иновую фазу их количество уменьшается. Промежуточные клетки отличаются более крупными ядрами. Цитоплазма их большей частью базофильная, в отдельных случаях местами ацидофильная. В содержимом влагалища здоровой женщины промежуточные клетки наблюдаются во всех фазах менструального цикла. Количество их увеличивается в лютеиновую фазу.

Парабазальные клетки по величине меньше, чем промежуточные, но больше, чем базальные. Форма их округлая. Цитоплазма обычно базофильна, но иногда встречаются и ацидофильные парабазальные клетки. Парабазальные клетки можно обнаружить в менопаузе, после овариэктомии, у девочек, не достигших половой зрелости, при кольпите.

Базальные клетки отличаются небольшими размерами, но сравнительно крупными ядрами. Форма клеток округлая или овальная, цитоплазма - базофильная. В содержимом влагалища здоровой женщины базальные клетки наблюдаются в менопаузе, а также непосредственно после родов.

1.3.1.5. Вульва

Эмбриогенез наружных половых органов весьма сложен и связан, в частности, с образованием урогенитального синуса. Развитие вульвы происходит из полового бугорка и половых складок, а частью - из упомянутой выше мочеполовой пазухи. Преддверие влагалища ограничено медиальными поверхностями малых половых губ, сзади и снизу - их уздечкой, а спереди и сверху - уздечкой клитора. Дном преддверия является девственная плева - гимен, представленный хорошо васкуляризированной соединительной тканью. Обе поверхности гимена покрыты многослойным плоским эпителием. Большие железы преддверия влагалища (бартолиновы железы) представляют собой парные образования. Они образуются на 3-м месяце эмбрионального развития в стенке урогенитального синуса. Большие железы преддверия влагалища имеют трубчато-альвеолярное строение, продуцируют железистый секрет. Их выводные протоки открываются на внутренней поверхности малых половых губ. Из разрастания эпителия преддверия образуются их малые железы. Луковица, расположенная в основании и в толще половых губ, представляет собой пещеристую ткань. Спереди две ее доли соединяются. Нижние концы их примыкают спереди к большим железам преддверия влагалища. Посредине между малыми половыми губами, входом во влагалище и клитором расположено наружное отверстие уретры.

Лобок имеет форму треугольника с хорошо развитой жировой клетчаткой в этой области. В пубертатный период он покрывается волосами. Большие половые губы берут начало от лобка. Они представляют собой парные валики кожи, покрытые эпидермисом, содержат волосяные луковицы и сальные железы. Расположенные внутри от больших половых губ и параллельно им малые половые губы покрыты кожей, лишенной волосяных луковиц, но с сальными и потовыми железами. В толще соединительной ткани малых половых губ имеются пучки гладких мышечных клеток и венозное сплетение. В эпителии находятся нервные окончания, встречаются тельца Фатера-Пачини, Мейснера и колбы Крауза.

Клитор представляет собой орган, гомологичный мужскому половому члену; состоит из кавернозной (эректильной) ткани, покрыт многослойным плоским эпителием. В соединительной ткани органа проходят кровеносные, лимфатические сосуды и нервы, обнаруживаются тельца Фатера-Пачини и Мейсснера.

Представление об анатомо-морфологических особенностях репродуктивных органов женщин разных возрастных групп имеет важное значение для функциональной оценки состояния репродуктивной системы.

https://glavmedportal.com

Способность к имплантации является одной из основных интегральных характеристик оценки качества эмбрионов в программе ЭКО. Показано, что наибольшая частота наступления имплантации и беременности наблюдается при переносе эмбрионов с ранним наступлением первого деления и быстрыми темпами дробления; имеющих более 7 бластомеров одинаковой формы и равного размера и наличием не более 15% цитоплазматических фрагментов на 3-й день наблюдения. Одним из важнейших критериев отбора эмбрионов для последующего переноса в полость матки является их способность к формированию бластоцисты. Перенос эмбриона в стадии бластоцисты позволяет увеличить частоту наступления беременности до 50-60% случаев на эмбриоперенос.

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла, по данным функциональной, ультразвуковой диагностики и определения уровня прогестерона, во вторую фазу менструального цикла диагностирована у 161 женщины. Из них функциональ ная гиперпролактинемия (ГП+НЛФ) без нарушения функции щитовидной железы выявлена у 57 пациенток, смешанная гиперандрогения (ГАГ+НЛФ) - у 30, сочетание гиперандрогении и гиперпролактинемии (ГАГ+ГП+НЛФ) - у 5. Наружный генитальный эндометриоз, в основном I-III степени тяжести в сочетании с НЛФ (ЭНД+НЛФ) диагностирован у 36 больных.

Отдельную группу составили 11 женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и хронической ановуляцией.

Для анализа отобраны лечебные циклы пар, у которых при двукратном исследовании эякулята полового партнера подтверждена нормоспермия.

Стимуляцию суперовуляции во всех лечебных циклах осуществляли с использованием препаратов а-ГнРГ (декапептил-дейли) в сочетании с чМГ (хумегон, меногон). В качестве индуктора овуляции использовали прегнил (10 000 МЕ). Начиная с 21-го дня менструального цикла, предшествующего стимуляции, с целью коррекции гормонального статуса и улучшения результатов лечения 15 пациенткам из группы ГАГ+ НЛФ назначали дексаметазон в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки, до дня ультразвуковой диагностики беременности.

Дексаметазон достоверно увеличивал количество выношенных беременностей в группе ГАГ+НЛФ (p<0,05).

Как повысить шансы на успех программы ЭКО?

Средний процент успешно завершенных циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) вычислить непросто. Вероятность беременности после ЭКО зависит прежде всего от диагноза пары. Разумеется, большое значение имеет оптимальность назначенного курса лечения бесплодия и уровень профессионализма врачей клиники ЭКО. Средний показатель успешных программ ЭКО составляет примерно 35-40%.

Существует несколько действенных методов повышения шансов на успех ЭКО, рекомендуемых репродуктологами.

Подсадка бластоцист. На сегодняшний момент большинство врачей склоняются к тому, что бластоциста (5-6-дневный эмбрион) является оптимальной для переноса формой зародыша. При лечении бесплодия методами вспомагательных репродуктивных технологий (ВРТ) частота успешной имплантации бластоцисты в матку составляет 50%, у трехдневных эмбрионов - 25%. Еще важным является то, на трехдневной стадии развития собственный геном эмбриона неактивен, зародыш развивается за счет яйцеклетки. Таким образом, если в геноме имеются отклонения - эмбрион остановится в развитии после переноса в матку. При подсадке бластоцисты этот «блок развития» зародыш преодолевает в пробирке, что повышает вероятность успешного развиваться в организме матери. По наблюдениям репродуктологов, в случае подсадки бластоцист внематочные беременности, выкидыши и замершие беременности случаются значительно реже. Однако не все клиники ЭКО могут предложить паре перенос бластоцист. Для осуществления такого переноса нужна «сильная» эмбриология, наличие особых сред для бластоцист и специальные катетеры для переноса.

Лазерный хэтчинг. На 6-7 день развития эмбрион прикрепляется к стенке матки. Для того, чтобы этот процесс прошел успешно, эмбрион сначала должен «вылупиться» из своей оболочки. В случае, когда оболочка слишком толстая либо у эмбриона недостаточно ферментов для ее расщепления, беременность не наступает. Замечено, что чем больше возраст женщины, тем толще и плотнее оболочка эмбриона, что приводит к более низкой вероятности вылупления эмбриона и прикрепления его к стенке матки. Для облегчения этого процесса и увеличения вероятности наступления беременности, используется вспомогательный хэтчинг. В современных клиниках ЭКО для хетчинга используются лазерные лучи, которые истончают оболочку, обусловливая легкое освобождение от нее зародыша.

Современные клиники ЭКО учитывают факторы влияния подсадки бластоцист и лазерного хэтчинга на наступление беременности после ЭКО. Таким образом, для повышения вероятности успешного ЭКО, лечение бесплодия предусматривает кроме непосредственно ЭКО, такие возможности, как ИКСИ, выращивание эмбриона до стадии бластоцисты (5-е сутки развития), замораживание эмбрионов, вспомогательные лазерные «насечки» на оболочке эмбриона (хэтчинг), циклы переноса криоконсервированных эмбрионов соответственно их количеству и медикаменты, необходимые для стимуляции овуляции. Благодаря этому комплексу процедур вероятность положительного исхода ЭКО повышается до 75-80%, тогда как при обычном искусственном оплодотворении беременность наступает только в 35-40% случаев.

Стимуляция с помощью ФСГ начинается сразу после прекращения приема противозачаточных препаратов и антагонист добавляется, когда фолликулы достигают определенного размера (около 14 мм). Это лекарство помогает предотвратить преждевременную овуляцию.

- Целью стимуляции яичников является получение хотя бы двух фолликулов размерами 15-18 мм. Когда анализы крови и УЗИ показывают, что фолликулы "готовы", нужно сделать инъекцию ХГТ (хорионический гонадотропин - Ovidrel®, Pregnyl®, Novarel®). ХГТ обычно вводится подкожно в определенное время вечером. Это позволяет фолликулам подготовится к забору яйцеклеток около 36 часов позднее.

Побочные эффекты лечения. Инъекции ФСГ, сами по себе, не вызывают побочных явлений. Однако вследствие лечения яичники увеличиваются в размерах, что может вызывать вздутие живота, и дискомфорт, а в более тяжелых случаях тошноту и даже рвоту.

Синдром гиперстимуляции яичников это состояние, которое проявляется чрезмерным увеличением яичников и вздутием живота. Женщина может жаловаться на сильные боли в животе, рвоту. А в случае отсутствия лечения могут образовываться сгустки крови, перекрывающие сосуды нижних конечностей или легких, а также нарушения баланса жидкостей в организме. Легкие формы этого синдрома случаются у 2-6% женщин получающих лечения для индукции овуляции. Тяжелые формы синдрома гиперстимуляции яичников возможны в примерно 1% случаев.

Риск развития этого осложнения может быть снижен прекращением курса ЭКО при чрезмерном повышении уровня эстрогена в крови или если на УЗИ определяется слишком большое количество фолликулов. Цикл экстракорпорального оплодотворения может быть прекращен до введения ХГТ или после забора яйцеклеток. Если лечение прервано после изъятия яйцеклеток, то они обычно оплодотворяются и замораживаются для использования в последующем цикле. Так как симптомы синдрома гиперстимуляции яичников максимально выражены на 3-5 день после извлечения яйцеклеток, то решение о заморозке эмбрионов может быть отложено на этот срок.

Забор яйцеклеток. Примерно через 32 - 36 часов после введения ХГТ проводится процедура забора яйцеклеток. Врач вводит датчик УЗИ во влагалище и затем использует специальную иглу для извлечения яйцеклеток из фолликулов. Процедура занимает от 15 до 30 минут, в зависимости от количества фолликулов, и проводится под воздействием успокаивающих лекарств.

Серьезные осложнения при извлечении яйцеклеток случаются редко, но возможны побочные явления, такие как, боли в области малого таза, небольшое кровотечение и вагинальные выделения. При появлении побочных явлений нужно немедленно связаться с лечащим врачом. Вздутие живота и дискомфорт могут быть также признаками синдрома гиперстимуляции яичников.

После забора яйцеклеток женщина остается под наблюдением несколько часов, и если нет осложнений, может уйти домой. Рекомендуется воздержаться от вождения машины или работы в течение 24 часов.

Оплодотворение. После извлечения яйцеклеток они смешиваются со спермой в лабораторных условиях, и происходит оплодотворение. Обычно, оплодотворяются около 50% яйцеклеток.

В случаях выраженной патологии спермы (бесплодие вследствие мужского фактора) оплодотворение производится путем интрацитоплазматического введения спермы - прямого введения сперматозоида в яйцеклетку под контролем микроскопа. Оплодотворение достигается в 50-70%.

Перенос эмбрионов. Примерно через 2-5 дней после забора одна или более яйцеклетки помещаются в матку женщины с помощью тонкого, гибкого катетера, вводимого через шейку матки. Некоторые женщины могут испытывать небольшие боли во время процедуры. Анестезия обычно не требуется.

После проведения процедуры рекомендуется домашний отдых в течение нескольких часов. Хотя исследования не подтверждают, что покой повышает вероятность наступления беременности, большинство женщин предпочитают отдых.

Большинство врачей рекомендуют прием препаратов прогестерона для увеличения шансов имплантации эмбриона в полости матки. Прием лекарства начинается или в день забора или в день возврата яйцеклеток. Лекарство назначается в виде вагинального геля или свечи или же в виде внутримышечной инъекции.

Каково оптимальное количество эмбрионов для пересадки? Количество эмбрионов, пересаживаемых женщине, зависит от ее гинекологической истории (беременности, аборты), возраста, качества эмбрионов и желания супружеской пары. Молодым женщинам (до 35 лет) во время первого цикла экстракорпорального оплодотворения рекомендуется перенос одного или двух эмбрионов. Если повторные попытки ЭКО не приносят результатов, врач может рекомендовать перенос большего количества эмбрионов для повышения шанса забеременеть. Однако, это может увеличить вероятность многоплодной беременности (двойня, тройня).

Вероятность имплантации эмбрионов снижается у женщин старше 40 лет, в результате требуется большее количество эмбрионов (до 5). Однако, у женщин, получающих яйцеклетки от молодых доноров, вероятность забеременеть такая же, как у молодых женщин и обычно рекомендуется перенос только одного или двух эмбрионов.

Хранение неиспользованных эмбрионов. Эмбрионы, которые не были пересажены, могут быть сохранены в замороженном виде (криоконсервация). Так как некоторые эмбрионы погибают в процессе оттаивания, то шансы на успешную беременность при использовании замороженных эмбрионов обычно ниже.

Эмбрионы могут быть заморожены на неограниченный период времени. Однако, обычно предлагается несколько вариантов

- хранение эмбрионов для переноса в более позднее время

- передача эмбрионов для научных исследований или для использования другой парой («усыновление эмбрионов»)

- утилизация

Проверка на беременность после искусственного оплодотворения.

Анализ крови. Приблизительно через две недели после переноса эмбрионов можно провести анализ крови или мочи на наличие ХГТ (хорионического гонадотропина), гормона, который подтверждает наличие беременности. Тест на беременность в домашних условиях недостаточно чувствительный для определения беременности на ранних сроках, по сравнению с анализом крови.

- Если первый анализ крови на ХГТ <5 МЕ/Л, то женщина не беременна

- Если первый анализ крови на ХГТ > 10 МЕ/Л, то тест повторяют через 48 часов, чтобы подтвердить повышение уровня гормона. Уровень ХГТ примерно удваивается каждые 48 часов в течение первых 21 дня после переноса эмбриона.

- Если во втором тесте уровень ХГТ не удваивается, то анализ может быть повторен еще через 48 часов. В этом случае, в зависимости от ситуации, может идти речь о нежизнеспособной беременности. Уровни ХГТ не увеличиваются, или уменьшаются, когда есть проблемы в развитии беременности.

УЗИ. Если уровень ХГТ увеличивается, как и ожидалось, то через три-четыре недели после переноса можно провести тазовое ультразвуковое исследование. На этом этапе, как правило, уже можно определить наличие плодного мешка в матке. Плодный мешок - это полость, заполненная жидкостью, в которой находится эмбрион.

На пятой-шестой неделе беременности (четыре-пять недель после переноса эмбрионов) можно определить желточный мешок, который обеспечивает питание эмбриона на ранних стадиях развития. Сердцебиение обычно можно увидеть на 6-6.5 неделе беременности (5-5.5 неделя после процедуры ЭКО).

Наблюдение за беременностью. В большинстве случаев наблюдение начинается на 6-10 неделе беременности. В этот период рекомендуется начать регулярные визиты к гинекологу.

В случае неудачного ЭКО. Вероятность забеременеть при проведении экстракорпорального оплодотворения достаточно высока. В общем, около 27% циклов ЭКО заканчиваются беременностью и родами, и суммарная вероятность забеременеть увеличивается при проведении повторных процедур.

Однако, индивидуальные шансы на успех зависят от многих факторов, включая возраст женщины, причину бесплодия и метода лечения. Для примера, в Израиле вероятность живых родов для каждого цикла ЭКО составляет около 30-35% в возрасте до 35 лет, 25% у женщин в возрасте 35-37 лет, 15-20% в возрасте 38-40 лет и 6-10% у женщин старше 40 лет.

План обследования включает:

• исключение хронического эндометрита - проведение аспирационной биопсии эндометрия с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием для определения рецептивности эндометрия, т.е. чувствительности эндометрия к имплантации

• Определение гормонального профиля

- ФСГ (фолликулостимулирующий гормон),

ЛГ (лютеинизирующий гормон),

Пролактин,

Эстрадиол,

17-OH-прогестерон,

Андростендион,

Андростендиол глюкуронид,

ДГЭА-сульфат (дегидроэпиандростерон сульфат),

Тестостерон общий,

Тестостерон свободный,

Дигидротестостерон,

ГСПГ (глобулин, связывающий половые гормоны)

• Определение показателей гормонов щитовидной железы

- ТТГ (тиреотропный гормон), Т4 (тироксин),

Т3 (трийодтиронин),

Анти-ТГ (антитела к тиреоглобулину),

Анти-ТПО (антитела к микросомальной тиреопероксидазе),

Тиреоглобулин

• Исследование на биоценоз влагалища и посев на флору отделяемого из половых органов с определением чувствительности к основному спектру антибиотиков и бактериофага

• Инфекции, передающиеся половым путем

хламидиоз,

микоплазмоз,

уреаплазмоз,

трихомониаз,

герпес,

вирус паппиломы человека.

• Показатели гемостаза

Фибриноген,

Протромбин,

Тромбиновое время,

АЧТВ,

Антитромбин III,

Волчаночный антикоагулянт,

Д-димер,

Протеин-С

• Исследование TORCH-комплекса

• Определение генетического риска нарушения системы свертывания крови (FGB, F2, F5, SERPINE1, ITGA2, ITGB3)

• Выявление антифосфолипидного синдрома

- АФС- (определение антитела класса IgМ и IgG к фосфолипидам: кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте).

• Определение генетического дефекта ферментов фолатного цикла

(MTHFR, MTR, MTRR)

• Генотипирование супружеской пары, HLA II класс (локусы DRB1, DQA1, DQB1)

Нарушение большинства из указанных параметров могут способствовать нарушению чувствительности слизистой оболочки матки к имплантации эмбриона и соответственно приводить к бесплодию и невынашиванию беременности на крайне ранних сроках.

Состояние проблемы.

Место методов вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия

Основным диагностическим критерием оценки состояния эндометрия при 2D ТВЭ является его толщина. Эхографическая толщина эндометрия отображает степень подготовки эндометрия эстрогенами. Доказано, что в случаях, когда толщина эндометрия менее 5 мм, имплантация не происходит и перенос эмбрионов лучше не производить. В литературе описаны лишь единичные случаи наступления беременности, когда толщина эндометрия в циклах ЭКО была менее 5 мм.

Толщина эндометрия в пределах 5-7 мм является субоптимальной, то есть имплантация возможна, но ее вероятность низка по сравнению с толщиной эндометрия выше 7 мм. Идеальной толщиной эндометрия считается 9-12 мм. Часть исследователей отмечает лучший прогноз ЭКО-программ в случаях, когда толщина эндометрия не более 10 мм, в работах других авторов это не нашло подтверждения. Эхогенность эндометрия изменяется на протяжении менструального цикла. В фазе пролиферации эндометрий имеет так называемую трехлинейную - С-структуру. Повышение эхогенности эндометрия (В- и А-структура) в день назначения разрешающей дозы хорионического гонадотропина (ХГ) ассоциируется с низкой вероятностью имплантации, плохим прогнозом наступления беременности.

Классическими критериями зрелости фолликулов в циклах ЭКО при эхографии являются размер фолликулов и/или их объем. Считается, что при наличии 2-4 доминантных фолликулов от 16 до 22 мм можно назначать триггерную дозу хорионического гонадотропина.

В последние годы с целью мониторинга циклов ЭКО начали применять допплерографию. Кровоток в маточных артериях был впервые использован как маркер рецептивности эндометрия. Позднее в работах многочисленных авторов была доказана коррелятивная связь маточного и яичникового кровотока с фолликулогенезом и результативностью циклов ЭКО.

По-прежнему спорным вопросом остается оптимальное время выполнения допплерографии. Часть исследователей оценивают маточный кровоток перед началом стимуляции гонадотропинами, другие авторы - в день назначения хорионического гонадотропина, в день забора ооцитов или в день переноса эмбрионов в полость матки. Нерешенным остается вопрос возможности отсрочки или отказа от переноса эмбрионов, если показатели маточного кровотока показывают, что имплантация маловероятна. Считается, что если достигнут пограничный уровень показателей допплерографии, прогноз нерецептивности эндометрия матки имеет специфичность (96-100 %), положительный прогностический уровень (88-100 %), однако низкую чувствительность (13-35 %) и низкое негативное прогностическое значение (44-56 %).

Несмотря на то что спиральные артерии имеют большое значение в обеспечении маточной перфузии, лишь небольшое количество работ посвящено их изучению. Appelbaum (1998) описал 4 типа визуализации сосудов при допплерографии: 0 - сосуды визуализируются только в зоне миометрия; 1 - сосуды проникают за гиперэхогенный край эндометрия; 2 - сосуды достигают внутреннего гиперэхогенного края; 3 - сосуды достигают внутреннего края эндометрия. По данным авторов, отсутствие сосудов в эндометриальной зоне является абсолютным показателем негативного имплантационного прогноза, а у пациенток с проникновением сосудов к внутреннему краю эндометрия было получено наибольшее количество беременностей. Однако достоверной корреляции прогноза цикла ЭКО с параметрами кровотока и толщиной эндометрия авторам установить не удалось.

В последние годы появились работы, в которых показано, что способность ооцита к оплодотворению и дальнейшему росту и развитию эмбриона зависит не столько от размеров фолликула, сколько от его кровоснабжения . Так, в исследованиях A. Borini и соавт. было доказано, что количество полученных ооцитов достоверно коррелирует с индексом васкуляризации фолликулов (количество васкуляризированных фолликулов/общее количество фолликулов). Качество полученных эмбрионов коррелирует с PSV, в 70 % случаев при значении PSV более 10 см/с вероятно получение эмбрионов хорошего качества с высоким имплантационным потенциалом. J. Van Blerkom и соавт. в 2000 году доказали, что ооциты с дефектами цитоплазмы и эмбрионы с мультинуклеарными бластомерами происходят из фолликулов в состоянии гипоксии с плохим кровотоком. Гипоксия приводит к высокой частоте хромосомных аберраций. В этом исследовании был выявлен высокий индекс корреляции между фолликулярным кислородом, эндотелиальным сосудистым фактором роста и данными цветной допплерографии яичников в день назначения ХГ. Все эти показатели не зависели от размера фолликулов, то есть фолликулы одного размера могут иметь различный уровень насыщения кислородом. Авторы полагают, что фолликулы с интенсивным допплерографическим сигналом и перифолликулярным индексом резистентности менее 0,5 имеют высокий уровень кислорода.

Феномен наступления беременности.

Имплантационные механизмы.

Основные механизмы нарушения имплантации

Подчас очень трудно ответить на вопрос, почему у некоторых пар имеются повторяющиеся неудачные попытки ЭКО. За редким исключением, большинство практических врачей объясняют повторяющиеся или необъяснимые неудачные попытки ЭКО плохим качеством эмбрионов, однако качество эмбрионов зависит в основном от качества гамет: зрелости цитоплазмы, целостности веретена деления ооцита; морфологии, подвижности и состояния ДНК спермы.

Качество ооцита - главный фактор, ограничивающий успех, так как именно в ооците происходят сложные трансформации, приводящие к появлению эмбриона. Половая клетка ооцит готовится к этому процессу в результате диалога с соматическими клетками гранулезы фолликула. В то же время извлечение ооцита путем пункции фолликула во время ЭКО значительно уменьшает этот диалог и изменяет развитие эмбриона in vitro (Antczac M., Van Blerkom J., 1997).

При беременности, наступившей естественным путем, очень большое значение имеет микроокружение эмбриона на разных стадиях его развития.

Фолликулярная жидкость Фолликулярная жидкость участвует в заключительных этапах созревания ооцитов в фолликулах и трубах. Перед овуляцией фолликулярная жидкость контролирует последние транскрипционные и посттранскрипционные изменения, которые позволят эмбриону осуществить синтез белков на протяжении первых этапов деления и сегментации. Абсолютная роль фолликулярной жидкости в настоящее время мало изучена. Многочисленные факторы роста и цитокины присутствуют в преовуляторном фолликуле.

Трубный и маточный секрет играет очень важную роль в развитии эмбриона. В течение 130-140 часов вплоть до самой имплантации эмбрион окружен этим секретом.

Трубная жидкость Микроокружение эмбриона в трубе не является анатомически гомогенным. Различные анатомические участки трубы, вероятнее всего, имеют свою собственную секрецию. В то же время присутствие эмбриона модулирует эту секрецию. Эмбрион подает специфические сигналы для того, чтобы регулировать свой путь в матку.

Биохимическое и иммунологическое равновесие, также как и анатомическое единство трубы нарушается инфекционной агрессией или воспалением

Микроокружение эмбриона в полости матки. К моменту входа эмбриона в полость матки объем секреции очень незначителен (несколько десятков микролитров), этот объем уменьшается параллельно увеличению секреции прогестерона. Клинические исследования с применением промывки полости матки в момент пункции яйцеклеток показывают, что выявление неадекватной секреции цитокинов, в частности интерлейкина-18 и фактора, ингибирующего лейкемию (ФИЛ), является признаком неадекватной рецептивности матки и позволяет предсказать потенциальное нарушение имплантации независимо от качества эмбрионов.

После оплодотворения трудно изменить развитие эмбриона на ранних стадиях. Но существуют также и другие, не эмбриональные причины неудач, на которые, к счастью, в большинстве случаев можно влиять. Эти факторы следующие:

1) возраст женщин и иногда мужчин;

2) проблемы рецептивности матки, зависящие от состояния слизистой;

3) техника переноса эмбрионов

Фолликулярный резерв яичников и качество ооцитов очень тесно взаимосвязаны между собой. Некоторые женщины рождаются с редуцированным запасом фолликулов, и снижение фертильности у них бывает очень ранним. К сожалению, на данном этапе этот процесс не поддается коррекции и предлагаемые различные протоколы стимуляции яичников (замена агонистов GhRH антагонистами, увеличение дозы ФСГ или чМГ) не улучшают прогноз.

В настоящее время уже уменьшилась спекуляция противопоставления ЭКО со стимуляцией суперовуляции получению яйцеклеток в естественном цикле. Сторонники применения ЭКО в естественном цикле полагают, что природа поступает лучше, чем мы (иногда это действительно так, но, к сожалению, чаще всего - если женщина молода).

Сторонникам спонтанного цикла необходимо напомнить, что 52 % ооцитов у молодых, нормально отвечающих женщин дисморфны (имеются нарушения морфологии).

Что в этом случае можно думать о женщинах более старшего возраста, с тотальной недостаточностью яичников с точки зрения увеличения цитогенетической аномалии. Полученные в этом случае эмбрионы в большинстве случаев анэуплоидны (70-80 % после 42 лет). В этих случаях не нужно спекулировать тем, что высокие дозы ФСГ увеличат пропорцию нормальных ооцитов, это просто необоснованные психологические и материальные затраты.

Эндометриальные маркеры имплантации эмбриона человека.

Рецептивность эндометрия

С развитием ВРТ многие пациентки, прежде считавшиеся безнадежно бесплодными, получили возможность зачать. Завершающим этапом всех процедур экстракорпорального оплодотворения ЭКО является имплантация бластоцисты после переноса женщине ее эмбриона. Сегодня хорошо известно, что успех имплантации зависит от временного соотношения между стадией развития эмбриона и периодом рецептивности эндометрия. Изучение особенностей функции и ультраструктуры эндометрия у человека в период имплантации занимало многих исследователей. Эндометрий подвергается постоянным изменениям в течение менструального цикла под воздействием эстрогенов и прогестерона в соответствии с изменениями их концентрации. Для успешного наступления имплантации развитие эндометрия и эмбриона должно быть синхронным. Можно предположить, что эмбрион, в свою очередь, также каким-то образом способствует созреванию эндометрия. Нарушения этого баланса могут изменить восприимчивость эндометрия и нарушить процесс имплантации.

Все внутриматочные повреждения нарушают рецептивность эндометрия. Все инфекционные и воспалительные заболевания, даже субклинические, обладают повреждающим эффектом. Инфекция является одной из главных причин как перинатальных осложнений, так и нарушений имплантации. Может ли в этом случае простая диагностическая гистероскопия с последующим антибактериальным или противовоспалительным лечением изменить прогноз неудачных попыток ЭКО и необъяснимого привычного невынашивания?

Кроме того, аденомиоз, субмукозная миома матки, многочисленные циклы индукции овуляции кломифена цитратом могут нарушить имплантацию. Учитывая, что имплантация эмбриона является следствием сложного диалога между трофобластом и эндометрием с вовлечением многочисленных провоспалительных цитокинов, не удивительно, что многочисленные неудачные попытки ЭКО и повторяющиеся самопроизвольные аборты связаны с иммунологическими нарушениями. В списке «виновников» находятся антифосфолипидные, антитиреоидные антитела и очень большое значение имеют активированные естественные киллеры - NK (natural killer). Необходимо, однако, отметить, что относительно роли антифосфолипидных антител имеются очень противоречивые публикации. Многочисленные работы подчеркивают роль Th1-цитокинов (синтезируемых активированными NK) и цитотоксических лимфоцитов у женщин с привычным невынашиванием и неудачными попытками ЭКО.

И, наконец, обнаружена корреляция между наличием антитиреоидных антител и цитотоксичных цитокинов при повторяющихся выкидышах. Лечение с применением кортикостероидов не всегда дает желаемые результаты и не лишено нежелательных вторичных эффектов. Применение гепарина и внутривенное введение иммуноглобулинов имеет различную эффективность.

Важной проблемой остается вопрос идентификации периода максимального соответствия развития эмбриона и восприимчивости эндометрия. Фаза имплантации наиболее критическая при проведении ЭКО. Развитие эмбриона зависит от внутриматочной среды, но в то же время сигналы от эмбриона модулируют дифференциацию эндометрия. Эта синхронизация называется окном имплантации.

Еще в 1945 году P. Vigano и соавт. провозгласили такой афоризм: «Бластоциста может виртуально имплантироваться в любом месте человеческого организма, кроме нерецептивного эндометрия». Перенос эмбрионов будет безуспешным, если отсутствует синхронизация между стадией развития эмбриона и эндометрия. Парадоксально, но приходится констатировать, что имплантация может наступить в любой ткани человеческого тела (при спонтанной или экспериментальной внематочной беременности) чаще всего без всякой предварительной подготовки этой ткани. В то же время эндометрий относится к числу тех редких тканей, где имплантация невозможна, за исключением окна имплантации. В этот период эндометрий максимально чувствителен к рецепции эмбриона. Предполагают, что у женщин этот период составляет 4 дня - с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла и, следовательно, со дня сдачи лютеинизирующего гормона (ЛГ) + 7 до дня ЛГ + 11. В последние десятилетия доказано, что это окно имплантации практически всегда зависит от координированной экспрессии химиокинов, металлопротеаз, молекул адгезии, маточной и плацентарной экспрессии факторов роста, так же как и провоспалительных цитокинов, которые обеспечивают стадию аппозиции, затем адгезии, регулируют базальную инвазию плацентарного конуса, затем обеспечивают и регулируют как адгезию, так и инвазию клеток трофобласта в эндометрий.

Эта координированная экспрессия для некоторых медиаторов является полностью или частично гормональнозависимой от начала цикла до овуляции, когда секреция эстрогенов в дальнейшем сменяется смешанной эстрогено-прогестероновой. Под влиянием прогестерона эндометрий подвергается структурным и молекулярным модификациям, позволяющим эмбриону имплантироваться во время окна имплантации. Во время лютеиновой фазы на уровне различных структур происходит серия изменений - речь идет об эпителии желез и поверхности полости матки, клеток стромы сосудов и внеклеточного матрикса. К сожалению, оптический и даже электронный микроскоп не позволяет выявить никакой разницы в предимплантационный период у фертильных и бесплодных женщин. С 1950 года существует очень точная анатомо-морфологическая хронологическая система характеристики эндометрия, предложенная R.W. Noyes в 1975 году. Выявлено, что существует рассогласование между хронологической и гистологической датацией эндометрия. Эндометрий, исследуемый в лютеиновую фазу, может быть «в фазе» или «вне фазы». Существует расхождение более чем в 3 дня между фазой цикла и морфологическим строением. Взаимосвязь между этими морфологическими изменениями и рецептивностью эндометрия некоторыми исследователями отрицается. В то же время в работах других авторов доказана полезность этой датации (хронологии) и ее связь с бесплодием.

У человека окно имплантации очень мало изучено по ряду причин, среди которых доминируют технические и этические факторы. В действительности никакая модель in vitro не способна восстановить сложность динамического клеточного взаимодействия, активизирующего эпителиальные, стромальные иммунокомпетентные клетки, представленные в эндометрии на протяжении окна имплантации, необходимые для процесса аппозиции-адгезии и инвазии.

Наконец, чаще всего когда мы изучаем тонкое строение эмбриона, это приводит к его деструкции, и мы не можем изучить имплантацию именно этого эмбриона. Практика биопсии эндометрия у человека в периимплантационный период нежелательна.

Гормоны и рецептивность эндометрия

. Исследование эндометриальных пиноподий

Половые стероиды абсолютно необходимы для пролиферации и децидуализации эндометрия и подготовки его к имплантации эмбриона. Все основные процессы роста и созревания эндометрия регулируются представителями стероидных гормонов эстрадиолом (Е2) и прогестероном.

Прогестерон обеспечивает секреторную активность эндометрия, обеспечивая благоприятную среду для развития эмбриона и его имплантации. Секреторная трансформация эндометрия, вызванная прогестероном, сопровождается каскадом экспрессии генов, которые облегчают или, напротив, ограничивают имплантацию эмбриона. Яичниковые стероиды играют роль медиаторов в диалоге «эмбрион - матка» и модулируют экспрессию многочисленных факторов роста, цитокинов или молекул адгезии в материнско-плодовом пространстве. Среди этих гормонов некоторые, похоже, играют фундаментальную роль, например такие как прогестерон, Е2, а также хорионический гонадотропин человека (чХГ), ингибины, активин, релаксин, кальцитонин. Возможно, чХГ - одна из первых сложных молекул, синтезируемых эмбрионом. Он принимает участие на всех этапах диалога «эмбрион - матка». Однако ни один из этих гормонов или их рецепторов нельзя расценивать как маркер рецептивности эндометрия. Изолированное определение рецепторов к эстрогенам или прогестерону, проводимое у бесплодных женщин в момент пункции ооцитов, не позволяет абсолютно точно прогнозировать, будет имплантация или нет. Лептин, кодируемый геном ob, действует через гипоталамус на жировую ткань человеческого тела, играет значительную роль в процессе имплантации. Лептин и его рецепторы продуцируются эндометрием и плацентой. Этот гормон участвует в диалоге «матка - эмбрион» и модулирует инвазивные характеристики цитотрофобласта.

Исследование эндометриальных пиноподий

Как показано многими исследователями, имплантация наступает только тогда, когда эндометрий, находящийся под определенным гормональным воздействием, вступает в фазу восприимчивости к имплантации бластоцисты.

Эта фаза достаточно короткая и должна совпадать с развитием эмбриона до стадии бластоцисты, определяя, таким образом, короткий интервал времени, когда возможна имплантация. Период, в течение которого эндометрий остается рецептивным для нидации эмбриона, получил название «окно имплантации». Предполагаемое окно имплантации человека теоретически совпадает с 20-22-м днем идеального 28-дневного менструального цикла.

Опыт работы в программе донорства яйцеклеток показал, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) с последующим переносом эмбриона, имеют даже несколько выше шанс на успешную имплантацию, чем пациентки, проходящие стандартное ЭКО), вероятно, за счет влияния гормонов и лучшей координации времени переноса эмбриона, что возможно в циклах с ЗГТ. Важно учесть, что оптимальное время для переноса эмбриона в этих циклах ограничено и не превышает 3 дней. Так, для эмбриона 2-го дня благоприятный период находится между 3-м и 5-м днем приема прогестерона. Перенос эмбриона вне этого времени не приводит к его имплантации.

Эволюция морфологии клеток поверхностного эпителия следует определенной схеме, что дает возможность датировать биоптат секреторного эндометрия с точностью до 24-48 часов. Первые признаки формирования пиноподий представляют собой выраженное вздутие клеток, сочетающееся с исчезновением микроворсинок (МВ). Затем формируются гладкие и тонкие выпячивания мембраны, поднимающиеся со всей верхушки клетки (развивающиеся пиноподии). Вскоре после того как МВ полностью исчезают, выпячивания достигают своей максимальной величины и образуют складки или грибы (развитые пиноподии). Эта стадия длится менее 48 часов. Затем вздутие клеток уменьшается, и кончики МВ вновь появляются на поверхности мембран, которые становятся сморщенными, в то время как сама клетка начинает увеличиваться в размере (так называемый регресс пиноподий). Как выяснилось, эти изменения клеток возникают в вышеописанной последовательности во всех типах изученных циклов, а продолжительность существования развитых пиноподий обычно не превышает 2 дня. Однако конкретный день их формирования может варьировать у разных женщин. В естественных циклах развитие пиноподий наблюдается в дни пика ЛГ + 6-9 (19-22-й дни) у различных индивидов, в среднем на 20-й и 21-й дни цикла.

В циклах стимуляции яичников в программе ЭКО развитые пиноподии формировались на 18-22-й дни цикла (получение яйцеклеток на 14-й день) у различных женщин в зависимости от особенностей протоколов стимуляции. В большинстве случаев зрелые пиноподии наблюдались уже на 19-й день, что являлось достоверной акселерацией развития примерно на 1-2 дня по сравнению с естественными циклами.

В искусственных циклах день появления развитых пиноподий варьировал у женщин в промежутке до 3 дней (20-22-й дни цикла, или прогестерон 6-8). В данном случае 1-й день назначения прогестерона считался днем П1. Формирование пиноподий практически не исследовалось у пациенток с аденомиозом. Примечательно, что в единственном доступном исследовании у пациенток с диагнозом «эндометриоз» (средней и тяжелой степени) не было выявлено никаких отклонений в формировании пиноподий. Взаимосвязь между наличием пиноподий и исходом имплантаций была исследована в 17 искусственных циклах, предваряющих перенос донорских эмбрионов.

В исследование были включены только случаи с эмбрионами хорошего качества. В зависимости от количества пиноподии оценивались как изобилующие, умеренные и немногочисленные в зависимости от процента занимаемой ими поверхности эндометрия (> 50, 20-50 и < 20 соответственно). У всех 5 пациенток с изобилующими пиноподиями наступила беременность, 3 из 7 женщин с умеренным числом пиноподий также забеременели, в то время как ни у одной пациентки с малым количеством или с отсутствием пиноподий беременность не наступила .

Таким образом, можно подвести итоги - у женщин с нормальным менструальным циклом пиноподии появляются между 19-21-м днями менструального цикла, во время предполагаемого окна имплантации. Если говорить более точно, они открывают это окно, но, похоже, не присутствуют на всем его протяжении. Их появление абсолютно зависит от наличия прогестерона, а период полужизни длится менее 48 часов с вариациями у разных пациенток в зависимости от гормонального фона. Стимуляция яичников, похоже, ускоряет появление пиноподий, в то время как гормональная заместительная терапия тормозит их появление по отношению к нормальному циклу

Существует корреляция между числом пиноподий и имплантаций после переноса эмбрионов. Точная роль пиноподий пока что не доказана. Появление пиноподий, похоже, связано с феноменом аппозиции бластоцисты эпителию в просвете эндометрия. И, наконец, их появление связано с появлением молекул - участниц имплантации, например интегринов, или секрецией эпидермального фактора роста, который появляется в середине лютеиновой фазы.

Необходимо отметить, что в литературе имеются несколько противоречивые сведения относительно появления и продолжительности периода существования пиноподий. Как считают, несмотря на то, что пиноподии, очевидно, представляют собой определенную модификацию поверхности эндометрия, важную для имплантации, время их формирования на клетках поверхностного эпителия отчетливо выходит за пределы предполагаемого окна имплантации. A. Acosta и соавт. в своем обширном исследовании также показали несколько отличающиеся результаты: истинные пиноподии появляются небольшими группами с 20-го дня цикла и остаются до конца секреторной фазы.

Эти разногласия можно объяснить следующим образом. В позднюю секреторную фазу клетки поверхностного эпителия эндометрия подготавливаются к отторжению во время менструации. Это проявляется в виде увеличения (набухания) клеток и может быть ошибочно принято за «долгоживущие пиноподии». Эти клетки неодинаковы по размерам и кажутся потрескавшимися или сморщенными в результате апоптоза и некротических изменений, в чем заключается их отличие от истинных пиноподий. В исследованиях других авторов всегда наблюдалось отсутствие истинных пиноподий уже после пика ЛГ + 10 дней, что согласуется с другими данными.

В настоящее время единственным достоверным методом изучения пиноподий является электронная микроскопия. Пиноподии могут быть визуализированы также под световым микроскопом как выпуклые апикальные выпячивания клеток, однако лимитирующими факторами являются низкое разрешение световой микроскопии и невозможность исследования больших участков тканевого среза.

Неясной остается роль пиноподий в процессе имплантации. В отличие от грызунов в эндометрии человека пиноподии не участвуют в абсорбции жидкости из полости матки. Исходя именно из этого факта, C. Murphy предложил именовать плазматические выпячивания не пиноподиями, а ютеродомами (uterodomes), что, по его мнению, наиболее четко отражает происхождение и не затрагивает описание функциональных качеств клеточных образований.

Тем не менее связь пиноподий (сегодня это название является общепринятым) с факторами роста и другими биологически активными веществами предполагает их возможное непосредственное участие в механизме имплантации. Со своей апикальной поверхности они, например, могут стимулировать клеточную пролиферацию и инвазию эмбриона и способствовать децидуализации эндометрия.

Вариабельность появления пиноподий от одного цикла к другому, необходимость биопсии во время окна имплантации, а также необходимость электронной микроскопии ограничивают широкое клиническое применение этого маркера. Дальнейшее исследование факторов имплантации позволяет углубить понимание процесса имплантации и идентифицировать маркеры периода имплантационного окна. В идеале они должны определяться неинвазивным методом, что позволило бы проводить перенос эмбриона в том же цикле. Сегодня клиническое исследование эндометрия на наличие пиноподий является эффективным, но инвазивным методом оценки эндометриального статуса. Обычно оно производится в естественном цикле после нескольких неудачных циклов ЭКО. Проводить перенос в этом же цикле не представляется возможным, а состояние эндометрия в стимулированном цикле все же несколько отличается от такового в естественном цикле.

Эмбрион является активным участником процесса имплантации. Наличие бластоцисты в стадии позиционирования предохраняет эндометрий от апоптоза. В работе A. Galan (2000) показано, что даже эмбрионы, не достигшие стадии бластоцисты, снижают количество апоптотических клеток в культуре эндометриальных эпителиальных клеток. Однако далее, на стадии адгезии, бластоциста индуцирует паракринную апоптотическую реакцию. Вероятнее всего, система запуска апоптоза Fas/Fas-L задействована в преодолении барьера для имплантации бластоцисты.

Наряду с вышеизложенными механизмами в имплантации эмбриона задействованы иммунологические процессы. В 1953 году Питер Брайн Медавар впервые выдвинул гипотезу, согласно которой плод рассматривается как наполовину чужеродный аллогенный трансплантат. В последующем были проведены многочисленные научные исследования в области иммунологии репродукции, однако удалось выяснить лишь некоторые механизмы иммунологической толерантности материнского организма к плоду.

Механизмами, обеспечивающими процесс выживания эмбриона и плода, являются:

- селективная экспрессия антигенов, являющихся критическими по аллореактивности;

- наличие некоторых цитокинов в маточно-плодовом пространстве;

- локальная продукция специфических иммуносупрессивных агентов (Шмагель К.В., 2003).

Взаимодействие между матерью и эмбрионом развивается в двух несколько различных направлениях. С одной стороны, фетоплацентарные ткани нуждаются в надежной антиинфекционной защите, с другой стороны - необходима толерантность к плацентарным аллоантигенам. На стадии имплантации и ранних стадиях эмбриогенеза толерантность обеспечивается преимущественно неспецифическими механизмами, такими как гормональная иммуносупрессия (хорионический гонадотропин, прогестерон), некоторыми специфическими антигенными свойствами трофобласта.

Одним из первых изменений в периферическом иммунном ответе является увеличение количества лейкоцитов. Наиболее изученным являются изменения в состоянии Т-лимфоцитов. В популяции Т-лимфоцитов выделяют Т-хелперы (Тх) и Т-цитотоксины/супрессоры (Тс). Тх помогают другим иммунным клеткам, продуцируя цитокины, а Тс могут непосредственно элиминировать чужеродные и инфицированные клетки. Количество Тх и Тс может либо изменяться, либо не изменяться на протяжении беременности. Тх по типу цитокинов, которые они продуцируют, разделяют на 2 типа: первый (Тх-1) и второй (Тх-2). Тх-1 - провоспалительные цитокины продуцируют гамма-интерферон, IL-2, фактор некроза опухоли, которые стимулируют клеточные реакции. Тх-2 - противовоспалительные цитокины продуцируют IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, которые принимают участие в гуморальном иммунном ответе.

В 1993 году T.G. Wegmann и соавт. впервые предложили концепцию беременности как Тх-2 феномена. Переключение продукции цитокинов с типа Тх-1 на Тх-2 происходит под влиянием прогестерона через индукцию прогестерониндуцированного блокирующего фактора в лимфоцитах. Другим механизмом влияния может быть «вмешательство» трофобласта в продукцию цитокинов. Так, было показано, что in vitro плацентарные и трофобластические клетки продуцируют факторы, тормозящие цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Более того, трофобластические клетки продуцируют цитокины преимущественно 2-го типа, что также определяет материнский ответ.

Таким образом, успешность беременности поддерживается в основном типом реакции Тх-2. Цитокины 1-го типа могут прямо или опосредованно разрушать эмбрион путем активации цитотоксичности. Так, TNF-α может вызвать некроз имплантированного эмбриона, гамма-интерферон ингибирует секрецию CSF-1, который способствует росту и дифференцировке бластоцисты. Среди цитокинов типа Тх-2, наверное, наиболее важным является IL-10. Этот цитокин продуцируется в большом количестве в децидуальном слое на материнско-фетальной границе. Инъекции IL-10 клону мышей, склонных к самопроизвольным абортам, обеспечивали сохранение беременности, и, наоборот, введение им анти-IL-10-антител увеличивало количество самопроизвольных абортов.

Несмотря на большое значение натуральных киллеров в механизмах сохранения беременности, в литературе опубликовано очень мало данных относительно периферических NK у беременных. Количество NK, а также продукция ими гамма-интерферона значительно уменьшается у беременных в сравнении с небеременными. Эти изменения количества и активности NK также связаны с переключением от клеточного к гуморальному типу иммунного ответа.

У беременных NK являются эмбриотоксическими. Так, A. Beer и соавт. (1996) показали, что если у женщин, проходящих лечение методом ЭКО, процентное соотношение превышало 18 %, рождение живых детей не наблюдалось. Более того, у пациенток с самопроизвольными абортами Т-лимфоциты и NK-клетки проявляли эмбриотоксичность in vitro.

Во время инвазии эмбриона трофобласт тесно контактирует с различными материнскими клетками, такими как железистые, стромальные, эндотелиальные клетки, и особенно материнские лейкоциты. Лейкоциты составляют около 10 % клеток стромы в фазе пролиферации, 20 % - в середине секреторной фазы (предымплантационный период) и возрастают до 30 % при наступлении беременности.

Популяция лейкоцитов состоит из Т-клеток, макрофагов и больших гранулезных лейкоцитов - LGL (large granulated lymphocytes). Часть Т-клеток составляет 45 % в фазе пролиферации и уменьшается в секреторной фазе, абсолютное их количество остается неизменным на протяжении менструального цикла. Количество макрофагов также остается постоянным, увеличиваясь только в стадии десквамации.

LGL, или эндометриальные NK, функционально и фенотипически принадлежат к естественным киллерам, но в отличие от NK периферической крови они экспрессируют CD56, но не экспрессируют CD16 и CD57. Они редко встречаются в эндометрии в фазу пролиферации, однако в лютеиновую фазу и в фазу ранней гестации их количество быстро возрастает и составляет более 80 % всех лейкоцитов. NK образуются в костном мозге. После дифференцировки они попадают в периферическую циркуляцию на очень ранней стадии созревания. Их физиологическая роль заключается в контроле интенсивности инвазии трофобласта и предупреждении возникновения локальной инфекции. Материнские Т-клетки теоретически не могут ни распознать, ни уничтожить фетальные клетки, которые не имеют антигенов классических молекул МНС (major histocompatibility complex - главного комплекса гистосовместимости) класса 1 и 2. Децидуальные Т-клетки также не могут in vitro разрушить клетки трофобласта первого триместра, но если на протяжении короткого времени их выдержать с IL-2, они активируются и могут специфически распознавать и убивать клетки, которые не имеют или имеют недостаточное количество антигенов класса МНС (King A., 1999). Возникает вопрос, каким образом фетальные клетки избегают разрушения LGL in vivo, ведь в эндометрии определяется большое количество IL-2. Пять независимых групп экспертов пришли к выводу, что защиту от цитолиза, обусловленного LGL, выполняют молекулы HLA-G и HLA-1b. Были обнаружены рецепторы на LGL, которые могут посылать тормозящие сигналы после взаимодействия с HLA-G и, вероятно, HLA-1b-антигенами. Однако, несмотря на наличие таких тормозящих сигналов, в работах ряда авторов было доказано, что повышенное количество периферических NK в крови и повышенная инфильтрация эндометрия NK вызывает перенапряжение и срыв механизмов блокировки, что приводит к нарушению имплантации в программах ЭКО и таким осложнениям беременности, как преэклампсия и самоаборты. Другой важный механизм защиты эмбриона связан с тем, что во время имплантации запускаются провоспалительные процессы, местные лейкоциты активируются, под влиянием хемокинов появляется большое количество фагоцитирующих клеток. Львиную долю этих клеток составляют полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы и эозинофилы), которые обладают очень коротким периодом жизни и погибают в течение 1-3 дней. Через несколько дней заканчивается провоспалительная фаза беременности, под действием прогестерона и инвазии бластоцисты происходит сдвиг баланса цитокинов с Tx-1 к Tx-2-типу.

Окно имплантации и окно переноса

Необходимо различать окно имплантации и окно переноса. Действительно, большинство программ ЭКО предполагают перенос эмбрионов в полость матки на стадии 4-8 клеток (2-3-й день после оплодотворения). Этот промежуток времени называется окном переноса и предшествует окну имплантации на 2-4 дня. В настоящее время большинство репродуктологов стремится пролонгировать культивирование эмбрионов in vitro до стадии бластоцисты.

Основная цель пролонгированного культивирования - синхронизировать окно переноса и окно имплантации, убедиться in vitro, что произошла активация генома эмбриона (стадия 8 клеток) и что предымплантационное развитие эмбриона удовлетворительное. Все это должно увеличить процент имплантаций. Противники пролонгированного культивирования приводят аргументы о необходимости перенести эмбрион как можно быстрее в его физиологическую среду, так как условия in vitro не абсолютно идентичны условиям in vivo. И, кроме того, созревания эндометрия при стимуляции яичников ускорено. И, наконец, результаты пролонгированного культивирования значительно варьируют от одной команды к другой.

Описание процесса имплантации

Имплантация состоит из двух феноменов: аппозиция-адгезия, общая для всех млекопитающих, и инвазия, которую находят у rongeurs и приматов (следовательно, у человека). В этих двух группах начало имплантации имеет фиксированную точку отсчета, после «вылупливания» бластоцисты из блестящей оболочки или же после хетчинга. Адгезия трофобластического эпителия и эндометрия - настоящий биологический парадокс. На уровне места имплантации эти два эпителия разного генетического происхождения (эпителий бластоцисты с одной стороны и неадгезивная поверхность апикальной части клеток эпителия с другой стороны) сливаются. Доказано раннее влияние фетального онкофибронектина, выявляемого на наружной поверхности клеток трофобласта, и интегринов, расположенных по краю апикально-латеральных клеток эпителия матки. На участке концептуса, где происходит первый контакт между трофобластом и эпителием просвета, в дальнейшем формируются ворсины хориона с последующим формированием плаценты.

Адгезия бластоцисты к эпителию просвета

Неадгезивная природа эпителия матки обусловлена наличием слоя гликокаликса, покрывающего поверхность клеток эпителия. Гликокаликс - разновидность муцина MUC-1 - экспрессирован на поверхности клеток эпителия человека и мышей. У человека его экспрессия максимальна в период имплантации, в то же время у мышей она минимальна в этот момент. У женщин экспрессия MUC-1 на уровне эпителия матки прогестеронозависима и возрастает к концу фазы пролиферации, чтобы стать максимальной во время окна имплантации (Hey N.A., 1994).

В последних работах с использованием клеточной культуры in vitro при культивировании клеток эпителия и человеческого эмбриона доказано, что во время фазы аппозиции наличие эмбриона увеличивает экспрессию MUC-1 на уровне клеток эпителия. Но после адгезии бластоцисты к клеткам эпителия наступает паракринное ингибирование синтеза MUC-1 в месте имплантации. Можно сделать вывод, что MUC-1 - антиадгезивная молекула, которая, вероятнее всего, локально при наличии бластоцисты становится участником фазы адгезии.

Инвазия трофобласта

В зависимости от степени проникновения трофобласта в эндометрий различают гистологический тип плаценты. У человека и позвоночных эта пенетрация максимальна с эрозированием сосудистого эндотелия. Следовательно, речь идет о гемохориальном типе плацентации. У приматов инвазия происходит путем интрузии: синцитиотрофобласт проникает между клетками эпителия матки, прежде чем их фагоцитировать. Связывание клеток трофобласта с составляющими базальной мембраны и внеклеточного матрикса осуществляется посредством интегринов. Распространение трофобласта в строму матки сопровождается лизисом базальной мембраны путем активации протеаз и металлопротеаз. Этот процесс строго контролируется и ограничивается местом имплантации (в отличие от опухолевого процесса) благодаря равновесию между секрецией металлопротеаз и их специфических ингибиторов - тканевых ингибиторов металлопротеаз под влиянием цитокинов и факторов роста (фактор некроза опухоли, ФИЛ, эпидермальный фактор роста).

Перенос эмбрионов

Наряду с проблемами рецептивности эндометрия техника переноса при хорошем качестве эмбрионов, как нам кажется, является определяющим моментом. Лучше выполнять его под контролем УЗИ, чтобы избежать травматизации эндометрия и кровянистых выделений. Сокращения матки и дискомфорт после переноса также являются векторами неудачной имплантации.

Хорошим прогностическим резервом, при условии что все остальные факторы фертильности в норме, является пролонгирование культивирования эмбрионов. И здесь необходимо отметить, что блокирование развития эмбрионов на 3-й или 4-й день культивирования во время активации генома эмбриона чаще всего зависит от особенностей спермы, а не яйцеклетки, особенно если на 3-й день эмбрион правильной формы и не фрагментирован. В заключение необходимо напомнить, что правильно собранный анамнез, адекватное обследование помогают принять правильное терапевтическое решение. Этот этап также помогает нам достичь максимальной эффективности лечения, при условии что эмбриологи также будут проводить селекцию эмбрионов. В случае неудачных попыток необходимо производить повторный анализ истории супружеской пары с учетом выявленных возможных причин неудач. Многие ли клиницисты и эмбриологи выполняют это? В то же время большинство пар с неудачными попытками ЭКО нуждаются в более индивидуализированном, адаптированном лечении. А правильно изложенная информация позволяет супружеским парам раньше обратиться к другим программам (донация яйцеклеток и эмбрионов, адаптация).

Проблема невынашивания беременности является актуальной в современном акушерстве. Частота этой патологии в популяции колеблется от 10% до 20-25%, а в группе беременных после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) достигает 30%. Поскольку одной из основных причин невынашивания в 1 триместре беременности после ЭКО является недостаточность желтого тела, обусловленная длительной десенситизацией гипофиза, пониженной выработкой прогестерона зернистыми клетками, а также аспирацией части их во время пункции фолликулов, целесообразность назначения препаратов прогестерона после переноса эмбрионов не вызывает сомнения.

Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно»). Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Обнаружено, что в циклах индуцируемой овуляции нередко происходит асинхронное по отношению к овуляции созревание эндометриальных желез и стромы. В циклах стимуляции в рамках программы ЭКО и ПЭ Bourgain и соавторы обнаружили своевременное созревание эндометрия только у 50% пациенток.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты некоторых последних исследований с очевидностью свидетельствуют об иммунологической роли прогестерона и дидрогестерона в поддержании беременности, осуществляемой ими посредством стимулирования продукции блокирующего фактора, индуцируемого прогестероном (БФИП).

Общепризнано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать ее. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых полагает, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора.

Профессору Сикерес-Барто удалось показать, что дидрогестерон, подобно прогестерону, индуцирует продукцию БФИП в лимфоцитах беременных женщин, при этом эффект пропорционален принятой дозе лекарства. При этом БФИП оказывает влияние на баланс цитокинов, в результате чего продукция цитокинов Th1 снижается. Это, в свою очередь, ведет к снижению активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и обеспечивает нормальный исход беременности. При блокаде рецепторов прогестерона БФИП не вырабатывается и, как следствие, увеличивается концентрация цитокинов Th1 (Т-хелперов). Это способствует повышению активности ЕКК и абортам. С другой стороны, при наличии свободных рецепторов прогестерона и нормальной выработке БФИП нейтрализация эффекта БФИП антителами также ведет к преобладанию цитокинов Th1, усилению клеточного иммунного ответа и повышению активности ЕКК, что также способствует абортам.

Исходя из вышесказанного поддержка второй фазы препаратами прогестерона (масляный раствор прогестерона, Дофастон и т.д.), по мнению многих авторов, должна быть рутинной процедурой, поскольку увеличивает процент имплантации при проведении программы ЭКО и ПЭ.

Предполагается, что лекарственные средства, применяемые для поддержания второй фазы, должны характеризоваться высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью.

Прогестерон в кристаллической форме не абсорбируется при пероральном введении. Его применение требует, ввиду короткого периода полураспада, введения ежедневно масляных внутримышечных инъекций. Однако в связи с тем, что длительное применение инъекций масляного раствора прогестерона сопряжено с дискомфортом и риском развития известных осложнений в виде образования олеом и постинъекционных абсцессов, на повестку дня встал вопрос о возможности применения в программах вспомогательной репродукции неинъекционых аналогов прогестерона.

При применении микронизированного прогестерона для того, чтобы вызвать достаточные секреторные изменения в эндометрии, суточная доза препарата должна составлять в среднем 600 мг в сутки. В таком случае в кишечнике и печени образуются значительные количества промежуточных метаболитов, которые могут оказывать побочное действие в виде седации. Более предпочтительным путем применения микронизированного прогестерона в стимулируемых циклах является интравагинальное его введение. Данная форма введения не всегда удобна и приемлема для пациенток.

Другой группой прогестагенов, которые могут быть использованы для поддержки лютеиновой фазы у пациенток, подвергшихся лечению бесплодия методом ЭКО, являются ретропрогестероны. В наиболее часто применяемом ретропрогестероне - дидрогестероне (Дюфастон) метильная групппа в позиции 10 расположена в позиции a (а в прогестероне - в позиции b), водород при углероде 9 находится в позиции b, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20-30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Таким образом, Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой афинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.

В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства прогестагенов. Преимуществами химической структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

В отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон:

- не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови;

- не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола;

- также не вызывает метаболических эффектов, например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы;

- не влияет на активность гипофизарно-яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Дюфастон хорошо всасывается после введения внутрь. Основным метаболитом является 20a-дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагеновой активностью.

Высокая безопасность Дюфастона, подтвержденная многолетним опытом его применения, особенно отсутствие тератогенного действия, позволяет уверенно применять препарат в качестве гормональной поддержки в период после переноса эмбрионов в рамках программы ЭКО и ПЭ. Кроме того, по сравнению с микронизированным прогестероном дидрогестерон не обладает седативным действием.

Дюфастон является оптическим изомером прогестерона и благодаря изменению конфигурации молекулы легко абсорбируется при пероральном введении. Его применение не сопровождается ни андрогенным, ни антиандрогенным эффектом на плод, а также на процесс дифференцировки пола. Метаболизм данного препарата не приводит к отрицательному воздействию на желудочно-кишечный тракт, поэтому обоснована возможность более длительного его применения при беременности (до 20 нед).

Назначается Дюфастон со дня трансвагинальной пункции яичников или со дня переноса эмбрионов в дозе 30-60 мг в сутки до 12 недель беременности. По показаниям (при угрозе прерывания беременности) возможно применение Дюфастона до 20 недель беременности.

В случае отсутствия риска развития синдрома гиперстимуляции яичников возможно параллельное применение препаратов хорионического гонадотропина по следующей схеме: в день переноса эмбрионов 5 тыс. ед., а далее по 1,5 тыс. ед. на 3-й, 6-й и 10-й дни после переноса эмбрионов.

Таким образом, препарат Дюфастон обеспечивает адекватную подготовку эндометрия для успешной имплантации эмбриона и гормональную поддержку беременности в I триместре при снижении или отсутствии его эндогенного синтеза.

Клинический пример

Пациентка С., 26 лет, обратилась в клинику ВРТ «Дети из пробирки» в 2005 г. с диагнозом: бесплодие II, сочетанное (трубно-перитонеальный фактор, мужской фактор бесплодия). Привычное невынашивание.

В анамнезе 5 попыток ЭКО: при 1-й попытке беременность не наступила, 2 протокола закончились неразвивающейся беременностью по типу гибели эмбриона на сроке 8 недель и 1 - правосторонней трубной беременностью. Проводилось прямое кариотипирование клеток ворсинчатого хориона неразвивающейся беременности, в обоих случаях установлен кариотип абортусов - 46ХХ.

В 2007 г. проведена диагностическая лапароскопия, при которой выявлен спаечный процесс в малом тазу, окклюзия левой маточной трубы. Произведена левосторонняя тубэктомия, адгезиолизис. При проведении повторного гистологического исследования биоптата эндометрия в 2007 г. выявлена простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Проведена десенситизация гипофиза агонистами гонадолиберинов в течение 2 месяцев. При контрольной биопсии на 7 день цикла - пролиферативный эндометрий.

В клинике проведено полное обследование супружеской пары. При проведении обследования диагностирован антифосфолипидный синдром на основании следующих диагностических критериев: повышение титра антител к бета-2 гликопротеину - 1 до 35,5 u/ml (N < 20 u/ml), антиспермальных антител до 24,5 u/ml (N < 20 u/ml) волчаночного антикоагулянта до 56 u/ml (N < 35 u/ml), антител к кардиолипину до 11,5 u/ml (N < 10 u/ml). Исследование проведено дважды с интервалом в 12 недель.

В связи с выявленным АФС, учитывая привычное невынашивание, пациенке С. рекомендовано исследование полиморфизма генов гемостаза. Анализ полиморфизмов генов свертывающей системы выявил в генотипе женщины наличие гетерозиготных вариантов в генах фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, метионин-синтазы редуктазы, метионин-синтазы, интегрина альфа-2 и Р-селектин лиганда гликопротеина. Носительство данных полиморфизмов при воздействии провоцирующих факторов (беременность, гормональная терапия, курение, оперативное вмешательство, инфекционное заболевание, АФС) повышает уровень фибриногена и гомоцистеина, умеренно повышает скорость адгезии тромбоцитов в плазме крови, что увеличивает риск рецидивирующих тромбозов, дефектов нервной трубки плода, невынашивания беременности, преждевременной отслойки плаценты.

При проведении ультразвукового исследования органов малого таза на 7-й день ментруального цикла было обнаружено повышение эхогенности, неровный контур и неоднородная структура эндометрия, расширение вен миометрия до 4,5 мм. При допплерометрии было выявлено увеличение систоло-диастолического коэффициента в правой и левой маточных артериях.

Биопсия эндометрия проведена на 7-й день менструального цикла с помощью шприца-аспиратора Ipas MVA Plus. Биоптат отправлен на гистологическое и бактериологическое исследование. Гистологическая картина соответствовала хроническому эндометриту: в препарате - воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов, расположенные вокруг желез и кровеносных сосудов. Очаговые инфильтраты имели вид «лимфоидных фолликулов» во всех отделах функционального слоя, очаговый фиброз стромы. По результатам бактериологического посева биоптата эндометрия обнаружен рост бактероидов 103. В мазках на флору - лейкоцитоз до 30 лейкоцитов в поле зрения, обильная мелкобациллярная флора, незавершенный фагоцитоз, единичные споры грибов.

Супруг пациентки также обследован. При исследовании спермограммы выявлено: снижение общего количества сперматозоидов в эякуляте до 8,2 млн/мл (N > 20 млн/мл), снижение количества подвижных сперматозоидов до 13% (N>50%), количество морфологически нормальных сперматозоидов 18% (N >30%). Сперматозоиды с патологической морфологией 82%, из них 61% - с патологией головки, 2% - с патологией шейки, 1% - с патологией хвоста и 18% сперматозоидов с патологией смешанного типа. В крови пациента выявлено повышение уровня антиспермальных антител до 24,5 u/ml (N < 20 u/ml). Пациент осмотрен урологом, для преодоления бесплодия рекомендовано ЭКО + ИКСИ.

На основании проведенного обследования супружеской пары установлен диагноз: бесплодие II, сочетанное (трубно-перитонеальный фактор, астенотератозооспермия). Синдром потери беременности. Антифосфолипидный синдром. Генетически-обусловленная тромбофилия. Хронический эндометрит, обострение.

В качестве прегравидарной подготовки пациентке С. проведено 2 курса антибактериальной системной терапии с учетом чувствительности к антибиотикам выявленного возбудителя, санация влагалища. Противомикробная терапия сочеталась с физиотерапевтическим лечением (10 сеансов гелий-неонового лазера по стандартной методике). В связи с выявленными тромбофилическими мутациями рекомендован прием фолиевой кислоты (5 мг/сутки).

Пациентке С. назначена схема стимуляции суперовуляции по короткому протоколу ЭКО с 3-го дня менструального цикла. Стимуляция проводилась рекомбинантными гонадотропинами в суммарной дозе 2100 ЕД, десенситизация гипофиза проводилась агонистами гонадотропинов ежедневно. В качестве триггера овуляции использовался хорионический гонадотропин 10 000 ЕД.

Трансвагинальная пункция проведена на 12-й день менструального цикла. Пунктировано 15 фолликулов, получено 15 ооцитов М II. Характеристика спермы супруга на день пункции: концентрация 19 млнмл, прогрессивно подвижных а=0%, в=0%, с=12%, морфологически нормальных 6%. ИКСИ проведено на 15 ооцитах. На 1-й день оплодотворилось 13 ооцитов, которые продолжили нормальное развитие на 2 и 3 дни. На 17-й день цикла произведен трансфер 2 эмбрионов в полость матки на стадии бластоцисты 5АА и 5АВ. Криоконсервированы 4 бластоцисты 4АВ, 5АВ, 4ВС, 5ВС. Толщина эндометрия на день переноса - 11 мм.

Поддержка посттрансферного периода проводилась микронизированным прогестероном 600 мг/сутки интравагинально. На 7 день переноса уровень эстрадиола в перефирической крови составил 784 нг/л, прогестерона - 110 мкг/л. В гемостазиограмме произошел сдвиг показателей в сторону гиперкоагуляции: фибриноген 553 мг/дл (норма до 400 мг/дл), Хагеман-зависимый фибринолиз 13 мин (норма до 12 мин), РФМК 11 г/лх102 (норма < 5,5 г/лх102), в связи с чем пациентке назначен дипиридамол 25 мгх 3 р/сутки. При контрольной гемостазиограмме через 7 дней уровень фибриногена снизился до 407 мг/дл, Хагеман-зависимый фибринолиз и уровень РФМК остались без изменения. Уровень в-ХГЧ на 14-й день цикла - 100 мМЕ/мл. При исследовании в-ХГЧ на 21-й день после переноса эмбрионов - менее 11,2 мМЕ/мл, при проведении ультразвукового исследования выявлен гравидарный эндометрий 10 мм, плодного яйца в полости матки не было обнаружено. Гормональная поддержка отменена, беременность не наступила.

С целью подготовки к криопротоколу пациентке С. в периконцепционный период была назначена фолиевая кислота 5мг/сутки ежедневно, в пищевой рацион рекомендовано ввести продукты, богатые витаминами С, Р, группы В-В1, В6, В12. Через 3 месяца пациентке назначен новый протокол ВРТ.

Стимуляция пролиферации эндометрия начата со 2-го дня цикла эстрадиол валератом в начальной дозе 4 мг/сутки с постепенным увеличением дозы к 11-му дню менструального цикла до 12 мг/сутки. С 15-го дня цикла начато введение масляного раствора прогестерона 2,5% - 6 мл/сутки. Учитывая особенности свертывающей системы и АФС, пациентке на фоне гормональной терапии назначен НМГ (эноксапарин натрий, 40 мг 1 раз в сутки, подкожно) под контролем показателей гемостазиограммы. На 19 день менструального цикла произведен трансфер 2 бластоцист (5АВ и 4АВ) в полость матки. Толщина эндометрия на день переноса составила 12 мм. Поддержка посттрансферного периода продолжена эстрадиол валератом 12 мг/сутки и масляным раствором прогестерона 2,5 5-6,0 в/м, НМГ (эноксапарин натрий, 40 мг/сутки, подкожно). При контроле гемостазиограммы выявлена изокоагуляция, показатели гемостаза не выходили из референсных значений. Уровень эстрадиола на 7-й день после переноса эмбрионов составил 520 нг/л, прогестерона 200 мкг/л. На 14-й день уровень в-ХГЧ составил 720 мМЕ/мл. На 21-й день после переноса при УЗ-исследовании в полости матки выявлено 1 плодное яйцо его средним внутренним диаметром 6 мм.

Беременность пациентки в первом триместре протекала без особенностей. Показатели пренатального скринига - в пределах нормальных популяционных значений. Морфологический ультразвук в 22 недели не выявил отклонений в развитии плода. Введение НМГ в дозе 40 мг/сутки и 5 мг фолиевой кислоты продолжали на протяжении всего периода беременности под контролем показателей гемостазиограммы каждые 7-10 дней. С 25-й недели беременности у пациентки развился гестоз. На 36-й неделе выявлена симметричная форма задержки внутриутробного развития плода, нарушение маточно-плацентарного кровотока, прогрессирование гестоза, в связи с чем пациентка была госпитализирована в отделение патологии беременности. Экстренное корпоральное кесарево сечение проведено на 36-37 неделе беременности из-за преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Родилась живая недоношенная девочка весом 2500 г, рост 46 см, оценка по шкале АПГАР - 6-8 баллов.

Многочисленные неудачные попытки ЭКО у пациентки С. по-видимому были обусловлены хроническим эндометритом и патологией свертывающей системы. Хронический эндометрит является важным фактором в развитии патологии репродуктивной функции и требует обязательной верификации и лечения у женщин с бесплодием, неудачными попытками ЭКО, привычным невынашиванием. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что ХЭ выявляется примерно у 10% женщин репродуктивного возраста, однако у пациенток с нарушениями генеративной функции его распространенность увеличивается до 23-57% .

Диагностические сложности возникают при верификации ХЭ. Эталонным методом диагностики является патоморфологическое исследование. Причем, оптимальным сроком получения диагностического материала является средняя пролиферативная фаза. Морфологическое исследование материала, полученного в секреторной фазе цикла, недостаточно информативно. Поэтому исследование эндометрия пациенток с ХЭ в период «окна имплантации» не может быть в полной мере корректным и несет, в большей степени, информацию о соответствии морфологических превращений эндометрия фазе менструального цикла.

Продолжают обсуждаться морфологические критерии ХЭ. В публикациях ряда исследователей диагноз хронического эндометрита связывают с детекцией плазматических клеток, другие авторы считают, что есть формы эндометритов, проявляющиеся только лимфоидной инфильтрацией, третьи допускают наличие плазматических клеток в эндометрии здоровых фертильных женщин, четвертые важнейшим маркером воспаления в ткани эндометрия считают наличие большого числа макрофагов. Некоторые исследователи предлагают проведение количественной оценки клеточных элементов инфильтрата. Изменения морфологических свойств эндометрия при хроническом эндометрите указывают на иммунные механизмы прогрессирования заболевания.

Таким образом, для морфологических проявлений хронических воспалительных заболеваний гениталий характерны общие признаки, возникающие в большинстве органов при хроническом воспалении. Однако трактовать их следует с учетом структурных и функциональных особенностей эндометрия. Метод иммуногистохимии дает развернутое представление о местных иммунных процессах.

Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в структуре ткани, препятствуя нормальной имплантации и плацентации и формируя патологический ответ на беременность. Воспалительные структурные изменения вызывают нарушение пролиферации и нормальной циклической трансформации ткани эндометрия это приобретает особое значение при беременности после переноса криоконсервированных эмбрионов с заведомо низким жизненным потенциалом. Отмечается высокая корреляция ХЭ с неудачами программ ЭКО и репродуктивных потерь в циклах ВРТ.

Помимо рецептивности эндометрия важное значение в процессе имплантации играет сосудистый и гемостазиологический статус как в целом организме, так и в области формирования плацентарной площадки. Известно, что в процессе имплантации наблюдается нарушение целостности сосудов эндометрия, а присоединяющиеся при этом гемостазиологические отклонения от нормы способны приводить к нарушению процессов плацентации, что ведет к невынашиванию, неразвивающейся беременности, развитию различных патологических отклонений у плода и, в конечном итоге, к бесплодию. Известно, что стимуляция суперовуляции в процессе экстракорпорального оплодотворения сопровождается явлениями гиперкоагуляции и активацией внутрисосудистого свертывания. В этой связи представляется весьма актуальным изучение развернутой картины системы гемостаза с точки зрения влияния этой системы на результативность программы экстракорпорального оплодотворения. Не вызывает сомнений эффективность применения НМГ и высоких доз фолиевой кислоты во время беременности у женщин с АФС и генетически-обусловленными тромбофилическими состояниями.

В связи с изложенным становится очевидным необходимость выявления значимых диагностических критериев и внесения патогенетически обоснованных уточнений в структурно-функциональные изменения эндометрия, препятствующие реализации репродуктивной функции у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. Разнородность когорт пациенток, вступающих в программы ВРТ, заставляет клиницистов оценивать частоту и характер внутриматочных патологий в каждом конкретном медицинском учреждении для того, чтобы разработать индивидуальную программу подготовки эндометрия, перед проведением очередной программы ВРТ.

Беременность. Неделя за неделей
1- 4-я недели
Елена Геворкова
Врач акушер-гинеколог, г. Москва

За 9 месяцев организм ребенка проходит сложный путь от крошечного эмбриона до маленького человека, способного существовать самостоятельно. Что происходит на каждом этапе этого пути и как ощущает будущая мама перемены, происходящие с ее малышом?

История новой жизни начинается со слияния двух клеток - яйцеклетки и сперматозоида. Оплодотворение яйцеклетки проникающим в нее сперматозоидом называется зачатием. Этот процесс прост и понятен, но вместе с тем удивителен и сложен.
Зародыш только появился, а срок беременности уже составляет 2 недели. Почему так происходит? Дело в том, что с момента зачатия начинается отчет эмбрионального срока беременности - фактической жизни эмбриона. А более распространенная система расчета срока беременности начинается с этапа подготовки - с первого дня последней менструации до наступления беременности. Это так называемый акушерский срок беременности, который в дальнейшем будет указываться во всех документах будущей мамы.
До своей встречи яйцеклетка и сперматозоид успевают прожить свои жизни. И это во многом определяет качество дальнейшего зачатия, имплантации и развития плода.

1-я неделя

С первого дня менструального цикла в яичнике начинается рост и созревание яйцеклетки.В своем составе зрелая яйцеклетка имеет не только половину генетического материала потенциального зародыша (в ее ядре располагаются 23 хромосомы), но и, как истинная материнская клетка, - полный набор питательных веществ. Запасов белков, жиров и углеводов сполна хватает зародышу в первые дни его жизни.

Яйцеклетки не образуются в течение жизни женщины - они лишь растут и развиваются. Их определенное количество закладывается в каждом яичнике еще до рождения девочки. К моменту ее рождения количество клеток-предшественников яйцеклеток достигает миллиона, и их запас неуклонно падает. К периоду полового созревания остается несколько сот тысяч яйцеклеток, и лишь 500 из их достигает зрелости.

Яичник - некий «склад» яйцеклеток, он оберегает этот ценный запас и «выводит в свет» лишь по одной клетке в месяц. Созревание яйцеклетки происходит внутри фолликула (пузырька с жидкостью, расположенного в яичнике).

Слизистая оболочка матки начинает свою подготовку к возможной беременности еще с первого дня менструального цикла и к моменту имплантации (внедрения в стенку матки образовавшегося зародыша) являет собой идеальную среду для прикрепления зародыша. Под воздействием половых гормонов эндометрий утолщается, покрывается сетью мелких сосудов, накапливает в себе питательные запасы.

Мужские половые клетки - сперматозоиды образуются в семенниках или яичках (мужских половых железах). Далее они перемещаются в придатки семенника, где и происходит их дозревание. Свою жидкую структуру сперма приобретает за счет выделений семенных пузырьков (резервуар для хранения созревших сперматозоидов) и предстательной железы, что облегчает прохождение по путям сперматозоидов и обеспечивает хорошую среду проживания.

Сперматозоидов в сперме содержится огромное количество, в 1 мл - десятки и сотни миллионов. И всем этим миллионам сперматозоидов уготована судьба свиты, лишь один-единственный донесет свой генетический материал (в ядре сперматозоида содержится 23 хромосомы) до яйцеклетки и станет «второй половинкой» зародыша.

Свой целенаправленный путь сперматозоиды начинают при попадании в половые пути женщины. Особенное свойство сперматозоида - высокая подвижность. За короткий промежуток времени он преодолевает большое расстояние. В полость матки сперматозоиды попадают через полчаса-час после семяизвержения, а в ампулу (наиболее широкую часть) маточной трубы - через 1,5--2 часа. Большинство клеток гибнет, не сумев преодолеть естественные препятствия - влагалищную среду, цервикальную слизь, складки эндометрий.

2-я неделя

Выход созревшей яйцеклетки из яичника в брюшную полость называется овуляцией и происходит в середине регулярного менструального цикла (если цикл составляет 28 дней, то овуляция происходит на 14-й день).

Яйцеклетка не способна к самостоятельному передвижению: как только она оказывается вне фолликула, бахромки маточной трубы подхватывают ее и загоняют внутрь. Маточная труба изнутри заполнена слизью, имеет продольную складчатость, а множество ресничек и мышечные волнообразные движения создают комфортные условия для перемещения яйцеклетки.

Так яйцеклетка достигает самого удобного места маточной трубы - ампулярной (наиболее широкой) части, где возможно ее оплодотворение при встрече со сперматозоидом. Если оно не происходит, то яйцеклетка погибает, организм получает сигнал о несостоявшейся беременности и включается новый менструальный цикл, знаменующийся наступлением менструации. Менструация представляет собой отторжение слизистой оболочки матки, что проявляется кровянистыми выделениями.

Яйцеклетка имеет крайне короткий период ожидания оплодотворения, длительность ее жизни составляет в среднем сутки. Именно поэтому оплодотворение с наибольшей степенью вероятности возможно лишь в день овуляции или на следующий день после него. С учетом продолжительности жизни сперматозоидов (3--5 дней, в редких случаях - до 7), они, попадая в половые пути женщины, могут дождаться выхода яйцеклетки из яичника.

Яйцеклетка, ожидающая оплодотворения, выделяет специальные вещества, указывающие на ее точное местоположение. Сперматозоиды окружают яйцеклетку, выделяют специальные смягчающие ферменты, которые разрыхляют оболочку яйцеклетки. Как только одному сперматозоиду удается проникнуть внутрь яйцеклетки, для всех остальных это становится невозможным из-за того, что оболочка яйцеклетки становится вновь непроницаемой.

Происходит сливание хромосомного набора родителей (23 хромосомы от матери и 23 хромосомы от отца), и из двух клеток образуется одна - зигота. Яйцеклетка содержит только Х-хромосому, а сперматозоид - Х- или Y-хромосому; от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцеклетку, зависит пол плода. ХХ определяют рождение девочки, а ХY - мальчика. С момента образования зиготы запускается процесс, направленный на сохранение беременности. Изменяется биохимические реакции, гормональная регуляция, поступление нервных сигналов, иммунные механизмы. Все эти изменения имеют одну цель - создание оптимальных условий для развития эмбриона.

3-я неделя

Через сутки после образования зародыш начинает свой первый путь. Движение его осуществляется за счет сокращений мышц маточной трубы и движения ее ворсинок, которые направляют клетку к полости матки. Все это время происходит дробление оплодотворенной яйцеклетки на равноценные клеточки.

На четвертый день после оплодотворения клетка меняет свой внешний вид и из круглой превращается в гроздевидную. С этой стадии (стадии морулы) начинается важный этап - эмбриогенез. Так называют процесс формирования зачатков тканей и органов.

На пятый день в результате продолжающегося дробления клетки образуют комплексы, имеющие разные функции. Наружная часть (трофобласт) призвана расплавить слизистую эндометрия (внутренней оболочки матки), а центральное скопление клеток образует непосредственно сам эмбрион.

Путь до матки занимает около 5--7 дней, и к моменту внедрения эмбриона в слизистую оболочку матки количество клеточек достигает ста.

Внедрение эмбриона в стенку матки называется имплантацией.

Происходит имплантация в среднем на 7--8-й день после оплодотворения. Именно этот этап справедливо считается первым критическим периодом беременности, поскольку эмбрион впервые будет доказывать свою состоятельность.

Процесс этот длится около 40 часов и сопровождается активным делением наружных клеток эмбриона. Быстро разрастаясь, клетки вытягиваются, проникают в слизистую оболочку матки и внутри образуются тончайшие кровеносные сосуды, по которым в организм эмбриона будут поступать питательные вещества. Со временем эти сосуды преобразуются в хорион, а затем в плаценту, которая будет «кормить» плод вплоть до рождения.

Контактируя с эндометрием, бластоциста (именно так называется эмбрион на этом этапе) расплавляет клетки слизистой, протаптывая себе тропинку к глубоким слоям, сплетается с кровеносными сосудами организма мамы и сразу же начинает добывать из них питательные вещества, поскольку свой запас к тому моменту уже исчерпан.

После имплантации начинается производство клетками трофобласта - наружными клетками зародыша гормона ХГЧ (хорионического гонадотропина человека).

Этот гормон-вестник разносится с током крови по всем органам и тканям, уведомляя весь организм о наступлении беременности, что запускает активную гормональную перестройку.

«Запуск» ХГЧ начинается с 8--9 дней после оплодотворения, и уже с 10-го дня возможно его определение в крови матери. Это наиболее достоверный признак беременности. Использование тестов на беременность, которые можно выполнить в домашних условиях, основывается на определении ХГЧ в моче женщины. Как правило, положительный результат при наступлении беременности можно определить с первого дня задержки менструации. Но тесты на беременность могут давать ложноположительные или ложноотрицательные результаты. Более достоверно определить наступление беременности можно по уровню ХГЧ в крови женщины.

Будущая мама на 3-й неделе

В период имплантации (21--24-й дни регулярного менструального цикла) женщина, планирующая беременность, должна обратить внимание на свой образ жизни: ограничить чрезмерные физические нагрузки, тепловые воздействия (посещение бани, сауны, солярия). Крайне нежелательно воздействие излучений любого рода (рентгенологическое, лазерное и т.д.).

Никаких внешних проявлений у имплантации нет, и женщина не ощущает происходящих в ее организме процессов.

4-я неделя

Организм будущего малыша на 4-й неделе беременности (что соответствует 2-й неделе развития зародыша) состоит из двух слоев. Клетки наружного слоя называются эктобласт, и из них в будущем будет развиваться кожа и нервная система плода. Клетки внутреннего слоя - эндобласта дадут начало пищеварительной и дыхательной системам.

Размеры зародыша на этом сроке составляют всего 1,5 мм; он называется диском, поскольку клеточки расположены плоско.

На данном этапе очень активно идет развитие внезародышевых органов. Они окружают тело зародыша и создают для него комфортные условия жизни. Это амниотический пузырь (будущие плодные оболочки), желточный мешок (склад питательных веществ) и хорион (будущая плацента).

Будущая мама на 4-й неделе

Как правило, изменения в общем состоянии женщины совершенно незначительны, поскольку уровень гормонов не настолько велик, чтобы вызвать значимые изменения в организме. Возможны некоторые перепады настроения, сонливость, повышение чувствительности молочных желез.

Правильное питание, свежий воздух, хорошее настроение - безусловные помощники не только на данном этапе, но и на протяжении всей беременности.

с сайта http://www.cironline.ru/maintenance_pregnancy/weeks/1-4/

1.4. Нейрогуморальная регуляция

и состояние репродуктивной системы в период ее становления

Известно, что реализация репродуктивной функции может быть осуществлена только при достижении организмом половой зрелости. Для правильного представления о функционировании зрелой репродуктивной системы необходимо знать, какие процессы происходят в репродуктивной системе на этапе ее становления, какие особенности характеризуют функциональную активность ее структурных элементов, каковы взаимоотношения репродуктивной системы с другими эндокринными системами организма в этот период.

Несмотря на большой фактический материал, до сих пор многие из этих вопросов остаются нерешенными или спорными. Мы попытаемся систематизировать имеющуюся информацию о различных аспектах созревания репродуктивной системы и сформулировать представления об этапах этого процесса и его механизмах.

Развитие женского организма от рождения до созревания можно разделить на отдельные периоды, которые характеризуются определенными морфологическими и эндокринными особенностями.

Ниже приводятся основные варианты классификаций периодов созревания женского организма (табл. 1.2). Классификации у разных авторов неодинаковы, в них присутствует элемент субъективизма в толковании терминов и границ периодов.

В европейской литературе наиболее распространена классификация периодов созревания женского организма, основанная на признаках морфологической и эндокринной зрелости.

Классификация периодов созревания, предложенная Международным симпозиумом по возрастной периодизации [26], не нашла широкого распространения в силу того, что в ней учитывались лишь параметры общего развития и не делалось акцента на особенностях развития репродуктивной системы.

Нам представляется, что, исходя из анатомо-функциональных особенностей репродуктивной системы, в процессе ее становления целесообразно различать 6 периодов:

1)внутриутробный;

2)новорожденности;

3) нейтральный, или период детства (до 7 лет);

4)препубертатный (от 7 лет до менархе);

5)пубертатный (от менархе до15 лет);

6) юношеский (от 15 до 18 лет).

В период внутриутробного развития формирование репродуктивной системы происходит под воздействием как генетических, так и эпигенетических факторов (внутренних и внешних).

Определяющее значение имеют генетические факторы, действующие с момента зачатия. При слиянии яйцеклетки, в которой имеется Х-хромосома, со сперматозоидом, обладающим Y-хромо-сомой, развивается зародыш, формирование которого идет по мужскому типу. Y-хромосома способствует увеличению в первичной гонаде мозгового слоя. Сперматозоид, несущий Х-хромосому, при слиянии с яйцеклеткой предопределяет развитие зародыша по женскому типу. В этом случае в первичных гонадах преимущественное развитие получает корковый слой.

Таким образом, генетический пол будущего ребенка предопределяется в момент слияния яйцеклетки со сперматозоидом и обусловлен набором половых хромосом, образующихся в зиготе при соединении материнских и отцовских гамет (XX - женский, XY- мужской).

Эпигенетические факторы подразделяются на внутренние (ферментные системы, индукторы генома, гормоны) и внешние (воздействие окружающей среды, физические, химические, инфекционные и др.).

Роль внутренних эпигенетических факторов в формировании репродуктивной системы была показана в классических экспериментальных работах Yost, применившего метод внутриутробной кастрации плода кролика; эти работы позволили сформулировать следующие основные положения. Так, при отсутствии гонад у зародыша (агенезия) дифференцировка половых протоков происходит по женскому типу независимо от пола плода. Этот основной, т.е. женский, тип дифференцировки половых протоков сохраняется при наличии у зародыша яичников. Развитие половых органов у плодов генетически мужского пола по мужскому типу происходит исключительно под морфогенетическим влиянием семенников.

Мужские и женские половые железы развиваются из одного недифференцированного зачатка, который до 6 нед. эмбриональной жизни по морфологическому строению одинаков как для женского, так и для мужского пола и состоит из коркового и мозгового слоев. В последующем из коркового слоя образуется яичник, из мозгового - яичко.

Данные литературы последнего десятилетия дополняют наши представления о формировании в индифферентной гонаде первичных структур (семенных или овариальных тяжей) [182]. Доказано, что ген, детерминирующий дифференцировку зачатка гонады по мужскому типу, определяет биосинтез специфического мембранного белка, Н-Y-антигена. В клетках развивающегося организма вообще и в клетках, покрывающих поверхность примордиальной гонады, в частности, содержатся рецепторы к Н-Y-антигену. Захват Н-Y-антигена этими клетками индуцирует развитие первичной гонады в семенник. Первичная структура гонады, зависящая от Н-Y-антигена, определяет ее гормональную активность в антенатальном периоде развития. Дифференцировка первичной гонады в яичник индуцируется специфическими молекулами, аналогичными Н-Y-антигену у мужской особи [185]. Дифференцировка яичников определяется наличием локусов Х-хромосомы, расположенных в области ее центромеры, ближе к короткому плечу хромосомы.

Развитие мужских и женских гонад начинается однотипно, с образования на медиальной стороне первичной почки половых валиков - будущих гонад. Элементы развивающихся гонад - гоноци-ты - являются родоначальниками овогоний и сперматогоний. Будущие эпителиальные элементы половых желез представляют собой производные целомического эпителия, а соединительнотканные и мышечные элементы половых желез - производные мезенхимной ткани. Интерстициальная ткань гонады, происходящая из клеток мезенхимы, образует у эмбрионов мужского пола клетки Лейдига, а у эмбрионов женского пола - тека-ткань.

Дифференцировка семенников начинается несколько раньше, чем яичника, что обусловлено необходимостью высокой гормональной активности фетального семенника для дальнейшего формирования полового тракта мужского плода. Яичники в период внутриутробной жизни в гормональном отношении малоактивны [18]. Впрочем, не все разделяют эту точку зрения. Так, согласно данным Ю. А. Гуркина [19], гормональная активность фетальных яичников начинается с 18-й недели внутриутробного развития. Гистохимические исследования яичников у плода в 18-28 нед. показали, что их эндокринная активность обусловлена преимущественно голокриновым типом секреции, связанным с массовой гибелью в это время герминативных элементов гонады: оогоний, прегранулезных клеток и примордиальных фолликулов. В дальнейшие сроки развития плода прогрессирует созревание фолликулов. Активность фетальных яичников возрастает в сроки 32-34 нед. и не снижается до родов. Показана синхронность функциональных преобразований в яичниках и матке, что свидетельствует о начале формирования овариаль-но-эндометриальной связи, характерной для взрослой женщины, еще в антенатальном периоде.

Следующим этапом внутриутробного полового развития является дифференцировка наружных и внутренних гениталий. На ранних стадиях эмбриогенеза половая система имеет бисексуальные закладки внутренних и наружных половых органов. Основой развития внутренних половых органов служат индифферентные мезонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки. Внутренние половые органы развиваются в тесной связи с мочевыделительной системой. Обе системы происходят из срединной мезодермы, лежащей с каждой стороны корня брыжейки под целамическим эпителием. Пронефрос появляется сначала в виде нескольких экскреторных трубочек в шейной области зародыша. Затем они сравнительно быстро дегенерируют, но проток, находящийся в каудальном конце пронефроса, - мезонефротический (вольфов) проток - остается и открывается в клоаку. Мезонефрос (вторичная примитивная почка) развивается в виде длинного выпячивания на дорсальной стороне целома в грудной и верхней поясничной областях. Впоследствии мезонефрос подвергается обратному развитию, степень которого различна у зародышей разного пола: у мужского зародыша он остается как выделительная часть половой системы, у женского - продолжает существовать в виде рудиментарных образований. Вопрос о происхождении парамезонефральных (мюллеро-вых) каналов, времени их закладки и слияния остается дискуссионным. Большинство исследователей считают, что мюллеровы каналы формируются путем погружения целомического эпителия в область латеральной поверхности мезонефроса. Впоследствии образуется канавка, которая, погружаясь вглубь, образует трубку. Закладка мюллеровых каналов, по данным ряда авторов, происходит на 4-8-й неделе эмбрионального развития. Не исключено, что разные сроки закладки, приводимые различными исследователями, обусловлены индивидуальными различиями в онтогенезе.

В образовании мезонефроса и мюллеровых каналов принимает участие мезодерма. Целомический эпителий участвует в формировании эпителия мюллеровых каналов, мезенхима мезонефроса - остальных слоев его стенки. Слияние мюллеровых каналов происходит в направлении от каудального конца к краниальному. Данные о сроках их слияния разноречивы, колеблясь от 8-й до 12-й недели развития плода.

При развитии плода женского пола мезонефральные протоки регрессируют, а парамезонефральные - дифференцируются в матку, яйцеводы, свод влагалища (рис. 1.26). В дифференцировке гениталий по определенному типу имеет значение чувствительность половых органов к действию гормонов. Так, развитие внутренних и наружных гениталий по женскому типу связано с генетически обусловленной потерей реакции ткани на андрогены. Повышение порога чувствительности тканевых рецепторов к указанным веществам происходит, по-видимому, еще на эмбриональной стадии развития.

Матка. Развитие матки начинается у плода длиной 65 мм, когда происходит слияние парамезонефральных протоков в нижней части. Матка, а также трубы и верхняя треть влагалища происходят из парамезонефральных протоков. В образовании мочеполовых органов принимают участие все зародышевые листки, но главным образом - средний (мезодерма). Из мезодермы развивается эпителий матки, труб и влагалища.

Развитие матки начинается с образования ее шейки. Параме-зонефральные протоки у плодов длиной 40-45 мм, сливаясь в кау-дальном отделе, образуют шейку матки [20].

Разграничение между шейкой и влагалищем происходит в конце 4-го - начале 5-го месяца. Шейка сначала имеет цилиндрическую, а в конце внутриутробного развития коническую форму с расширением влагалищной части, причем задняя губа шейки нередко больше передней. Наружный зев до срока 27-28 нед. внутриутробного развития точечный, а в дальнейшем становится щелевидным.

У 12-недельного плода тело матки имеет двурогую форму, в 3,5 мес. оно в результате слияния становится седловидной формы, которая остается такой до 4,5 мес. Размер шейки матки превышает размер ее тела; на 33-34-й неделе шейка составляет 3/4 общей длины матки, к концу беременности - 2/3 длины органа. Темп роста особенно выражен на 6-м и 9-10-м месяцах развития.

Миометрий на 18-24-й неделе развития представлен в основном циркулярно расположенными пучками; в срок 27-28 нед. впервые обнаруживается продольный подслизистый мышечный слой - гистогенез миометрия можно считать завершенным. В последующие сроки антенатального развития происходят лишь усложнение строения и утолщение всех его слоев.

В развитии эндометрия можно выделить три основных этапа: 1) завершение гистогенеза к 24-й неделе; 2) пролиферативные изменения - до 32-й недели; 3) секреторные изменения - 33-40-я неделя.

В срок 18-19 нед. эндометрий не дифференцирован, сосудов мало, желез нет. В 21-22 нед. внутриутробного развития появляются закладки эндометриальных желез в виде углублений, выстланных эпителием. Вначале железы появляются в области внутреннего зева. Гистогенез эндометрия завершается в срок 24 нед., что совпадает с появлением немногочисленных трубчатых желез с призматическим эпителием, клетки которого имеют светлую протоплазму и расположенные на разном уровне овальные ядра. С этого момента эндометрий готов к функциональным преобразованиям, напоминающим изменения эндометрия в репродуктивном периоде, что свидетельствует о функциональной дифференциации эндометрия в процессе внутриутробного развития.

Пролиферативные изменения выявляются в срок 25-32 нед. Железы многочисленны, обнаруживаются и в дне матки, где на более ранних стадиях их не было. В 33-40 нед. внутриутробного развития в эндометрии фетальной матки отмечаются секреторные изменения.

Гистогенез гистоцервикса и эндометрия однотипен. С 33-не-дельного возраста призматический эпителий начинает покрывать влагалищную часть шейки матки. Эта гистологическая картина может считаться физиологическим явлением для плодов поздних сроков беременности и новорожденных и, по-видимому, связана с воздействием гормонов на органы-мишени в конце внутриутробного развития.

Маточные трубы формируются в виде парных образований из неслившихся в верхней трети мюллеровых тяжей. Единого мнения о времени закладки маточных труб нет, но большинство авторов считают, что зачатки труб возникают в 2,5 мес. и к 4 мес. внутриутробной жизни они уже анатомически сформированы, а к моменту рождения маточные трубы имеют относительно большую длину, извитую форму, развитый мышечный слой и узкий просвет. В срок 16-17 нед. циркулярный слой мышечных волокон отсутствует, внутренняя поверхность труб выстлана однослойным кубическим эпителием с округлыми ядрами. В 18-19 нед. уже хорошо выражен слой циркулярных мышечных волокон. Дифференциация эпителиальных клеток на мерцательные и секреторные начинается в 20-21-ю неделю внутриутробного развития. В 26-27 нед. циркулярные и продольные слои становятся отчетливыми, хорошо выражена складчатость слизистой оболочки.

В эти сроки гистогенез всех слоев завершается. В последующие периоды внутриутробного развития усиливается складчатость, появляются функциональные изменения - признаки секреции эпителия слизистой маточной трубы, отчетливо выражены реснички, хорошо заметны к концу беременности слои циркулярных и продольных мышечных волокон, менее выраженных в ампулярном конце маточных труб и хорошо - в истмическом и, особенно, в интерстициальном отделах. Таким образом, к моменту рождения девочки маточные трубы полностью сформированы.

Наружные половые органы закладываются одинаково у эмбрионов обоего пола в области клоачной перепонки (вентральная стенка клоаки). Уроректальная складка (выпячивание цел ома) делит клоаку на два отдела: дорсальный (закладка прямой кишки) и вентральный (более обширный первичный мочеполовой синус). У эмбриона длиной 15 мм уроректальная складка достигает клоакальной мембраны, делит ее на анальную и мочеполовую части, формируя первичную промежность. С этого момента развитие кишечника и мочеполовой системы происходит изолированно.

Данные о времени закладки наружных гениталий разноречивы. Одни авторы считают, что это происходит на 5-й неделе при длине эмбриона 13-15 мм, другие - на 6-й, третьи относят их появление к 7-й неделе эмбриональной жизни. Формирование наружных гениталий соответственно полу происходит с 12-й по 20-ю неделю внутриутробного развития. У плодов мужского пола формирование наружных гениталий происходит раньше, чем у зародыша женского пола, причем их развитие контролируется андрогенами. У плодов женского пола зависимость процесса морфогенеза гениталий от состояния яичников очень слабая [9].

Основой развития наружных половых органов обоего пола является половой бугорок, лабиоскотальные валики и урогениталь-ный синус (рис. 1.27). У плода женского пола из этих образований формируются влагалище (его нижние две трети), клитор, большие и малые половые губы, преддверие влагалища с раздельными наружными отверстием мочеиспускательного канала и входом во влагалище. Наружные половые органы эмбрионов и плодов в срок 8-10 нед. имеют бисексуальный характер, в 11-13 нед. у плода женского пола изменяется лишь направление полового бугорка: из вентрального оно становится дорсокаудальным.

На стадии 14-16 нед. состояние наружных гениталий существенно не меняется - они только увеличиваются в размерах. Половой бугорок (клитор) выглядит особенно большим. Сохраняя дорсокау-дальное направление, он резко выступает из слаборазвитых больших половых губ, которые в это время остаются узкими и плоскими. Значительные формообразовательные процессы происходят на 17-19-й неделе внутриутробного развития, когда наружные гениталии плода приобретают специфически женские черты. Происходит быстрое развитие больших половых губ; переходя спереди в лонный бугорок, а сзади сходясь под острым углом в заднюю спайку, они замыкают половую щель. Клитор увеличивается в поперечных размерах, становясь относительно короче. Из краев урогенитальной щели формируются малые половые губы, которые смыкаются над клитором в виде крайней плоти. На последующих стадиях внутриутробного развития имеет место равномерное увеличение наружных гениталий. Длина больших половых губ, как правило, равна половой щели, они к моменту рождения упруги и замыкают половую щель. Клитор с ростом плода становится шире, не увеличиваясь в длину; у доношенного плода отношение длины клитора к его ширине приближается к 1:1.

Преддверие влагалища до 19-20-й недели внутриутробного развития сохраняет выраженную воронкообразную форму, в глубине его выявляется едва выступающая кайма девственной плевы. До сих пор нет единой точки зрения на происхождение гимена. Одни считают, что гимен и влагалище развиваются из различных частей, так как гимен имеется при аплазии влагалища. Большинство исследователей полагают, что гимен происходит из урогенитального синуса; однако существует точка зрения, что эмбриональное происхождение гимена пока неизвестно. К 24-25-й неделе преддверие значительно уплощается, девственная плева увеличивается. До 28-30-й недели она чаще имеет округлую форму со щелевидным отверстием. После 30 нед. отмечается рост нижней полуокружности девственной плевы без изменения верхней полуокружности, в связи с чем отверстие приобретает форму поперечно-серповидной щели.

Вопрос о происхождении влагалища дискутируется до сих пор. Некоторые авторы считают, что влагалище происходит из мюллеро-вых каналов (большая часть) и урогенитального синуса. Полагают также, что влагалище развивается только из урогенитального синуса, некоторые утверждают, что из мюллеровых каналов. Влагалище начинает формироваться на 8-й неделе внутриутробного развития. У зародыша длиной 26-47 мм влагалище - отдел парамезонефраль-ных протоков, образовавшийся в результате слияния их каудальных концов. Это полое тонкостенное образование находится в плотном тяже мезенхимы между прямой кишкой и мочеполовой пазухой. Дистальный конец влагалищной закладки колбообразно расширен и слепо оканчивается у задней стенки мочеполовой пазухи, где происходит закладка дистального отдела. Вверху влагалище без четкой границы переходит в матку. В 17-19 нед. начинается обособление влагалища от матки. Своды закладываются в виде пролифератов, отходящих от влагалищного тяжа вверх и латерально. В 17 нед. появляется закладка заднего свода, к 18-й неделе намечается передний свод, в 19 нед. определяются и боковые. Полная канализация влагалища наступает в срок 20-21 нед. В период с 19-й по 28-ю и после 35-й недели наблюдается усиленный рост влагалища, и к моменту рождения длина его достигает 4-5 см. Складки слизистой влагалища, хорошо выраженные при рождении, появляются в срок от 20 (продольные) до 24 нед. (поперечные). Слизистая закладка влагалища у зародыша 8-10 нед. выстлана однослойным призматическим эпителием (парамезонефрального происхождения). На 17-й неделе этот эпителий замещается многослойным плоским (эктодермально-го происхождения). В срок 22 нед. отмечается формирование трех основных зон эпителия (ростковая, промежуточная, поверхностная) и собственного слоя, чем и завершается гистогенез слизистой влагалища. В дальнейшие сроки внутриутробного развития, особенно в последние 2-3 нед. перед родами, в слизистой влагалища происходят выраженные процессы пролиферации, в функциональной зоне эпителия отмечается накопление гликогена.

Как видно из вышеизложенного, процесс эмбриогенеза половых органов плода женского пола весьма сложен и охватывает период времени примерно с 4-5-й до 20-й недели внутриутробного развития. Под влиянием эндо- и экзогенных факторов этот процесс может быть нарушен на любом этапе, а клиническое проявление, как правило, наблюдается в период полового созревания [58, 62, 159]. Более того, как показали исследования Н. В. Кобозевой, Ю. А. Гур-кина и их учеников [ 19], неблагоприятные условия внутриутробного развития могут нарушить динамику формообразования гениталий, что сказывается в последующем на состоянии репродуктивной системы взрослой женщины.

Неблагоприятное течение беременности (поздний токсикоз, соматические заболевания, многократная угроза прерывания беременности, инфекции, интоксикации, профвредности и др.) может нарушать динамику формообразования гениталий, причем степень выраженности патологического процесса находится в прямой зависимости от длительности воздействия повреждающего фактора и времени этого воздействия по отношению к срокам органогенеза. Так, было показано, что при патологическом течении беременности в сравнении с физиологической беременностью у 14 % плодов выявлено отставание в развитии наружных и внутренних гениталий на срок от 2 до 17 нед. Показано также, что применение прогестерона в больших дозах может нарушать морфогенез женских гениталий. Это подтверждается данными ряда исследователей [68].

При неблагоприятном течении беременности замедлено также развитие матки у плода; особенно это касается формирования мышечного слоя, причем такое замедление нередко сочетается с незавершенной тканевой дифференцировкой эндометрия и эндо-цервикса. В последующие годы постнатального развития это может привести к гипоплазии матки. При особо неблагоприятных условиях в период органогенеза аномалии матки (двойная матка, ее агенезия) обнаруживались в 6 % наблюдений.

Исследование труб плода показало, что при действии неблагоприятных факторов в 1-й половине беременности происходит запаздывание гистогенеза эндосальпинкса, а при действии в более поздние сроки - отставание развития секреторной функции слизистой оболочки. Кроме того, при патологическом течении беременности обнаружена выраженная асимметрия труб (правая труба значительно длиннее), что объясняет более частое возникновение первой беременности в правой маточной трубе. (Известно также, что у значительного числа первобеременных с внематочной беременностью премор-бидный фон отягощен неблагоприятным антенатальным развитием.)

Таким образом, внутриутробный период развития репродуктивной системы является не только сложным, но и весьма важным в отношении возможного формирования различных патологий в постнатальном периоде жизни женщины; отсюда очевидна необходимость мер по созданию оптимальных условий развития плода. В фетальном периоде особо уязвимыми являются как период эмбриогенеза (имплантация, плацентация), так и периоды дальнейших морфологических и функциональных преобразований гениталий. Характер возможных отклонений во внутриутробном развитии определяется не столько типом повреждающего фактора, сколько продолжительностью его воздействия и сроком беременности, в котором действует этот фактор.

Проявление неполноценности репродуктивной системы редко наблюдается сразу после рождения. Чаще всего патология проявляется в период полового созревания, когда происходит активизация функции репродуктивной системы.

Период новорожденности. Период новорожденности продолжается 2-3 нед. после рождения. При рождении девочка (при нормальных условиях внутриутробного развития) имеет четко дифференцированные по женскому типу наружные и внутренние половые органы. Большие половые губы достаточно хорошо развиты, но часто не полностью прикрывают малые. Нередко отмечается при рождении отечность и легкая гиперемия половых губ. Клитор хорошо заметен и несколько больше по своим размерам, чем в последующие периоды жизни девочки. Малые губы, как правило, хорошо заметны, не полностью прикрыты большими половыми губами. Кожа тонкая, слегка пигментированная, часто покрыта первородной смазкой. Вестибулярные железы не функционируют.

Девственная плева расположена более глубоко, чем в последующие годы. Величина, форма и вид девственной плевы у новорожденной девочки вариабельны.

Влагалище расположено параллельно вертикальной оси тела, длина его колеблется от 25 до 50 мм. Своды влагалища, особенно задний, можно визуализировать. В этот период складчатость влагалища выражена значительно больше, чем в последующий период жизни девочки. Более того, кольпоцитограмма свидетельствует о значительном эстрогенном влиянии на влагалищный эпителий. В мазке, взятом из влагалища новорожденной девочки, определяется высокий эозинофильный и кариопикнотический индекс (КПИ). Реакция влагалищного содержимого кислая: обнаруживаются палочки молочнокислого брожения (палочки Дедерлейна). К концу периода новорожденное™ эпителиальный пласт значительно уменьшается, в мазках начинают преобладать парабазальные и базальные клетки, микрофлора кокковая.

Матка новорожденной девочки располагается в брюшной полости. Средний размер матки 3 см, масса ее около 5 г. Тело матки имеет чечевицеобразную форму со слегка вогнутым (седловидным) дном. Соотношение длины тела и шейки 3:1. Угол между телом и шейкой не выражен. Миометрий у новорожденной девочки хорошо развит. Эндоцервикс, как и эндометрий, образует большое количество складок, а при микроскопическом исследовании эндометрия обнаруживают, как правило, секреторные изменения. Внутренний зев не сформирован, наружный имеет щелевидную форму, причем в области наружного зева нередко можно обнаружить псевдоэрозию. Цервикальный канал заполнен густой слизью, которая может находиться и во влагалище. После рождения секреторный эндометрий подвергается десквамации, что может сопровождаться менструаль-ноподобными выделениями из половой щели.

У новорожденной девочки маточные трубы длинные (в среднем, 3,5 см), извиты вследствие относительно широких связок, с хорошо развитым мышечным слоем, правая труба обычно несколько длиннее левой (разница около 5 мм).

Яичники новорожденной девочки расположены в брюшной полости, имеют цилиндрическую или призматическую форму, вытянуты в длину которая составляет от 15 до 25 мм. Гистологическое строение яичников по сравнению с яичниками взрослых женщин отличается обилием примордиальных фолликулов. Количество ооцитов в яичниках колеблется, согласно разным авторам, в пределах от 500 000 до 700 000 в каждом. Кроме того, яичник новорожденной девочки характеризуется выраженным процессом атрезии фолликулов на всех стадиях их развития. К особенностям яичника новорожденной девочки относятся: наличие тонкой белочной оболочки, анизоцитоз гранулезных клеток, умеренная лютеинизация тека-клеток [20].

Таким образом, период новорожденности отличается от следующего периода - нейтрального - размерами матки, состоянием эндометрия, эндоцервикса и эпителия влагалища. Особенности состояния репродуктивной системы в период новорожденности свидетельствуют, во-первых, о способности органов-мишеней к реакции на гормональное воздействие вследствие достаточно высокой диф-ференцировки уже к моменту рождения и, во-вторых, о наличии достаточного количества гормонов, воздействующих на репродуктивные органы перед рождением. Внешние проявления такого воздействия, возникающие у некоторых новорожденных, получили название гормонального или полового криза (менструальноподобная реакция, отек наружных половых органов, нагрубание молочных желез). Это транзиторное состояние, связанное с изменением го-меостаза после рождения, является физиологическим и не требует врачебного вмешательства.

В нейтральном периоде, или периоде детства (до 7 лет), наружные и внутренние половые органы развиваются медленно. У девочки до 7 лет большие половые губы не полностью прикрывают малые, клитор небольшой. Малые вестибулярные железы на латеральной поверхности половых губ появляются в 3 года, на медиальной - в 4 года; созревание этих желез наступает в 6 лет. Большие вестибулярные железы в период детства мало дифференцированы.

В период детства влагалище увеличивается медленно, длина его в 6-7 лет 4,5-5,5 см; слизистая тонкая, бледно-розового цвета, эпителиальный пласт имеет не более 4-5 слоев, состоит из базальных и парабазальных клеток. Складчатость влагалища выражена очень слабо. Реакция влагалищного содержимого щелочная или нейтральная, флора влагалища изменчива: чаще встречаются диплококки, стафилококки, стрептококки, кишечная палочка. В мазках из влагалища обнаруживаются только клетки глубоких слоев и единичные лейкоциты. Особенности влагалища в период детства предрасполагают к частому возникновению вульвовагинитов именно в этом возрасте.

Матка в первые 2 года жизни по сравнению с периодом новорожденности уменьшается в размерах. В последующем увеличение ее размеров происходит медленно, причем в основном в длину. На эхограмме у девочек 6-7 лет матка определяется как образование цилиндрической формы, длина ее в среднем составляет 3,3 см. Шейка матки на эхограмме не визуализируется, а при вагиноскопии она выглядит конической. В этот период начинает изменяться соотношение тела и шейки матки, к 7 годам составляя 1,5:1. К 3-летнему возрасту дно матки опускается до уровня плоскости входа в малый таз. Следует помнить (при оперативных вмешательствах на органах малого таза), что маточная артерия в детстве не извилиста и располагается не у самой боковой поверхности матки, а на 10-12 мм латеральнее ее. Мочеточник соприкасается со средней частью шейки матки, а затем, до вхождения в мочевой пузырь - с передней стенкой влагалища.

Яичники в период детства по размерам меняются незначительно, небольшое увеличение их размеров происходит в возрасте 4-6 лет. Согласно данным эхографического исследования, яичники в детстве располагаются или высоко в малом тазу, или на границе входа в малый таз у его стенок; размеры яичников в детстве в среднем составляют 1,7 х 1,3 х 1,6 см. В яичниках имеется небольшое количество растущих и созревающих фолликулов, количество примордиальных фолликулов снижается по сравнению с периодом новорожденности вдвое. Созревание фолликулов не имеет циклического характера.

Таким образом, в периоде детства наружные и внутренние половые органы увеличиваются медленно.

В этом периоде молочные железы, оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, равно как и менструации, при физиологическом развитии отсутствуют.

Период полового созревания. После периода детства начинается период полового созревания, включающий в себя препубертатный, пубертатный и подростковый периоды. В этот переходный от детства к половой зрелости период происходит активация половых желез, обусловливающая быстрое соматическое половое развитие девочки. К концу периода полового созревания организм девушки в анатомическом и функциональном отношении готов к продолжению рода.

В препубертатном периоде наблюдается скачок роста, появляются вторичные половые признаки, происходит дальнейшее развитие половых органов. Заканчивается этот период появлением менархе. В пубертатном и подростковом периодах завершается развитие вторичных половых признаков, замедляется рост, появляются ову-ляторные циклы. Завершение полового и соматического развития, наступающее к концу подросткового периода, знаменует собой готовность организма к деторождению.

Период полового созревания, согласно современным представлениям, начинается в 8-9 и заканчивается в 17-18 лет, причем пре-пубертатная фаза заканчивается к 13-14 годам, пубертатная - к 15-16, а подростковая - к 17-18 [20, 159].

В период полового созревания наружные и внутренние половые органы продолжают увеличиваться в размерах.

В препубертатном периоде увеличение наружных половых органов происходит за счет разрастания жировой ткани. К концу пре-пубертатного периода гимен располагается более поверхностно, чем в периоде детства, начинают функционировать большие вестибулярные железы. В пубертатном периоде наружные гениталии приобретают сходство с таковыми взрослых женщин.

Влагалище увеличивается довольно интенсивно, достигая к концу полового созревания длины 10,5-11,0 см. Влагалищные своды, которые в препубертатном периоде становятся более выраженными, к концу пубертатного периода уже хорошо сформированы. Складчатость влагалища хорошо выражена. Уже в препубертатном периоде увеличивается толщина эпителиального пласта: у 9-летней девочки количество промежуточных и поверхностных клеток не превышает 10 % (преобладают в мазке парабазальные), в 11 лет промежуточные и поверхностные клетки превалируют (КПИ достигает 30%, эозино-фильный индекс - от 1 до 20 %). Верхняя часть влагалища раньше реагирует на гормональное воздействие, чем эпителий нижней части вагины, о чем свидетельствуют данные кольпоцитограммы. Кроме утолщения слизистой, отмечается появление эластичности стенок влагалища и паравагинальных тканей; непосредственно перед менархе усиливается секреция цервикальных больших вестибулярных желез (особенно после менархе). Увеличение секреции в этот период является физиологическим (пубертатные бели) и не нуждается в лечении. В этом периоде появляется палочка Дедерлейна, реакция влагалищного содержимого сдвигается в кислую сторону. В пубертатном периоде кольпоцитограмма уже нередко отражает цикличность изменений во влагалищном эпителии.

Матка в период полового созревания быстро увеличивается в размере, изменяется соотношение между длиной ее тела и шейки, которое в препубертатном периоде составляет 1:1, а в пубертатном - 2:1, причем угол между телом и шейкой к концу пубертатного периода хорошо выражен. Масса матки быстро нарастает: в 10 лет она составляет в среднем 4,2 г, в 11-12 лет - около 7 г, в 16 лет - 23 г, а к концу периода полового созревания - около 50 г (т.е. достигает массы матки нерожавшей взрослой женщины). Особенно быстрое увеличение внутренних половых органов наблюдается после менархе. Маточная артерия располагается вдоль боковой поверхности, появляется извилистость, характерная для зрелого возраста; эндометрий утолщается, происходит четкое разделения на функциональный и базальный слои; уже в препубертатном периоде появляется перистальтическое сокращение труб. Эхографические исследования в период полового созревания выявляют четкую динамику размеров матки (рис. 1.28), причем эхографическая картина коррелирует с развитием вторичных половых признаков и гинекологическим возрастом девушки. У менструирующих девушек при ультразвуковом исследовании (УЗИ) определяется срединная структура матки.

Яичники в период полового созревания увеличиваются, что наглядно видно при УЗИ (рис. 1.29). В препубертатном периоде, согласно данным УЗИ, в 8-9 лет яичники находятся еще высоко, объем их в среднем составляет около 2,49 см3. В 10-11 лет яичники смещаются в полость малого таза, располагаются приблизительно на 2-4 см выше от углов матки, объем их около 3-4 см3. В 12-13 лет у менструирующих девочек яичники располагаются у углов матки, объем их около 5,15 см3.

В пубертатном и подростковом периодах яичники расположены так же, как у взрослой женщины, а объем их составляет 6,88 и 8,81 см3 соответственно. В яичниках и эндометрия в пубертатном и подростковом периодах преобразования приобретают циклический характер аналогично репродуктивному периоду.

В конце полового созревания завершается анатомическое и функциональное формирование половых органов и они становятся готовы полноценно осуществлять репродуктивную функцию.

Параллельно с изменениями в репродуктивной системе, несколько отставая от них по времени, наблюдаются соматические изменения, характерные для периода полового созревания. Соматические изменения, сопровождающие начало, развитие и окончание полового созревания у девочек, определяются влиянием эстрогенов и андрогенов, выделяемых яичниками и, в меньшей степени, надпочечниками. Под влиянием эстрогенов увеличиваются молочные железы, матка, жировая клетчатка распределяется по женскому типу. Андрогены у девочек способствуют появлению и развитию лобкового и подмышечного оволосения. Совместное действие этих гормонов обусловливает ускорение роста костей, а также увеличение наружных половых органов.

Роль прогестерона в формировании вторичных половых признаков невелика. Он способствует пролиферации альвеол молочных желез.

Последовательность внешних проявлений периода полового созревания имеет свои закономерности.

Вначале происходит рост костей таза и усиливается отложение подкожной жировой клетчатки в этой области, а в пубертатном периоде у девушки формируется характерный женский облик. На фоне изменения общего облика развиваются вторичные половые признаки, причем характерна строгая последовательность их возникновения, что является одним из критериев правильности течения периода полового созревания: вначале наблюдается скачок роста, затем начинают развиваться молочные железы, появляется оволосение, и только после этого наступает менархе.

Ряд анатомических и антропометрических признаков, по которым уже новорожденного ребенка можно причислить к одному или другому полу, называют первичными половыми признаками. В пре-пубертатном периоде усиливается выраженность вторичных половых признаков. Этот процесс продолжается в пубертатном периоде. Признаки появляются примерно в такой последовательности: 8- 9 лет - быстрое увеличение окружности таза, появление жировой ткани на бедрах; 9-10 лет - рост сосков; 10-11 лет - начало роста молочных желез; 11 лет - рост волос на лобке; 12-13 лет - пигментация сосков, увеличение молочных желез; 13-14 лет - рост волос в подмышечных впадинах. Менархе наступает в 12- 13 лет; в 15 лет - установление двухфазных менструальных циклов; в 15-16 лет могут возникать угри; 16-18 лет - замедление роста скелета.

Возможны отклонения от названных сроков. Например, такой признак, как появление менархе, подвержен большим колебаниям.

Оценка развития вторичных половых признаков проводится по степеням. Развитие вторичных половых признаков отечественные и зарубежные авторы обозначают по-разному. Большинство отечественных авторов отсчет полового развития начинают с нулевой стадии, т.е. Ма0Р0Ах0 - отсутствие развития молочных желез и оволосения, Ма1Р1Ах1 - обозначает начальные стадии, а формула Ма3_4, Р3Ах3Ме+ свидетельствует о завершении развития вторичных половых признаков при наличии менструальной функции.

В зарубежной литературе принята система условных обозначений развития вторичных половых признаков, предложенная Tanner, где отсчет начинается с Ма1Р1Ах1 (препубертатной стадии).

Развитие молочных желез на начальных этапах затрагивает лишь ареолу, которая становится более сочной, пигментируется. Вслед за этим начинается формирование железистой ткани. Сначала она определяется в виде субареолярного узелка, а позднее распространяется за пределы ареолы, в последующем формируется молочная железа, соответствующая контурам ее у взрослой женщины.

Оволосение на лобке и в подмышечной области. При сравнении сроков начала и характера оволосения у девочек и мальчиков выявляется различие: оволосение у девочек наступает раньше, чем у мальчиков. Однако во времени их появления имеются индивидуальные различия. У большинства детей обоего пола оволосение подмышечной области начинается через 1,5-2 года после оволосения на лобке и достигает максимума развития в возрасте старше 20 лет. Характер оволосения и его интенсивность определяются полом и наследственными факторами. Так, женский тип оволосения на лобке характеризуете горизонтальной границей, в то время как мужскому типу соответствует рост волос и по белой линии живота. Интенсивность оволосения в подмышечных впадинах и на лобке, как правило, несколько меньше выражена у представителей монголоидной расы.

Первая менструация - менархе. Особого внимания заслуживает время наступления менархе, которое, согласно современным данным, происходит обычно в возрасте 12-14 лет.

Существует понятие «гинекологический возраст», который исчисляется годами, прошедшими после появления менархе; таким образом, его можно считать одним из критериев половой зрелости.

В месяцы, предшествующие появлению менархе, у большинства девочек обнаруживается непродолжительная, неинтенсивная ежемесячно возникающая боль в животе. Кроме того, меняется характер белей, которые становятся более обильными.

Средний возраст девушек в момент наступления менархе - 13 лет, физиологические вариации - в пределах от 9 до 15 лет Появление менархе вне обозначенных пределов является одним из тревожных признаков. В этом случае девочка нуждается в серьезном обследовании.

С самого начала для большинства девочек характерна 28-30-дневная продолжительность менструального цикла; собственно менструация (регулы) продолжается, как правило, 3-5 дней (максимум - 7). У 80% девушек менструальные циклы сразу становятся регулярными. Нередко первые приходы менструации характеризуются большими и неодинаковыми интервалами - от 1,5 до 3 мес. и даже больше (последнее обстоятельство требует обращения к врачу). Продолжительность кровоотделения и количество теряемой крови при менархе тоже весьма вариабельны. В патологических случаях возникает гиперполименорея. Срок наступления менархе зависит от ряда обстоятельств, из которых одни (климат, географическая широта, национальность и некоторые другие) малозначимы, иные (материально-бытовые условия, состояние здоровья, конституция, наследственность и т.д.) более существенны. Относительно влияния различных экзо- и эндогенных факторов на возраст, когда наступает менархе, имеется много разноречивых данных. Например, условия антенатального развития, если они были неблагоприятными, могут существенно отразиться на течении пубертатного периода. Определенное значение имеют генетические факторы. Так, по некоторым данным, разница в возрасте появления менархе у однояйцовых близнецов значительно меньше, чем у двуяйцовых.

Интересны данные относительно возраста появления менархе в зависимости от климата и температуры окружающей среды. До сих пор существует мнение, что у детей, живущих в жарком климате, половое созревание начинается раньше, чем в странах с умеренным климатом. Современные данные опровергают зависимость возраста менархе от климата. Так, возраст наступления менархе у девочек в тропиках и в холодной Аляске примерно одинаков. По данным, имеющимся в нашей стране, в различных климатогеографических условиях в возрасте наступления менархе также не обнаруживается существенной разницы. Исключение составляет высокогорье, где, как правило, менструации наступают позже.

Особое значение в определении сроков появления менархе имеет стресс. Принято считать, что психофизиологическая реакция на различные стрессорные воздействия стереотипна, а развитие различных нарушений при воздействии стресса определяется теорией «слабого звена» или «слабого органа». Эффект стрессорного воздействия, согласно мнению Selye, иногда обусловлен не столько воздействием, сколько восприятием его человеком. Это обстоятельство приобретает особое значение для подростка, когда даже незначительные, с общепринятой точки зрения, события могут приобретать силу тяжелого стресса. Известно, что подростки по сравнению со взрослыми хорошо переносят катастрофы и стихийные бедствия и очень сильно реагируют на конфликтные ситуации, касающиеся их личности, потерю близких, развод родителей и т.д. [24]. В связи с этим особое место в подростковой психиатрии занимают психогенные факторы в микросоциальной среде. Влияние стресса на становление менструальной функции у подростков не вызывает сомнения, и ему как фактору, влияющему на возраст менархе и нарушение менструальной функции в ранние периоды полового созревания, придается большое значение [6].

Освещенность и сезонность тоже играют определенную роль в рассматриваемом процессе, однако сведения по этому поводу крайне малочисленны и касаются, в основном, экспериментального материала. Так, например, одну из причин более раннего полового созревания у детей ряда технически развитых стран усматривают в широком применении искусственного освещения.

Для своевременного начала и правильного течения периода полового созревания имеет значение величина массы тела [57]. Показано, что у полных девочек менструальная функция начинается раньше, чем у худых. Принято считать, что менархе наступает после того, как девочка достигает определенных массы тела и роста.

Ряд авторов показали, что менархе у девочек США наступает в 12,9 ±0,1 лет при достижении массы тела 47,8 ± 0,5 кг. Особая роль отводится количеству подкожной жировой клетчатки и ее соотношению с массой тела девочки. Так, менструальная функция начинается, когда жировой слой составляет 22 % массы тела; к 18 годам этот показатель увеличивается до 28 %, а при снижении жирового слоя до 10-15 % общей массы тела менструальная функция прекращается.

Согласно нашим данным, менархе наступает при достижении девочкой роста 159,6-162,3 см при массе тела 44-47 кг. Более того, выявлена зависимость частоты нарушений менструальной функции в периоде полового созревания от массы тела.

При дефиците и, особенно, при избыточной массе тела у подростков нарушения менструальной функции наблюдаются в 2-4 раза чаще по сравнению с девушками с оптимальной массой тела.

Для периода полового созревания характерен и пубертатный скачок роста. Как известно, наружные размеры тела определяются в первую очередь размерами и формой его костных элементов, а также развитием скелетной мускулатуры и распределением жировой ткани. Длина тела зависит от интенсивности и продолжительности роста компонентов скелета.

Изменение скелета, костный возраст. Наиболее высокий темп роста костного скелета наблюдается в конце внутриутробного периода, затем темп резко замедляется, и второй, наиболее выраженный подъем наступает накануне периода полового созревания. Таким образом, пик роста у человека расщеплен на две фазы - внутриутробный период и время, предшествующее созреванию. Еще с конца XIX в. было известно, что у девочек отмечается значительное ускорение роста в течение последних лет перед наступлением менархе, причем скачок роста тем интенсивнее, чем раньше наступает первая менструация.

Пубертатный скачок роста у девочек начинается раньше, чем у мальчиков, но выражен в меньшей степени.

На протяжении препубертатного периода рост девочек преобладает над ростом мальчиков. Особенно интенсивный рост костей таза относят к 10-14 годам. Однако и в 17 лет размеры таза девушки все еще уступают (на 0,5-2,0 см) размерам таза половозрелой женщины. Это относится в первую очередь к наружной конъюгате. Возрастные изменения некоторых костей настолько специфичны, что учитываются при изучении патологии полового созревания. Биологический (костный) возраст должен соответствовать календарному (± 1 год). Чаще всего используется рентгенологическая характеристика костей кисти и лучезапястных суставов. Так, например, первичные ядра окостенения в трехгранной кости появляются в 2-4 года, в полулунной - в 3-5, в ладьевидной - в 5-6, в гороховидной - 8- 11 лет. Окончательное слияние ядер окостенения кисти относится к 16-20 годам. Детские гинекологи должны учитывать показатели физического развития девочек. Если костный возраст опережает паспортный, то можно думать, в частности, о гиперандрогении.

Имеются сведения о прямой зависимости прорезывания постоянных зубов от процессов соматического и полового развития.

Так, 1-я фаза ускоренного развития постоянных зубов у девочек наблюдается в возрасте с 5 до 6 лет (развиваются первые моляры и центральные резцы, а в нижней челюсти - латеральные резцы); затем годовые прибавки уменьшаются, и 2-я фаза ускоренного развития постоянных зубов наступает в конце препубертатного периода - в 10-11 лет. Состояние костей кисти также позволяет установить срок наступления периода полового созревания. По костному возрасту гораздо точнее, чем по росту, массе и ежегодному приросту тела и, тем более, календарном возрасту, определяют и возраст, в котором наступает менархе.

Так, многие авторы показали, что независимо от календарного возраста появление сесамовидной кости I пальца совпадает с началом оволосения на лобке и увеличением молочных желез и предшествует менархе на 1,5-2 года. Другие авторы считают, что появление сесамовидной кости (к 10,5 годам) свидетельствует о начале пубертатного периода. Появление синостоза I пястной кости совпадает по времени с началом менструальной функции.

Наибольшая прибавка роста происходит в 10-11 лет, составляя в эти годы в среднем 8 см. Увеличение роста в этом возрастном периоде в основном связано с удлинением ног, а после 14 лет - преимущественно с увеличением длины туловища.

Увеличение роста и массы тела до 14 лет происходит синхронно. Так, если в 14 лет среднегодовое увеличение длины тела составляет 4 см (в 11 лет - 8 см), то увеличение массы - 6,2 кг (в 11 лет - 4,8 кг). Ширина плеч больше всего увеличивается в возрасте 14 лет, а размер таза, особенно поперечный, - в возрасте 13-15 лет. С 16 лет интенсивность роста таза снижается, но и после 17 лет у большинства девушек он еще продолжается. Так, по данным многих авторов, лишь у 50 % обследованных девушек размер таза в возрасте 17-18 лет соответствовал таковому взрослых женщин.

Суммируя возрастную последовательность появления вторичных половых признаков у девочек в период полового созревания, можно согласиться с Л. Н. Улановой и соавт. [42], которые предлагают стандарты развития, приведенные в табл. 1.3.

Согласно нашим данным, у 5 % девочек уже в 8 лет отмечается увеличение молочных желез до Ма1, почти у половины девочек (45 %) начало увеличения молочных желез происходит в возрасте 11 лет.

Литературные данные и собственный опыт позволяют считать, что появление вторичных половых признаков до 8 лет, отсутствие молочных желез и оволосения в 13-14 лет и менархе в 15-16 лет следует расценивать как отклонение полового развития девушки от нормы.

Обсуждая течение периода полового созревания в современных условиях, нельзя не упомянуть о проблеме ускорения темпов развития Homo sapiens за последнее столетие, что получило название акселерации развития, при этом постепенное смещение в сторону более раннего созревания трактуется как одно из проявлений вековой тенденции развития. Анализ изменения полового и физического развития московских школьниц за 10 лет (с 1963 по 1973 г.) показал, что в среднем рост школьниц увеличился на 4 см, масса тела - на 4 кг, окружность грудной клетки - на 3 см.

Как полагают ученые, изучающие вопросы акселерации, последняя проявляется в изменении исходного уровня развития (более крупные размеры тела при рождении), ускорении его темпов, более раннем наступлении менархе и абсолютном увеличении показателей физического развития (у взрослых).

Проблема акселерации еще до конца не исследована. Упоминание о ней при рассмотрении периода полового созревания необходимо прежде всего потому, что нередко понятие ускорения начала периода полового созревания ошибочно отождествляют с наступлением половой зрелости.

В связи с доказанным многими авторами ускорением процесса полового созревания нередко возникает вопрос, а не отмечается ли более раннего наступления половой зрелости в современных условиях. Согласно представлениям как отечественных, так и ряда зарубежных ученых о половой зрелости, на этот вопрос следует ответить отрицательно.

Под термином «пубертатный период» подразумевают достижение способности к воспроизведению жизнеспособных половых клеток и их выделению. Однако применительно к женскому организму, как писали Б. Донован и Д. Тен Бош в 1965 г., в это понятие следует включить также способность выносить плод. Еще в древности было известно, что есть два понятия - puberty и nubility. Если puberty обозначало возраст, когда определенные участки тела покрываются волосами, то nubility (nubis - покрывало) означало возраст, в котором девушка может надеть брачные одежды, т.е. выйти замуж. Во французском словаре 1819 г., как отмечает Montague, уже подчеркивалась разница между nubility и puberty; способность вступить в брак предполагает достижение всеми органами той степени развития, которая достаточна для того, чтобы мужчине зачать ребенка, а женщине вынести все тяготы беременности, родов и их последствий.

Анализируя данные литературы и исходя из собственного опыта, мы полагаем, что половую зрелость следует связывать не столько с появлением менструации, развитием половых признаков и способностью к зачатию, а главным образом - со способностью выносить, родить, вскормить и воспитать здорового ребенка без ущерба для его здоровья и здоровья самой женщины.

Согласно мнению большинства отечественных ученых, половая зрелость во всех климатогеографических областях нашей страны наступает не раньше 17-18 лет.

Таким образом, период полового созревания является очень ответственным и своеобразным критическим периодом постнатально-го развития женщины, который зачастую определяет всю ее дальнейшую жизнь.

Изложенные выше морфофизические особенности развития женского организма ставят вопрос о функциональной активности различных звеньев репродуктивной системы в этот период, механизмах, обеспечивающих эту активность, а также о взаимодействии между репродуктивной системой и другими эндокринными системами организма.

По данным литературы, наименее изученными являются внутриутробный период, период новорожденности (от рождения и до 10 дней) и нейтральный период (1-7 лет).

Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями было продемонстрировано, что основные звенья эндокринной системы, в том числе и элементы репродуктивной системы, начинают функционировать еще в антенатальном периоде онтогенеза.

В силу того, что особенности функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса плода в динамике внутриутробного развития детально описаны во многих отечественных и зарубежных монографиях, посвященных этой проблеме [19, 21, 61], мы лишь коротко остановимся на основных закономерностях формирования функций репродуктивной системы и некоторых других эндокринных систем, влияние которых на репродуктивную систему установлено.

Патоморфологические и гистохимические исследования гипо-таламо-гипофизарных структур плода в условиях нормы и патологии крайне ограничены в связи с трудностями работы с человеческими эмбрионами. Установлено, что первый период активации нейронных структур гипоталамуса (активация нейросекреции) относится к 20-25-й неделе беременности и соответствует формированию прямых связей между гипоталамусом и гипофизом. Следующее повышение нейросекреторной активности имеет место в 32-34-ю неделю эмбрионального развития и, по всей видимости, сопряжено с формированием тесных внутритканевых связей между нейросекреторными клетками и элементами нейроглии, а также со снижением чувствительности к нейрогормонам клеток органов-мишеней. Известно, что именно в этот период внутриутробного развития происходит повышение функциональной активности почти всех эндокринных желез плода.

Возможно, именно в это время формируются прямые и обратные связи между гипоталамусом и железами эндокринной системы. Высказываются предположения, что гипоталамическая нейросекре-Ция уже внутриутробно обеспечивает высокий уровень защитно приспособительных реакций и способствует адаптации организма плода в процессе родового акта и сразу после рождения [170].

При физиологическом развитии плода дифференцировка клеточных элементов аденогипофиза происходит поэтапно. Для I этапа характерно преобладание базофильных клеточных элементов с активизацией в срок 18-20 и 27-29 нед. беременности; на II этапе происходит увеличение оксифильных клеточных элементов с активизацией в срок 27-35 и 36-40 нед. внутриутробного развития.

Показано, что период повышения функциональной активности аденогипофиза имеет место в 9-12-ю и 26-30-ю недели внутриутробного развития. Между 36-й и 40-й неделей снижаются и метаболические процессы в аденогипофизе. Авторы рассматривают этот период как подготовительный к раннему постнатальному периоду, когда происходят гистофизиологические изменения аденогипофиза плода, приуроченные к моменту родов и биологически предопределенные [19].

Согласно природе генетического определения пола, слияние яйцеклетки со спермием - носителем Х-хромосомы определяет развитие из образовавшейся зиготы зародыша женского пола. Для формирования яичников, половых органов и всех признаков женского организма не требуется каких-либо дополнительных эндокринных индукторов, кроме тех, которые обеспечивает материнский организм. В процессе развития яичник проходит ряд последовательных стадий, результатом которых являются его клеточная дифференцировка и становление функции.

Половая железа в 7-8 нед. эмбрионального развития содержит все элементы, необходимые как для будущего яичника, так и для семенника. Размножение половых клеток наблюдается на всех стадиях внутриутробной жизни, однако наибольшей интенсивностью оно отличается в срок 8-10 нед. Есть данные, указывающие на наличие стероидогенной активности женских половых желез в это время. В 10-20 нед. внутриутробного развития все половые клетки проходят начальные стадии оогенеза. Первые примордиальные фолликулы обнаруживаются на 18-20-й неделе внутриутробного развития на границе мозгового и коркового слоя. В дальнейшем этот процесс распространяется на более периферические зоны яичника. К моменту родов в коре яичников практически нет яйцевых шаров.

Исследование функционального состояния яичников плода обнаружило постоянную активность в клетках яйцевых (пфлюгеровьгх) шаров в половых клетках, гранулезе, ткани теки, интерсти-циоцитах и блуждающих клетках. Стероидпродуцирующая активность клеток теки, образующих два типа скоплений - внутреннюю оболочку фолликулов и интерстициальную железу, - проявляется примерно в 30 нед. внутриутробного развития, т.е. к моменту стадии полостных фолликулов, причем максимум активности наблюдается в последний месяц внутриутробного существования. В ряде случаев имеет место под влиянием хорионического гонадотропина (ХГ) псевдолютеинизация ткани теки в яичниках зрелых плодов и новорожденных Как упоминалось выше, на всем протяжении внутриутробного развития размер и масса правого яичника больше, чем левого. Эту асимметрию в развитии яичников связывают с неодинаковой (неравноценной) иннервацией и кровоснабжением гонад. Соответственно анатомо-морфологической правосторонней асимметрии обнаруживается и большая стероидогенная (функциональная) активность правого яичника.

Ряд авторов [19, 20] выделяют два критических периода во внутриутробном развитии половой железы; 1-й период характеризуется заселением гоноцитами закладки и относится к 5-9-й неделе внутриутробной жизни; 2-й период связан с усиленным развитием фолликулов и приходится на 28-33-ю неделю.

Остановимся теперь на внутриутробном развитии двух эндокринных желез, играющих большую роль как в формировании репродуктивной системы, так и в реализации функции зрелой системы. Речь идет о щитовидной железе и надпочечниках.

Закладка щитовидной железы у зародыша человека происходит в срок 4-5 нед. Зачаток в это время находится в дне ротовой полости и представляет собой скопление энтодермальных клеток глотки. Клетки, дающие начало щитовидной железе, врастают в подлежащую мезенхиму (при отсутствии контакта с мезенхимой, исключающем индукционное влияние тканей, происходит аплазия щитовидной железы). Зачаток вскоре опускается к месту окончательной локализации железы. В антенатальном периоде происходит полное формирование гистологической и цитологической структур железы.

Для физиологического развития плода необходимы тиреоидные гормоны, которые оказывают влияние на рост плода, формирование ЦНС. Они обеспечивают компенсаторно-приспособительные реакции плода при изменении условий окружающей среды. На самых ранних этапах развития плод получает гормоны щитовидной железы от матери (в основном, тироксин).

В дальнейшем (после 12-й недели беременности) в силу растущих потребностей и относительной непроницаемости плаценты для тиреоидных гормонов, с одной стороны, и прогрессивного созревания гипоталамо-гипофизарных структур плода - с другой, плод снабжается уже собственным тироксином.

Относительная непроницаемость плацентарного барьера как для ТТГ, так и для тиреоидных гормонов по сути делает систему гипофиз-щитовидная железа плода автономной. Концентрация свободного тироксина у плода во II триместре беременности выше, чем у матери, а трийодтиронина - ниже. Однако плод характеризуется наличием еще одного гормона - резервного трийодтиронина. Окончательное соотношение гормонов щитовидной железы устанавливается к 1-1,5 мес. постнатальной жизни.

Следует особо отметить, что часто следствием фетоплацен-тарной недостаточности является транзиторный гипотиреоз. Даже кратковременный гипотиреоз резко отрицательно воздействует на формирование ЦНС, вызывая нарушение адаптации новорожденного. Физиологическое развитие щитовидной железы в антенатальном периоде - это условие нормального функционирования железы в постнатальной жизни.

В постнатальном периоде гормоны щитовидной железы оказывают существенное влияние на созревание репродуктивной системы (половое развитие, менструальная функция, овуляция), влияют на рост и дифференцировку тканей, стимулируют синтез белка и другие метаболические процессы.

Надпочечники человека, как и других млекопитающих, по существу представляют собой две железы, соответствующие корковому и мозговому слоям. Они различны не только морфологически и функционально, но и по своему происхождению: кора надпочечников образуется из целомического эпителия, мозговой слой - из группы клеток ганглионарной пластинки. Они объединяются вторично в процессе внутриутробного развития.

В период от 6 до 40 нед. антенатального развития размеры надпочечников увеличиваются неравномерно: левая железа имеет преимущество в росте и развитии. Усиленный рост надпочечников обнаруживается в период от 12 до 22 нед., максимальное увеличение размеров - с 36-й по 40-ю неделю.

Развитие коры надпочечников у плода начинается раньше, чем мозгового слоя. Особый интерес вызывают общность эмбриональной закладки коры надпочечников и половых желез и идентичность ферментов, включенных в стероидогенез. Это дало основание ряду авторов называть надпочечники половыми железами без половых клеток. Сходство стероидогенеза и идентичность части продуктов синтеза коры надпочечников и гонад позволяют рассматривать их как функциональных антагонистов или агонистов.

Мозговой слой надпочечников, развиваясь из симпатических ганглиев, имеет нейроэктодермальное происхождение и дифференцируется из тех же эмбриональных элементов, что и симпатические постганглионарные нейроны. Дифференцировка клеток ганглиев идет в двух направлениях: образование симпатобластов и феохромобластов. Последние постепенно превращаются в хромаф-финные клетки мозгового слоя надпочечников. На 6-7-й неделе внутриутробного развития хромаффинные клетки отделяются от ганглиев, мигрируют в область кортикальных клеток, прослаивая их тяжами. Вскоре они образуют скопления - хромаффинные шары. Хромаффинная реакция клеток проявляется в конце 4-го месяца внутриутробного развития. Внедрение симпатических волокон вместе с симпатобластами и хромаффинобластами в мезодермальный зачаток, из которого формируется кора надпочечников, происходит на 3-м месяце жизни плода. Мозговое вещество располагается в центре надпочечников и составляет 20 % массы железы.

К моменту рождения плода кора надпочечников образована наружной (дефинитивной) зоной, дифференцированной по пучковому и клубочковому типу, и внутренней (фетальной) зоной. Сетчатая зона не выражена. К этому времени фетальная зона составляет 3/4 объема железы.

После рождения масса надпочечника уменьшается за счет инволюции фетальной зоны, которая завершается ко 2-му году жизни ребенка. Феномен инволюции фетальной зоны ряд авторов рассматривают как «регрессивную трансформацию»; некоторые считают инволюцию результатом устранения действия гормонов плаценты, другие - клеточной деградацией в результате перенапряжения надпочечников в критических условиях пре-, интра- и постнатального периодов.

Секреция гормонов из надпочечников плода играет существенную роль в поддержании его гомеостаза. Как было сказано выше,надпочечники плода во время внутриутробной жизни претерпевают морфологические и функциональные изменения. Продукция гормонов определяется зрелостью ферментативных систем в зонах коры надпочечников.

Показано, что надпочечники плода человека к концу беременности могут секретировать около 200 мг стероидных гормонов в сутки. Большинство из них относится к группе С19-стероидов. Значительную долю этих стероидов составляет дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-С). Основным предшественником, утилизируемым в процессе стероидогенеза в надпочечниках и гонадах плода, является холестерин. Уровень холестерина меняется в течение внутриутробной жизни плода, значительно уменьшаясь к концу беременности. Считается, что источником холестерина служит печень матери. Синтез его стимулируется эстрогенами и глюкокортикоидами, образующимися в фетоплацентарной единице [64].

В дополнение к большому количеству ДЭА-С, являющегося предшественником плацентарных эстрогенов (Э), надпочечники плода продуцируют кортизол. Считается, что кортизол играет большую роль в образовании многочисленных ферментных систем во время развития плода. В экспериментах in vitro показано, что в надпочечниках плода человека кортизол в основном образуется из прогестерона плазмы, концентрация которого во время беременности велика. Синтез кортизола выявлен в фетальной зоне железы, что совпадает с данными морфологических исследований [170]. АКТГ представляет собой основной тропный гормон гипофиза, регулирующий функциональную активность надпочечников, хотя показано, что на ранних сроках беременности эту роль может выполнять также ХГ. Факторы, контролирующие рост надпочечников плода, четко не определены. Имеются указания на участие в этом процессе, наряду с АКТГ, и специфического для внутриутробного развития инсули-ноподобного фактора роста (ИПФР) [50].

Вскоре после рождения устанавливается низкий уровень гона-дотропных гормонов в периферической крови, и у девочек 1-2 лет уровень ЛГ и ФСГ составляет 1,0-2,3 и 0,7-1,6 МЕ/л соответственно, что ниже базального уровня у женщин репродуктивного возраста [25, 50, 170].

При этом в течение первых месяцев жизни наблюдаются подъемы концентрации гонадотропинов, сопровождаемые увеличением уровня Э2. В фундаментальной работе P. Amendt и соавт. [50], изучивших содержание гонадотропинов в крови 350 детей обоего пола, показано, что имеются половые различия в концентрациях и соотношении гонадотропинов. Уровень ФСГ до 4-5 лет у девочек выше, чем у мальчиков. Напротив, концентрация ЛГ в крови мальчиков оказывается выше в неонатальный период. Обращает на себя внимание увеличение концентрации ЛГ в середине нейтрального периода с последующим падением к 6 годам.

В первые 2 месяца жизни содержание ПРЛ в периферической крови остается высоким: уровень гормона у детей обоего пола по абсолютным величинам соответствует показателям, характерным для гиперпролактинемии у взрослых [50]. В нейтральном периоде уровень ПРЛ в крови девочек практически не меняется и приближается к нижней границе показателей, характерных для женщин репродуктивного возраста.

Изучение стероидогенной активности гонад в период новорожденное™ и в нейтральный период показало, что после рождения наблюдается быстрое снижение концентрации в крови Э, ДЭА и его сульфата, прогестерона, прегненолона, 17а-оксипрогестерона (17-ОП). Концентрация последнего увеличивается к 6-9 мес. жизни [27, 50, 167]. К 2-3 мес, жизни, когда было отмечено увеличение концентрации ЛГ в плазме крови, продемонстрирован подъем и последующее падение уровня Э2. Максимальные значения концентрации гормона в этот период достигают величин, соответствующих таковым в пубертатный период [167].

В нейтральном периоде концентрация Э2 в крови низка (30-80 пмоль/л) и не достигает уровня базальной секреции гормона у женщин в активном репродуктивном возрасте [27]. По нашим данным, содержание прогестерона в крови в этот период остается низким, колеблясь от 0,9 до 1,7 нмоль/л, а по данным других авторов [173], - от 0,3 до 0,6 нмоль/л. Эти концентрации практически соответствуют нижней границе уровня базальной секреции гормона у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Концентрация 17-ОП в периферической крови девочек нейтрального периода прогрессивно увеличивается, достигая к его концу базального уровня, характерного для здоровых женщин репродуктивного возраста. Что касается концентрации тестостерона, то она оказывается монотонно низкой. Обращает на себя внимание уменьшение почти в 2 раза уровня тестостерона у 4-летних девочек с последующим его восстановлением к 5-6 годам (см. прил. 1, табл. 1 и 2).

Одним из первых эндокринных процессов, предшествующих началу активации гонад, является нарастание андрогенпродуциру-ющей активности коры надпочечников, известное в литературе под термином «адренархе» [151, 173]. Многочисленные исследования показали, что в препубертатном периоде происходит увеличение секреции и экскреции ряда гормонов: ДЭА и его сульфата, андро-стерона, 17-ОП, прегненолона, прегнандиола, эстрона (Э1) [51, 52]. Повышение концентрации ДЭА и его сульфата наблюдается у девочек в 7-8 лет. Рост же концентрации андрогенов происходит несколько позже - в 8-10 лет. Эти изменения могут происходить и в более раннем возрасте в виде преждевременного адренархе - нарушения, связанного с ранним созреванием андрогенпродуци-руюгдей зоны коры надпочечников. Повышение концентрации андрогенов, синтезирующихся в коре надпочечников, совпадает с появлением полового оволосения и ростом тела в длину [173].

Для объяснения активации стероидогенеза в сетчатой зоне коры надпочечников в период адренархе были выдвинуты различные теории. Несколько лет назад Parker и Odell предложили гипотезу о существовании специфического гипофизарного фактора, способного стимулировать стероидогенез в ретикулярной зоне коры надпочечников. Наличие этого фактора обсуждалось на основании таких наблюдений, как стабильность уровня АКТГ и кортизола в препубертатном и пубертатном периодах при увеличении содержания ДЭА и его сульфата и росте сетчатой зоны надпочечников [96].

Было предложено и иное объяснение механизма адренархе, а именно: не существует гормона, стимулирующего продукцию андрогенов надпочечников, увеличение же содержания андрогенов обусловлено постоянным внутринадпочечниковым действием кортизола, вызывающего повышение активности 17,20-десмолазы и сульфатазы с одновременным уменьшением активности Зр-гидрок-систероиддегидрогеназы. Автор гипотезы Anderson считает, что благодаря особенностям кровоснабжения в надпочечниках (ток крови от коры к мозговому слою со слабым кровотоком в сетчатой зоне) после каждого импульсного выброса АКТГ клетки этой зоны подвергаются действию высокой концентрации кортизола в течение длительного периода и это может индуцировать морфологические и функциональные изменения, ведущие к упомянутым ферментным эффектам. Значительное развитие сетчатой зоны во время адренархе предполагает избирательные изменения в митотической активности именно этой популяции клеток.

Имеются данные о включении в механизм адренархе опиоидных пептидов. Так, сообщалось, что Р-липотропин, р-эндорфин и другие опиоиды оказывают митогенный эффект на клетки надпочечников in vitro. В работе A. Genazzani и соавт. [97] было показано, что уровень в-липотропина, Р-эндорфина и ДЭА-С в крови прогрессивно увеличивается к началу полового созревания, в то время как содержание АКТГ и кортизола не меняется. Авторы предположили, что продукция опиоидных пептидов и АКТГ в препубертатный период регулируется разными путями. Имеются данные о разнонаправленных изменениях в уровне этих пептидов при некоторых физиологических (постменопауза) и патологических (депрессия, мигрень) состояниях. С нашей точки зрения, более справедливо общепринятое мнение о едином контроле АКТГ и опиоидов кортиколиберином, что можно обосновать одинаковым хронобиологическим ритмом увеличения их секреции при стрессовых ситуациях или при фармакологической стимуляции.

Наличие в препубертатном периоде корреляции между концентрацией в крови Р-липотропина, Р-эндорфина, ДЭА-С и возрастом, с одной стороны, и отсутствие подобной корреляции между АКТГ и кортизолом - с другой, позволяет предположить участие опиоидных пептидов и их фрагментов в механизме адренархе.

Что касается глюкокортикоидной функции надпочечников, то большая часть опубликованных данных свидетельствует о постепенном нарастании концентрации кортизола в крови в период становления функции репродуктивной системы. Однако работами Научного Центра акушерства и гинекологии РАМН было продемонстрировано увеличение концентрации кортизола в периферической крови в нейтральном периоде с максимумом в 5 лет. Минералокортико-идная функция надпочечников, косвенно тестируемая по уровню альдостерона в крови, также оказалась повышенной у девочек 5 лет и возвращалась к исходному уровню к 6 годам. Активация функции надпочечников в середине нейтрального периода происходит на фоне увеличения секреции АКТГ (см. прил. 1, табл. 2).

Функциональное состояние как центрального (тиреотропная функция гипофиза), так и периферического (тиреоидная функция щитовидной железы) звена системы гипофиз-щитовидная железа в середине нейтрального периода также имеет тенденцию к активации. В этот возрастной период резко повышается и соматотропная функция гипофиза (см. прил. 1, табл. 2).

Таким образом, приведенные данные позволяют констатировать, что уже в нейтральном периоде имеет место заметная секреция гонадотропинов и половых гормонов. Обращает на себя внимание активация этого процесса в середине нейтрального периода.

Одновременно происходит повышение функциональной активности систем гипофиз-щитовидная железа, гипофиз-надпочечники и соматотропной функции гипофиза. Активация стерои-догенной функции коры надпочечников, повышение гипофизар-но-гонадальной активности и соматотропной функции гипофиза в нейтральный период резко уменьшаются к моменту перехода к препубертату. Обнаруженные факты заставляют по-иному взглянуть на физиологическую значимость нейтрального периода. Само название этого периода свидетельствует о существовавшей точке зрения на состояние репродуктивной системы в это время. Однако приведенные выше данные дают основание считать, что середина нейтрального периода, по всей видимости, является важным моментом в развитии девочек на этапе перехода к препубертатному периоду. Необходимым условием этого перехода служит активация основных звеньев эндокринной системы организма в целом.

В препубертатном периоде (7-10 лет) концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и ПРЛ в крови остается постоянной и не достигает низшей границы, характерной для базального уровня (ранняя фолликулиновая фаза) секреции гонадотропинов у женщин репродуктивного возраста, и соответствует базальному уровню ПРЛ (см. прил. 1, табл. 3).

Стероидогенная активность гонад к концу препубертатного периода несколько увеличивается, о чем свидетельствует повышение концентрации Э2 и тестостерона в крови в сравнении с началом этого периода. В пубертатном периоде содержание гормонов остается на этом уровне в том случае, если менструация не появляется, или прогрессивно нарастает при появлении менструального цикла. Эта закономерность подтверждена в исследованиях ряда авторов.

В яичниках девочек нейтрального и препубертатного периодов обнаруживаются зреющие фолликулы наряду с атретическими. Количество примордиальных фолликулов в сравнении с периодом раннего детства уменьшается. Процесс созревания фолликулов носит асинхронный характер [80]. Уровень прогестерона в периферической крови девочек препубертатного периода соответствует нижней границе базального уровня гормона у женщин детородного возраста (см. прил. 1, табл. 3).

В препубертатный период происходит активация глюкокорти-коидной функции надпочечников. Она сопровождается нарастанием концентрации ДЭА в периферической крови, в то время как уровень 17-ОП практически не меняется. Активация стероидогенной функции коры надпочечников в этот период происходит без повышения уровня АКТГ в крови. Не меняется минералокортикоидная функция надпочечников.

Функциональная активность щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, повышается к концу препубертатного периода. Активация функции щитовидной железы проходит на фоне стабильной секреции тиреотро-пина. Соматотропная функция гипофиза к началу этого периода увеличивается.

Возраст менархе в различных регионах мира колеблется от 12,5 до 13 лет [20, 29,107, ПО]. К моменту менархе концентрация гонадо-тропинов в крови прогрессивно увеличивается, достигая максимума к 13-14 годам. К этому времени абсолютные значения базального уровня ЛГ и ФСГ в периферической крови достигают величин, характерных для нижней границы базального уровня зрелой женщины [29, 167, 173, 180]. Увеличение содержания гонадотропинов в крови совпадает по времени с менархе, а не предшествует ему. Имеет место одновременное нарастание концентрации ЛГ и ФСГ, что противоречит распространенной в литературе точке зрения об опережении секреции гипофизом ФСГ в сравнении с ЛГ в процессе созревания репродуктивной системы. Правда, анализ доступных литературных данных [29, 167, 180] не выявил убедительных фактов, подтверждающих эту точку зрения.

К концу пубертатного периода увеличивается доля овуляторных циклов. Так, по данным одних авторов, в 13 лет уже 31 % девочек имеют овуляторный цикл, а к 14 годам - 65 % [30]. Согласно другим исследованиям, к середине пубертатного периода обнаруживается овуляторный цикл только у 10-20 % девочек [179]. Характер менструального цикла (ановуляторный, овуляторный) не отражается на базаль-ном уровне гонадотропинов в крови девочек пубертатного периода.

Концентрация ПРЛ в этот период возрастает [51, 107]. По данным литературы, увеличение концентрации гормона в плазме крови наблюдается между 10-13 годами [173]. По нашим данным, максимальное увеличение уровня этого гормона приходится на возраст 14 лет. Каких-либо различий в концентрации ПРЛ у девочек с наличием или отсутствием менструаций обнаружить не удалось. В то же время имеется зависимость уровня ПРЛ от характера менструального цикла. Эти факты позволяют предположить, что переломный момент в созревании репродуктивной системы - переход к овуляторным циклам - сопровождается не только активацией секреции гонадотропинов, но и ПРЛ.

Появление цикличности функционирования гонад, обусловленное периодичностью трансформации фолликулярного аппарата, сопровождается увеличением продукции половых гормонов. При этом базальные уровни Э2, прогестерона и тестостерона в крови в ановуляторных и овуляторных циклах не различаются [109]. Формирование желтого тела сопровождается увеличением продукции прогестерона, которое, однако, не достигает значений, характерных для женщин репродуктивного возраста. Стероидогенная функция желтого тела с возрастом нарастает постепенно.

Активация стероидогеннои функции гонад имеет место к концу пубертатного периода (14 лет), что выражается в увеличении уровня Э2, прогестерона и тестостерона в периферической крови. Характер менструального цикла не отражается на уровне Э2 и тестостерона [30, 110, 173].

Функциональное состояние системы гипофиз-кора надпочечников в пубертатный период константно. Следует обратить особое внимание на то, что, в то время как концентрация кортизола в периферической крови в течение пубертатного периода практически не меняется, уровни 17-ОП и ДЭА существенно возрастают.

В течение пубертатного периода остается неизменной и функциональная активность комплекса гипофиз-щитовидная железа. Период активации функции щитовидной железы заканчивается к 12 годам.

Итак, пубертатный период является основным периодом формирования репродуктивной системы. Стабильность систем гипофиз- надпочечники и гипофиз-щитовидная железа свидетельствует об избирательной активации в пубертатный период звеньев репродуктивной системы, специфических для реализации ее зрелости.

В юношеский период (15-17 лет) в норме все девушки имеют регулярный менструальный цикл, характер которого претерпевает изменения в сравнении с пубертатным периодом. В это время большинство девушек имеют овуляторный менструальный цикл (табл. 1.4). Неожиданным было уменьшение доли овуляторных циклов у 17-летних девушек. Возможно, это обусловлено стрессорной ситуацией при дополнительной нагрузке в связи с окончанием школы и поступлением в учебные заведения. Аналогичная зависимость характера менструального цикла от психоэмоциональных состояний отмечается многими авторами.

Базальный уровень гонадотропинов в периферической крови в юношеский период несколько ниже, чем в репродуктивный. Во вторую фазу менструального цикла концентрация гормонов не отличается от соответствующих значений у женщин детородного периода. Уровень ПРЛ в крови у девушек в обеих фазах цикла соответствует таковому у женщин репродуктивного возраста.

Стероидогенная активность яичников, тестируемая по концентрации Э2 и прогестерона в периферической крови, в первой фазе цикла у девушек практически не отличается от таковых у зрелых женщин [50]. Концентрация Э2 во второй фазе цикла достигает уровня, характерного для женщин репродуктивного периода, лишь к 17 годам. Уровень прогестерона во второй фазе цикла во всех возрастных группах этого периода значительно ниже, чем у женщин репродуктивного возраста.

Известно, что у женщин детородного возраста в динамике менструального цикла изменения в уровне 17-ОП коррелируют с изменениями концентрации в периферической крови прогестерона. Это позволяет связывать происхождение этого стероида во вторую фазу цикла с функцией желтого тела. Поэтому особый интерес вызывает установленный нами факт, что в юношеский период базальный уровень 17-ОП в периферической крови выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Поскольку продукция 17-ОП в первой фазе цикла в основном связана со стероидогенной функцией надпочечников, это может свидетельствовать о повышенной функциональной активности коры надпочечников в этой фазе менструального цикла. Уровень 17-ОП во второй фазе цикла, отражающий, как говорилось выше, стероидогенную активность желтого тела, приближается к таковому женщин репродуктивного возраста лишь к концу юношеского периода. Этот факт еще раз подтверждает положение о недостаточной (в сравнении со зрелыми женщинами) активности желтого тела в данный период.

Продукция тестостерона достигает «взрослых» значений лишь к 17 годам. Концентрация ДЭА в периферической крови девушек этого периода соответствует значениям, характерным для женщин репродуктивного возраста.

Адренокортикотропная активность гипофиза в юношеский период, так же как и глюкокортикоидная функция коры надпочечников, соответствует таковой женщин репродуктивного возраста.

Тиреотропная функция гипофиза снижена в сравнении с таковой у женщин репродуктивного возраста только в начале юношеского периода. Функция щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, колеблется. Лабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы, по всей видимости, можно объяснить еще не установившимся окончательно механизмом регуляции в системе гипофиз-щитовидная железа.

С началом пубертатного периода происходит заметное усиление ночной импульсной секреции гонадотропинов. В конце пубертатного периода повышается амплитуда импульсов ЛГ и в дневное время, но все же она остается ниже амплитуды ночных импульсов [74, 162]. Частота импульсов секреции ЛГ составляет примерно 1 импульс каждые 2-3 часа днем и ночью. Отсутствие изменения частоты импульсов секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде в этих исследованиях может быть связано с чисто методической погрешностью - редким забором крови. Роль в половом созревании увеличения частоты импульсов секреции ЛГ и соотношения дневной и ночной секреции гонадотропинов и половых стероидов была продемонстрирована в экспериментах на овцах и приматах [86, 87]. В дальнейшем при более частом взятии проб крови (каждые 10 минут) было показано увеличение частоты импульсной секреции ЛГ с началом сна у детей как в препубертатном, так и в раннем пубертатном периоде [87, 113].

Средняя частота импульсной секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде составляет 1 импульс каждые 2,8 часа в течение дня. У девочек ночью она увеличивается (свыше 1 импульса каждые 2 часа). Аналогичный процесс имеет место и у мальчиков в раннем пубертатном периоде.

Четких представлений о природе механизмов, участвующих в созревании репродуктивной системы, пока нет. Предложено несколько гипотетических схем для объяснения перехода к активной стадии в состоянии репродуктивной системы у детей в пубертатном периоде.

Так, Marshall и Kelch (см. [87]) считают, что во время детства частота и амплитуда импульсной секреции ГЛ низкие, но имеет место ночное увеличение секреции гормона. Низкий уровень гона-долиберина сопряжен с малой гонадотропной чувствительностью гипофиза к нему, высоким отношением ФСГ/ЛГ в плазме и низкой активностью гонад. При приближении к пубертатному периоду ночное увеличение выброса ГЛ заметно возрастает, что в свою очередь усиливает гипофизарную секрецию гонадотропинов, особенно ЛГ, и способствует волнообразному развитию фолликулов в яичниках. Частота импульсов секреции ГЛ увеличивается во время первых часов сна, но следующий за этим подъем Э2 не снижает частоту импульсов и даже может ее стимулировать. Повышение уровня Э2 ведет к постепенному возрастанию чувствительности гипофиза к действию ГЛ, хотя могут иметь место ановуляторные менструальные кровотечения. Эстрадиол играет роль положительного механизма обратной связи, так что овуляция возможна вплоть до момента установления регулярного цирхорального (1 импульс в час) ритма секреции ГЛ. Последний устанавливается примерно к середине пубертатного периода. Повышенная секреция прогестерона при образовании желтого тела уменьшает частоту импульсов секреции ГЛ, а также вызывает заметные изменения в амплитуде импульсов гипоталамического гормона. Уменьшение секреции ГЛ во время поздней лютеиновой фазы цикла и резкое уменьшение продукции Э2 и прогестерона после отмирания желтого тела приводят к преобладанию секреции ФСГ, что важно для созревания следующих фолликулов в яичниках.

Таким образом, начало пубертатного периода характеризуется появлением выраженной импульсной секреции гонадотропинов, отражающей соответствующий характер секреции ГЛ гипоталамусом. Можно считать, что ночное увеличение уровня секреции гонадотропинов у детей в препубертатном и раннем пубертатном периоде является результатом увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции ГЛ. Ночные импульсы секреции гонадотропинов являются первым индикатором созревания. Проявление импульсной секреции в ночные часы убедительно демонстрирует нейронную природу гипоталамических механизмов регуляции репродуктивной функции. Снятие в ночные часы отвлекающих внешних воздействий дает возможность проявиться зарождающемуся в гипоталамусе процессу. Механизм уменьшения секреции ГЛ в дневное время неясен. Экстраполяция механизма секреции ГЛ у взрослых на аналогичный процесс у детей позволяет говорить о возможности включения в этот процесс опиоидных структур гипоталамуса. Однако роль опиоидов в регуляции функциональной активности гипоталамуса у детей в раннем пубертатном периоде иная, чем у взрослых. Блокада рецепторов опиатов препаратом на-локсон не вызывает у детей в препубертатном и раннем пубертатном периодах увеличения секреции ЛГ в течение дня, как это имеет место у взрослых при введении того же препарата [166].

Ступенями созревания репродуктивной системы, показателем которого служит формирование цирхорального ритма (1 импульс каждые 60-90 мин) секреции ГЛ и гонадотропинов с равной амплитудой в ночные и дневные часы, являются нарастание дневной импульсации, увеличение амплитуды и частоты импульсов.

В течение ряда лет для объяснения начала пубертатного периода ■ использовали гипотезу гонадостата. Эта гипотеза, признавая участие в процессе становления репродуктивной системы гипоталамо-ги-пофизарных структур, отводит определенную роль в этом процессе зрелости механизмов обратной связи между уровнем стероидов и секрецией гонадотропинов и изменению чувствительности гонадо-трофов гипофиза к действию гипоталамического гормона - гона-долиберина.

Авторы этой гипотезы считают, что созревание гипоталамо-ги-пофизарной оси включает несколько этапов:

уменьшение чувствительности механизма отрицательной обратной связи между гипофизом и гонадами, которое приводит к увеличению выброса ГЛ и секреции гонадотропинов;

усиление импульсного выброса гонадотропинов;

формирование механизма положительной обратной связи между продукцией гонадальных стероидов и гонадотропинов и, как следствие, инициация предовуляторного выброса гонадотропинов.

Результатом названных выше процессов является нарастание продукции гонадальных стероидов. Доказательства, приводимые в пользу этой гипотезы, мало убедительны.

Основываясь на том, что во внутриутробный период гипотала-мо-гипофизарно-гонадальная система плода развивается функционально автономно, а в первые месяцы жизни у новорожденных детей обнаружены периоды активации секреции гонадотропных и гонадальных гормонов, авторы гипотезы считают возможным существование механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов половыми стероидами еще во внутриутробный период. При этом низкий уровень половых стероидов вплоть до пубертатного периода является для сторонников этой теории доказательством высокой чувствительности гонадотрофов к действию гонадальных гормонов.

Представляется, что убедительные доказательства высокой чувствительности гипофиза к половым стероидам в этот возрастной период отсутствуют. В то же время совершенно очевидно, что к действию ГЛ чувствительность гипофиза в пубертатный период увеличивается, что определяется как прямым усилением реакции гонадотрофов на каждое последующее действие ГЛ, так и опосредованным - через эстрогены, уровень которых в этот период прогрессивно возрастает.

Сомнительным кажется и положение гипотезы о роли механизма положительной обратной связи между гонадами и гипофизом в инициации пубертатного периода. Известно, что более 50 % циклов в раннем постпубертатном периоде ановуляторны, увеличение доли овуляторных циклов происходит постепенно в течение нескольких лет. Это говорит о необходимости длительного воздействия эстрогенов на переднюю долю гипофиза для формирования зрелых механизмов регуляции. Более убедительно другое представление о механизме инициации активности репродуктивной системы [117, 151]. Согласно этой гипотезе, гипофиз и гонады способны функционировать сразу после рождения, а для начала процесса необходим определенный сигнал, исходящий из гипоталамических нейронов, продуцирующих ГЛ.

После выделения и идентификации гипоталамического гормона ГЛ были проведены многочисленные исследования его концентрации в периферической крови и моче у человека в различные возрастные периоды и при различных физиологических состояниях. При этом не было обнаружено разницы в уровне ГЛ в плазме и его метаболитов в моче детей и взрослых. Измерение концентрации ГЛ в биологических жидкостях представляет существенные трудности из-за того, что гормон попадает в периферическую кровь в ограниченных количествах, а имеющиеся в крови протеазы могут расщеплять декапептид.

Для решения вопроса о значимости гипоталамического сигнала в инициации активности гипофизарно-гонадальной системы прямое определение ГЛ в портальной крови гипофиза у детей было невозможно. Выход был найден в использовании в качестве экспериментальной модели близкого к человеку вида обезьян - Масаса rhesus. В результате работ, выполненных на этой модели группой Knobil [117], получен информативный и показательный материал, однозначно решающий эту проблему.

У неполовозрелых Масаса rhesus с помощью введения ГЛ в импульсном режиме с интервалом 1-1,5 ч был индуцирован ову-ляторный цикл. Следовательно, определяющим моментом в инициации созревания репродуктивной системы является активация гипоталамических механизмов, которые обеспечивают адекватную стимуляцию аденогипофиза. Необходим ли для контроля за синтезом и выбросом гонадотропинов только гипоталамус как источник ГЛ или в этот процесс сразу же должны включаться гипофиз и гонады, взаимодействуя посредством системы обратных связей? Было показано, что при прекращении введения ГЛ происходило возвращение репродуктивной системы в состояние, соответствующее препубертатной стадии. Имплантация подкожно эстрадиол-содержащей силастиковой капсулы в отсутствие экзогенного ГЛ у таких животных вызывала увеличение концентрации Э2 в крови, но не выброс ЛГ. Тем самым было показано, что воздействие на «незрелый» гипоталамус «взрослым» уровнем циркулирующих стероидов не обеспечивает функционирования репродуктивной системы по «зрелому» типу.

Еще более убедительные доказательства независимости секреции гонадотропинов в пубертатном периоде от уровня гонадаль-ных стероидов продемонстрированы в работе Т. Plant [151]. У гонад-эктомированных при рождении самцов Масаса rhesus ко времени наступления пубертатного периода была зафиксирована импульсная секреция гонадотропинов. Следовательно, изменение секреции гонадотропинов - это прежде всего результат изменения гипоталамического сигнала.

Таким образом, зрелость репродуктивной системы является следствием реализации ряда процессов в ЦНС (гипоталамусе), в конечном итоге обеспечивающих поступление в гипофизарную систему потока импульсов ГЛ, имеющих определенные параметры. Принципиальным является вопрос о том, что же препятствует поступлению такого гипоталамического сигнала до пубертатного периода: незрелость центральных гипоталамических структур, продуцирующих и транспортирующих ГЛ, или существование механизмов, ингибирующих или стимулирующих определенные гипо-таламические структуры.

Экспериментальные данные последних лет позволяют считать, что активация секреции гонадотропинов в пубертатном периоде зависит от величины сигнала, который поступает от продуцирующих ГЛ нейронов. Является ли гипоталамический сигнал только стимулятором гипофизарно-гонадальной системы или, кроме того, он включается в той или иной форме в систему блокады функциональной активности репродуктивной системы до момента пубертатного периода - остается неясным. Установлено, что, для того чтобы активность нейронов, секретирующих ГЛ, достигла пубертатного уровня, нейронная цепь гипоталамуса должна структурно сформироваться окончательно. Так, Т. Wray и G. Hoffman-Small [186] показали, что в период полового созревания нейроны, продуцирующие ГЛ, могут существовать в двух формах: «гладкий» тип, имеющий гладкую поверхностную мембрану, и «колючий» тип, характеризующийся неравномерной поверхностью. Показано преобладание «колючей» формы ГЛ-нейронов в препубертатном и «гладкой» формы в пубертатном периодах. Морфология нейрона служит индикатором формирования синаптических связей между ГЛ-нейронами и другими нейронными клетками к моменту пубертатного периода [69, 163].

Исследование синаптических структур в специфических зонах гипоталамуса экспериментальных животных во время постнаталь-ного развития продемонстрировало, что с возрастом количество синапсов увеличивается и достигает плато в препубертатном периоде. Возрастает площадь поверхности аксонов, дендритов, глиальных отростков. Созревание синапсов связано с началом пубертатного периода. Авторы считают, что, по всей видимости, эстрогены играют значительную роль в постнатальном созревании нейронов. Так, акселерация синаптогенеза совпадает с процессом овуляции [128].

В работах последних лет показано, что в молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений синаптической цепи в период перехода от препубертатного к пубертатному периоду, включен аппарат генной экспрессии цитоскелетных белков [59]. Эти данные могут служить указанием на то, что созревание собственно нейронов, продуцирующих ГЛ, и нейронной цепи гипоталамуса в целом играет фундаментальную роль в становлении репродуктивной функции.

Уже давно внимание исследователей было привлечено к явлению адренархе (активация функции коры надпочечников) как к возможному фактору инициации репродуктивной зрелости. Как уже говорилось выше, биологический смысл адренархе до сих пор неизвестен. Несмотря на данные о том, что недостаточность функции надпочечников не отодвигает начала полового созревания, в литературе установилось представление о стимулирующем функциональную активность репродуктивной системы эффекте адренархе. Имеются указания и на участие глюкокортикоидов надпочечников в становлении репродуктивной системы [170, 173]. Механизм включения гормонов надпочечников в стимуляцию гонад до настоящего времени неизвестен. Высказывались предположения о возможно прямом или наступающем после превращения в эстрогены стимулирующем действии андрогенов надпочечников на уровне гипоталамуса [173].

Можно предположить и другой вариант инициации функциональной активности репродуктивной системы.

Представляется логичным рассматривать повышенный уровень андрогенов и глюкокортикоидов крови как своеобразную блокаду преждевременной для еще не сформировавшегося женского организма функции репродуктивной системы. Снятие этой блокады - резкий спад андрогенов и глюкокортикоидов в периферическом кровотоке - может служить разрешающим фактором (своеобразным «поворотом ключа») для запуска осцилляторного механизма выброса ГЛ гипоталамусом с последующим включением гипофизар-но-гонадальной системы в формирование цикличности ее функционирования. Эта гипотеза более обоснована по сравнению с существующими теориями инициации гонадархе, в которых адренархе рассматривается в качестве необходимого этапа предварительной стимуляции центральных звеньев репродуктивной системы. Последней точке зрения противоречат данные о непосредственно предшествующем началу функционирования репродуктивной системы спаде андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников.

Предложенная нами рабочая гипотеза эти данные легко объясняет. А тот факт, что при врожденной патологии, связанной с повышенной андрогенной функцией коры надпочечников (адреногениталь-ный синдром - АТС), отсутствует менструальная функция и только назначение препаратов, блокирующих избыточную продукцию ан-дрогенов, способствует восстановлению физиологического ритма менструаций, подкрепляет высказанные нами положения.

Подводя итог изложенному, следует сказать, что инициация развития и последующее созревание репродуктивной функции (системы) - процесс длительный и сложный. Он начинается еще до момента рождения и проходит несколько критических этапов.

Принято считать, что в основе процесса лежит изначальное взаимодействие двух компонентов: инициатора, локализованного в гипоталамусе и представляющего собой так называемый аркуат-ный осциллятор, и хронометра, который представлен яичниками. Инициатор оперирует посредством гонадолиберинсекретирующей системы, запускающей (инициирующей) гонадотропную функцию гипофиза. Эффектором хронометра служит основной гормон яичников - Э2. Определяющим звеном в созревании репродуктивной системы является включение функциональной активности гипота-ламического инициатора, т.е. поступление в гипофиз сигнала ГЛ в физиологическом импульсном цирхоральном режиме. Подготовка к этому процессу занимает продолжительный период времени в развитии женского организма - нейтральный и препубертатный периоды, а его реализация составляет суть пубертатного и юношеского периодов.

Надпочечникам принадлежит важная роль в инициации созревания репродуктивной системы. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокорти-коидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобразной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем женском организме. Снятие этой блокады, как поворот ключа, запускает в действие готовую во всех своих звеньях к этому моменту репродуктивную систему.

Механизм включения надпочечников в процесс становления репродуктивной системы, уровни взаимодействия этих эндокринных систем в ходе созревания - область, требующая внимания исследователей; ее изучение может дать принципиально новые подходы к коррекции нарушений в становлении репродуктивной функции (преждевременное половое созревание (ППС), задержка полового развития (ЗПР) и т.д.).

Начало функционирования гипоталамического индуктора еще не означает окончательного созревания репродуктивной системы. Функционирование репродуктивной системы по зрелому типу - это зрелость всех ее компонентов и их взаимодействие на всех уровнях с включением механизмов отрицательной и положительной обратной связи между периферическим и центральным звеньями. Созревание не завершается даже к концу юношеского периода, функционирование репродуктивной системы в этот момент нестабильно и обладает повышенной чувствительностью к действию неблагоприятных факторов. Это диктует необходимость выделить данный период в жизни женщины как период риска развития нарушений генеративной функции. Следовательно, должны быть разработаны профилактические мероприятия и система диспансеризации для девушек этого возрастного периода с целью обеспечения их будущего гинекологического здоровья.

Последнее двадцатилетие отмечено значительными достижениями в анализе механизмов эндокринного контроля менструального цикла женщины. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования дали возможность существенно расширить представления об основных закономерностях процессов роста фолликула, овуляции и развития желтого тела, охарактеризовать особенности гонадотропной и гипоталамической регуляции этих процессов. Полученные данные в совокупности с результатами изучения секреции половых и гонадотропных гормонов в динамике менструального цикла послужили основой для создания стройной концепции о системе взаимосвязей, обеспечивающих циклическую активность репродуктивной системы женщины.

Для общей характеристики функционирования репродуктивной системы хотелось бы вернуться к аналогии, предложенной классиками репродуктивной эндокринологии [53, 155], которые сравнили деятельность репродуктивной системы с игрой оркестра, в котором роль дирижера выполняют гонады. На основе полученных нами новых данных, а также анализа данных литературы к этому можно было бы добавить, что, поскольку ведущие музыканты оркестра играют на электроинструментах, для исполнения программы необходим не только дирижер, но и источник питания инструментов - переменный ток. Более простой аналогией может служить обычный телевизор, внутри которого (в черном ящике) происходят прием, переработка и выдача сигналов, однако необходимым условием его работы является питание от сети током определенной частоты и напряжения. Изменение же параметров тока, как известно, приводит к тому, что совершенно исправный телевизор может дать искаженное изображение или вообще перестать работать. Выявление природы «источника питания» - пульсирующего выброса ГЛ - позволило не только получить новые представления о патогенезе нарушений репродуктивной функции, но и поставить вопрос о механизмах и сроках формирования «черного ящика», т.е. всей репродуктивной системы в целом.

Соответственно этим представлениям до последнего времени было принято считать, что как у низших млекопитающих, так и у человека секреция гонадотропных гормонов находится под контролем двух центров в гипоталамусе - циклического, расположенного в преоптической области промежуточного мозга, и ациклического (тонического) - в аркуатной зоне. Клетки тонического центра, се-кретирующие гонадотропин-рилизинг гормон - ГнРГ (люлиберин, или гонадолиберин), специфически воспринимают ингибирующее влияние половых гормонов и тем самым определяют базальный уровень секреции гонадотропинов у особей как мужского, так и женского пола. Циклический же центр, функционирующий только у женских особей, способен принимать стимулирующие эффекты Э2 и обеспечивает овуляторный выброс гонадотропных гормонов. Однако в течение последнего десятилетия эта традиционная концепция была существенно пересмотрена на основе новых клинико-экспе-риментальных данных. Этому в значительной мере способствовало внедрение в экспериментальные исследования новых методических приемов, а также совершенствование способов определения пептидных гормонов, и в частности ГЛ, как в периферической крови, так и в портальной системе гипофиза.

Переоценка старых понятий также связана со сменой объекта исследований в эксперименте. Так, в последние годы в крупных исследовательских центрах в качестве экспериментальной модели все чаще используют низших обезьян Старого и Нового Света (главным образом, Масаса rhesus), временные и количественные характеристики менструального цикла которых наиболее близки к человеку. Оказалось, что регуляция менструального цикла у обезьян существенно отличается от регуляции астрального цикла у грызунов (крыса, кролик, морская свинка) [118, 150]. Переход от исследований на низших млекопитающих к приматам в значительной мере способствовал разработке основных положений современной концепции гипоталамо-гипофизарно-гонадальных взаимосвязей.

Первый камень в фундамент новой концепции был заложен открытием периодической флуктуации (или, как ее называют, пульсации) уровня ЛГ в периферической крови Масаса rhesus [79]. Поскольку подъем уровня ЛГ наблюдается приблизительно 1 раз в час, обнаруженное явление было названо цирхоральным ритмом секреции ЛГ. Цирхоральный ритм секреции гонадотропинов был выявлен также у грызунов, птиц, овец, телят и у человека [71, ПО].

Успехи в изучений природы и регуляции пульсации гонадотропинов и современное состояние теории нейроэндокринного контроля менструального цикла связаны в основном с работами лабораторий Е. Knobil и Ferin в США, которые подробно рассмотрены в разд. 1.1. В ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что в норме частота и амплитуда импульсов гонадотропинов существенно меняется в зависимости от фазы менструального цикла, причем при сопоставлении пульсаций ЛГ и ФСГ в течение всего цикла у женщины и астрального цикла у животных (крыса, корова, обезьяна) выявлена их полная идентичность [53, 87, ПО]. W. Crowley и соавт. [75] приводят результаты, полученные в 62 нормальных овуляторных циклах у женщин репродуктивного возраста, у которых кровь для исследования гормонов брали с 10-минутными интервалами в течение 24 ч в разные фазы цикла. Было установлено, что в ранней и средней фолликулиновой фазе частота импульсов ЛГ близка к цирхоральной. По мере нарастания уровня 17в-эстрадиола в крови отмечено снижение амплитуды импульсов гонадотропинов до 3-4 мМЕ/мл. По достижении определенного критического уровня секреции Э2 авторы наблюдали кратковременное, но четко выраженное увеличение частоты и амплитуды импульсных выбросов ЛГ и ФСГ; непосредственно после овуляции происходит восстановление цирхорального ритма пульсации гонадотропных гормонов. Образование желтого тела и увеличение секреции прогестерона меняли характер пульсации ЛГ и ФСГ: снижение частоты импульсов ЛГ до 5-6, а позднее до 2-3 в течение суток сопровождалось увеличением их амплитуды в 4-10 раз по сравнению со средней фолли-кулиновой фазой. При этом пульсация гонадотропинов приобрела бимодальный характер: после каждого высокого пика ЛГ следовало несколько пиков с малой амплитудой. Такой характер пульсации ЛГ определяется, скорее всего, угнетающим действием прогестерона на секреторную активность аркуатного осциллятора. Приведенные данные о значительном колебании уровня гонадотропинов в крови (в особенности в лютеиновую фазу) необходимо учитывать при исследовании ЛГ и ФСГ в диагностических целях. Они объясняют также неоднозначность данных, получаемых разными авторами при 1-2-разовом определении гормонов в крови.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что циклическое выделение гонадотропных гормонов, наблюдаемое на протяжении репродуктивного периода жизни женщины, определяется гормонами яичника. Данные многих исследователей позволили прийти к заключению, что точкой приложения действия половых гормонов является как гипоталамус, так и (преимущественно) гипофиз. Влияние гормонов яичника опосредуется через механизмы отрицательной и положительной обратных связей, временные и количественные параметры которых подробно изучены. Известно, что созревание доминантного фолликула из примордиального - процесс, зависящий от ФСГ. По мере увеличения секреции Э2 доминантным фолликулом усиливается (по механизму отрицательной обратной связи) торможение секреторной функции аденогипофиза. При достижении критического уровня Э2 проявляется его кратковременный стимулирующий эффект на секрецию гонадотропинов, обусловливающий выброс ЛГ (в меньшей степени - ФСГ) и последующую овуляцию. После образования желтого тела проявляется совместный угнетающий эффект Э2 и прогестерона на секрецию гонадотропинов. По мере снижения секреторной функции желтого тела в поздней лютеиновой фазе уровень гонадотропных гормонов в крови постепенно возрастает вплоть до наступления следующего цикла.

Таким образом, гормоны яичников регулируют процессы, протекающие не только в самом яичнике, но и в гипоталамо-гипофизар-ном комплексе через механизмы отрицательных и положительных обратных связей, временные и количественные параметры которых изложены в работах [93, 94].

17Р-эстрадиол является у приматов основным гормоном, участвующим в обеспечении функциональных связей между отдельными звеньями репродуктивной системы. Нейтрализация 17в-эстради-ола в крови у обезьян введением антисыворотки к нему приводит кнарушению циклической активности репродуктивной системы [90].Увеличение концентрации 17в-эстрадиола в крови предшествуетактивации секреции ЛГ и играет важную роль в реализации его пре-довуляторного выброса. Насколько велика роль Э2 в поддержаниициклической секреции ФСГ, пока остается неясным, поскольку повышение содержания ФСГ можно расценивать и как сопутствующееувеличение ЛГ в результате воздействия общего рилизинг-фактора(гонадолиберина).

К настоящему времени получены новые данные о механизмах, обусловливающих предовуляторный выброс ЛГ. Если раньше считалось, что этому предшествует активация секреции ГЛ, то с помощью современных методов установлено, что у приматов, в отличие от животных с астральным циклом, центр циклической секреции гонадотропинов отсутствует [150]. Показано, что как у обезьян, так и у человека выделение ГЛ из гипоталамуса происходит в виде импульсов. Характер изменений частоты импульсов и их амплитуды на протяжении менструального цикла еще обсуждается [53]. Известно, однако, что постоянное введение одной и той же дозы ГЛ (в режиме 1 инъекция/90 мин) обезьянам с поврежденным гипоталамусом, у которых нет эндогенного ГЛ, индуцирует восстановление менструального цикла, не отличающегося от спонтанного [90]. Введение ГЛ в таком же режиме женщинам с гипоталамической формой аменореи приводит к созреванию фолликула, овуляции и формированию полноценного желтого тела [122, 123]. В зависимости от характера и степени нарушений в ритмическом выделении ГЛ у женщин могут наблюдаться ановуляция, олигоменорея, недостаточность желтого тела, аменорея, причем все эти явления можно рассматривать как стадии одного патологического процесса [123]. Аналогичные события, но в обратном порядке происходят в процессе становления менструальной функции у девочек, когда постепенная стабилизация выделения ГЛ вначале обусловливает появление олигоменореи, затем ановуляторных циклов с недостаточностью лютеиновой фазы и только затем - нормальных циклов.

https://glavmedportal.com

Возражения на антипрививочную дезинформацию и вымыслы

Л.Я. Мац, А.В. Гольдштейн

Вакцины н вакцинация : национальное руководство / под ред. В. В, Зверева,

Б. Ф. Семенова, Р. М. Хаитова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 880 с.

Вакцинопрофилактика - один из наиболее значимых вкладов

медицинской науки в общественное здравоохранение, оказавших

на него благотворное влияние. Благодаря применению вакцин в

развитых странах частота некоторых инфекционных заболеваний

(оспа, дифтерия, корь, ЭП, полиомиелит, врожденная краснуха)

снизилась почти на 100%. В определенной мере

человечество обязано ей увеличением продолжительности жизни,

не отягощенной инфекционными заболеваниями.Однако развитие вакцинопрофилактики от Э. Дженнера и

Л. Пастера до наших дней неизменно сопровождалось возник-

новением реакций и осложнений у вакцинированных. Это тра-

гические страницы в истории разработки и применения вакцин

против бешенства, туберкулеза, желтой лихорадки, дифтерии и

полиомиелита. Эти инциденты запечатлели не только количество

пострадавших, но и просчеты создателей, ошибки легкомысленных

производителей, несовершенство методов инактивации и очистки

препаратов, а также случаи неожиданного появления не изученных

ранее патогенных факторов. Именно страх перед поствакцинальны-

ми реакциями и осложнениями почти два века назад (сразу после

начала массового оспопрививания) стал основной причиной анти-

прививочных настроений, хотя сначала на первом плане были про-

тесты против патернализма государства, посягательств на личную

жизнь граждан, их право самим решать проблемы собственного

здоровья и на религиозные установки.Оспопрививание, выполнив историческую миссию, уже полвека

назад осталось в прошлом вместе со своими осложнениями. Вакцины

и технология их производства за последнее столетие впечатляющим

образом усовершенствованы. Однако общественное антипрививоч-

ное движение с пропагандой дезинформации и наветами на вакци-

нопрофилактику продолжает развиваться, множиться и интерна-

ционально консолидироваться. Цель этого движения - вызвать

антипрививочную панику, спровоцировать «вакцинный кри-

зис» как «массовую социогенную болезнью отказов от вакцина-

ции среди населения, в том числе среди среднего медицинского

персонала и врачей [1, 2]. Инструментами антипрививочной про-

паганды служат многочисленные публикации в средствах массовой

информации; газетные и журнальные статьи, брошюры и книги,

телевизионные передачи, видеофильмы и интернет-ресурсы обращаясь к населению, борцы против прививок оперируют набором ловко

преподнесенной ложной информации, порочащей вакцинопрофилактику в целом

и отдельные вакцины в частности. Именно благодаря мифической природе

антипрививочная дезинформация циркулирует в сознании населения вопреки

опровергающим ее фактам и одновременно с ними. Ниже последовательно рас-

сматривается ряд измышлений, наиболее часто муссируемых в русскоязычной

антипрививочной прессе. При обсуждении этого мифа обычно одним совокупным числом выражают

частоту поствакцинальных реакций (кратковременные боль, гиперемия и отек в

месте инъекции, лихорадка, фебрильные судороги, головная боль, сыпь), прохо-

дящих без лечения, и поствакцинальных осложнений, требующих лечения, ино-

гда продолжительного, в табл. 11-1 поствакцинальные осложнения перечислены

отдельно. Как видно, относительный риск таких осложнений очень мал, а риск

осложнений, возникающих в результате перенесенных инфекционных заболева-

ний, значительно выше [3].Миф о высокой частоте и тяжести поствакцинальных осложнений существу-

ет и в русскоязычной научно-медицинской литературе и поддерживает самые

оголтелые антипрививочные измышления в средствах массовой информации.

Например, в одной из публикаций [4] представлены фантастические сведения о

частоте патологии, якобы причинно связанной с вакцинацией; атопический дер-

матит ~ 20%, неревматический миокардит - 11%, острая тромбоцитопеническая

пурпура - 8%, эпилепсия - 7%, острый лейкоз - 5%, бронхиальная астма - 4%,

гемолитико-уремический синдром - 3% и геморрагический васкулит - 2%. При

современном охвате календарной вакцинацией не хватило бы больниц всей пла-

неты, чтобы госпитализировать и лечить детей с таким обилием тяжелых забо-

леваний, Вывод о многократном увеличении частоты серьезной аллергической и

аутоиммунной патологии после вакцинации сделан путем неуклюжей подтасовки

(частота осложнений перепутана со структурой) и дискредитирует прививочную

практику.

Относительный риск поствакцинальных осложнений на 2-3 порядка ниже веро-

ятности развития осложнения вследствие перенесенного инфекционного заболе-

вания. Поствакцинальное осложнение с частотой ниже 1:10 ООО, по определению

ВОЗ, считают весьма редким [5]. Восприятие рисков поствакцинальных осложне-

ний зачастую иррационально - население планеты давно использует воздушный

и разнообразный наземный транспорт, участвует в дорожном движении, при этом

возникает гораздо больший риск для жизни и здоровья. Так. например, в России

риск погибнуть в дорожно-транспортном происшествии или в авиакатастрофе

составляет 1:4000 и 1:25 ООО в год соответственно. Однако эти значения подоб-

ного беспокойства не вызывают. В то же время в наши дни риск возникновения

инфекционных заболеваний (несмотря на роль гигиены, улучшение условий быта

и труда для части человечества) из-за глобализации и возможного биотерроризма

несравнимо выше, чем во времена прошлых эпидемий.Обычно возражения на миф о высокой частоте и тяжести поствакцинальных

осложнений борцы с вакцинацией встречают упреком в «холодном статистиче-

ском цинизме»: якобы защитники вакцинопрофилактики игнорирзтот трагедию

отдельного пострадавшего ребенка и семьи, где случилось осложнение. Это

заблуждение. Возражение антипрививочному мифу основано исключительно на

врачебном понимании, что в реальной жизни альтернатива вакцинопрофилактике

отсутствует.Как при любом инвазивном медицинском вмешательстве, при вакцинации возможны неблагоприятные последствия из-за неочевидных заранее обстоятельств.

Каждый случай поствакцинального осложнения, кроме резко негативной нрав-

ственной оценки, имеет и профессиональную. Врачебное игнорирование явных про-

тивопоказаний и нереализованный медицинский отвод от вакцинации - повод для

судебного иска. Доказанное поствакцинальное осложнение - следствие причинен-

ного прививкой вреда. Этот потенциальный вред (не по намерениям, а по непред-

ввденным последствиям), к сожалению, является частью современной медицины.

Главнейшая задача вакцинного и прививочного дела - снизить его до минимума.«Я направлю режим больных им на пользу, сообразно моим силам и

разумению, воздерживаясь от причинения какого-либо вреда или неспра-

ведливости» - эта фраза из клятвы Гиппократа абсолютно не повод для упрека

врачу в связи с осложнениями вакцинации. Ни один из «вакцинаторов» по своему

разумению не стремится причинить вред вакцинируемому, а добросовестно стара-

ется защитить пациентов от инфекций, учитывая осложнения и летальные исходы

инфекционной патологии. Этот вымысел основан на непомерных преувеличениях «противоестественности» и токсичности некоторых вспомогательных примесей (антисептики, антибиотики, стабилизаторы, эмульгаторы, адсорбенты, адъюванты), добавляемых к

вакцинам в безвредных концентрациях. По обыкновению, миф игнорирует глав-

ный постулат токсикологии - зависимость токсического действия вещества от

концентрации. Ниже поочередно рассмотрены предполагаемые токсиканты.Фенол содержится в забуференном фосфатами 0,85% растворе натрия хлорида,

который служигг растворителем туберкулина (очищенные микобактериальные

белки), вводимого при постановке реакции Манту в объеме 0,1 мл. Эта доза содер-

жит 250 мкг фенола с целью предотвратить септические осложнения внутрикож-

ной инъекции. Как антисептик фенол в концентрации 0,1-0,5% давно используют

в фармацевтике в препаратах для наружного применения при кожных заболева-

ниях, каплях для лечения заболеваний среднего уха, ректальных и вагинальных

свечах, а также в инъекционных растворах (сыворотки, вакцины, аллергены, инсулин, соматотропин и т.д.). Фенол содержится также в отдельно разлитом растворителе для некоторых вакцин, выпускаемых в однодозовых флаконах, например

«Pneumovax-23» и «Typhim-Vi». Растворы фенола (4-10%) применяют для нейро-

деструктивной анестезии и склеротерапии геморроидальных узлов. Он токсичен в

дозах выше 70 мг/кг (то есть в дозах, как минимум 2000 раз превышающих дозу,

вводимую при постановке реакции Манту) и может вызвать ожог кожи и системные поражения паренхиматозных органов, приводящие к смерти. Минимальная

летальная доза фенола для человека - 1 г, но были случаи, когда люди выживали

после приема около 65 г.Тем не менее медицинское применение малых концентраций фенола физиологически обосновано. Фенол образуется как метаболит в тканях самого организма и

в кишечном содержимом в результате деятельности бактерий. Эндогенный фенол

циркулирует в крови и в норме содержится в моче в концентрации, доходящей до

80 мкг/мл (меньше всего у вегетарианцев), т.е. в сутки здоровый человек выделяет

до 160 мг эндогенного фенола с мочой, что в 640 раз превышает дозу, вводимую

при постановке реакции Манту. Часть эндогенного фенола выделяется с калом.Фенол содержится в сыре, рыбе, мясе цыплят, табачном дыме и чае. Фенол

вьщеляется из смол, покрывающих мебель, из некоторых синтетических тканей

и т.п.Международные агентства по исследованию рака и охране окружающей среды

(IARC и ЕРА) не относят фенол к канцерогенам для человека и не считают его

генотоксичным [6].Введенный с туберкулином фенол связывается с белками тканевой жидкости.

Связанный и свободный фенол из места инъекции с кровью доставляется в паренхиматозные органы, например в печень, где он ферментативно детоксицируется с

образованием сульфатных и глюкуроновых эфиров, выводимых с мочой. Время

полувыведения составляет примерно 14 ч.В многочисленной антипрививочной литературе сильно преувеличены и частота аллергии к чистому фенолу, и вред малой дозы фенола, вводимой с туберкулином при постановке реакции Манту или с вакцинами.Формальдегид, содержащийся в коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцине (АКДС), в антипрививочной пропаганде рассматривается как канцероген.

Подразумевают, что «у вакцинированных АКДС, АД С и анатоксином дифтерийным возможен поствакцинальный рак». Этот миф основан на намеренной путанице

В мире ежегодно производят более 21 ООО ООО тонн формальдегида. Его промышленное изготовление и широкое индустриальное применение (синтетические смолы и строительные, текстильные, резинотехнические, бумажные

материалы на их основе; процессы синтеза, дезинфекции и консервации;

атмосферные промышленные и транспортные выбросы и др.) сделали формальдегид постоянным компонентом вдыхаемого воздуха. В атмосфере сельской местности его содержание ниже 0,001 мг/м^, в городах - менее 0,02 мг/м^

в атмосфере закрытых помещений паров формальдегида содержится больше - 0,02-0,06 мг/м^ К 2006 г. Международное агентство по изучению рака

ВОЗ [7] пришло к выводу, что продолжительное вдыхание паров формальдегида (как промышленной и профессиональной вредности) достоверно повышает риск редко встречающегося назофарингеального и назосинусного рака.

По этой причине формальдегид был назван канцерогеном.

В то же время формальдегид - абсолютно нормальный физиологический

метаболит тканей человека, производное тетрагидрофолиевой кислоты.

Формальдегид участвует в биосинтезе (цикл Кальвина) у бактерий (превращение глиоксилата в глицин). Предполагают, что он входил в качестве основного компонента в состав первичной атмосферы Земли при возникновении

жизни. Формальдегид путем спонтанной конденсации может участвовать в

образовании углеводов. Его всегда можно обнаружить в крови (до АКДС-

вакцинации) в концентрации не ниже 2-3 мкг/мл, а в моче - 12-13 мкг/мл.

В дозе вакцин АКДС, и анатоксине дифтерийном содержится не более

100 мкг формальдегида. Таким образом, при введении вакцины ребенку

массой 5-6 кг увеличение концентрации формальдегида в крови и тканях

ниже физиологического уровня, к тому же активно работают системы мета-

болитической детоксикации (глутатион, окисление алкогольдегидрогеназой,

выведение с мочой и калом). Время полужизни формальдегида в плазме

крови - 1 мин. Более того, уже почти столетие в номенклатуре ЛС, включая

детские, есть, например, гексаметилентетрамин (уротропин *, метенамин),

распадающийся в тканях до формальдегида. Это Л С вводят парентерально

или внутривенно в больших количествах (граммы), и за столь долгое время

наблюдений не выявлено усиления канцерогенеза. Показано, что у вакцин,

содержащих обезвреженные формальдегидом дифтерийный и столбнячный анатоксины с остаточной примесью формальдегида, туморогенность

отсутствует [8-10]. Формальдегид добавляют в растворы бактериальных

экзотоксинов (дифтерийного, столбнячного и др.) для их обезвреживания.

Остаточный формальдегид (100 мкг на дозу вакцины) нужен для гарантии

предотвращения реверсии токсичности анатоксина. Наличие формальдегида

в концентрации, которая при введении человеку становится ниже физиоло¬

гической, исключает канцерогенность вакцины.

Алюминий. Гидроксид и метафосфат алюминия играют роль иммуноадъювантов и участвуют в депонировании препарата и стимуляции иммунного ответа.

Эти соединения содержатся в вакцинах против дифтерии-столбняка-коклюша,

гриппа, гепатитов А и В, НіЬ-инфекции. папилломавирусной и пневмококковой

инфекции, сибирской язвы, боррелиоза, а также в комбинированных с перечисленными компонентами вакцинах. Оба соединения почти нерастворимы и не

ионизируются в водных растворах, а их гели структурированы в частицы, пассивно

не проникающие в лимфатические и кровеносные капилляры, но хелатируемые

в тканевой жидкости лимонной, молочной и малеиновой кислотами. Затем они

транспортируются в кровоток, а из крови выводятся с мочой [11]. Кроме того,

соли алюминия постепенно резорбируются из места внутримышечной инъекции гранулоцитами, гистиоцитами и макрофагами. Существует давно известный

механизм транспортировки фагоцитированных чужеродных частиц фагоцитами

через кровоток в капиллярную систему малого круга, затем в легочные альвеолы и

далее в слизь нижних дыхательных путей, которая при проглатывании попадает в

пищеварительный тракт. Другой путь фагоцитов, нагруженных гидроксидом алюминия, - капилляры печени ^ желчь -> кишечник.Доза адсорбированной вакцины может содержать 0,85-1,25 мг алюминия

гидроксида. Важнейшее обстоятельство фармакологии гидроксида или метафосфата алюминия - их ничтожная биодоступность (доля алюминия, который вводят

в виде нерастворимого соединения, поступающая в кровоток). При внутримышечном введении она не превышает 0,002%. Минимальный риск интоксикации возникает при приеме внутрь растворимых солей алюминия более 2-10 мг/кг массы

[12]. В норме у человека в крови (преимущественно в эритроцитах) содержится

около 5 нг/мл алюминия. Иммунизация адсорбированными вакцинами повышает

его содержание всего на 0,8%. К тому же в мозгу по сравнению с почками, печенью,

легкими и селезенкой алюминия накапливается меньше всего [13,14]. Это исключает даже минимальный добавочный нейротоксический эффект, обусловленный

вакцинацией,Антипрививочная пропаганда обычно ассоциирует с вакцинацией совершенно

другую проблему - существование растворимых (!) примесей других соединений

алюминия (хлорид, фторид, нитрат, сульфат и др.) в воде, на которой готовят растворы для парентерального питания или гемодиализа. С этими соединениями связывают синдром диализной энцефалопатии, обусловленный нейротоксичностью

алюминия [15, 16J. Однако, как выяснилось, он не возникает при вакцинации.

Согласно метаанализу публикаций, адсорбированные на геле алюминия гидроксида вакцины вызывают у детей до 18 мес несколько большие эритемы и папулы

в месте внутримышечных инъекций, но менее выраженные системные реакции,

чем вакцины без геля. При этом между сравниваемыми вакцинами не найдено

различий по частоте локальных и системных реакций (коллапс, судороги, продолжительный крик или плач). У детей старше 18 мес вакцины с гелем вызывали

более продолжительную болезненность в месте инъекции, но не отличались от

безгелевых по величине папулы, отека и повышения температуры тела. Никаких

отложенных поствакцинальных осложнений, обусловленных применением алюминия гидроксида, выявлено не было [17-19].Диагностическая биопсия мышц, проводимая при наследственной патологии

мышечной ткани (в том числе митохондриальной миопатии), изредка выявляет

макрофагальный миофасциит - перифасциальное скопление макрофагов без

некроза мышечных волокон с благоприятным исходом [20]. Подобный макрофагальный миофасциит иногда обнаруживают через 2-12 мес в месте инъекций вакцин, адсорбированных на геле гидроксида алюминия. Эти макрофага л ьные гра¬

нулемы содержат видимые при электронной микроскопии кристаллы гидроксида

алюминия. Ранее сугубо умозрительно предполагали, что эти образования - следствие вакцинации и что они представляют собой причину аутоиммунопатологии

мышечной ткани [21]. Однако эта гипотеза была отвергнута [22], так как наследственные заболевания мышечной ткани, чаще всего, миофасциитами не сопровождаются, а макрофагальные миофасцииты, возникающие у яванских макак после

инъекций адсорбированной дифтерийно-столбнячной вакцины, персистируют

только в области введения и не вызывают каких-либо признаков аутоиммунной

миопатии [23]. Таким образом, нейротоксические эффекты гидроксида и метафосфата алюминия, содержащихся в адсорбированных вакцинах, - исключительно

мифы антипрививочной пропаганды.«Твик-80» (полисорбат-80) ~ неионное поверхностно-активное соединение -

эфир олеиновой кислоты с полиоксиэтиленсорбитаном. с 1940-х гг. «Твин-80»

весьма широко используют в промышленности, парфюмерии и косметологии в

качестве пищевой добавки для человека и животных, а также во многих лекарственных формах в фармацевтике. «Твин-80» входит в состав иммунобиологических препаратов в качестве стабилизатора (предотвращает адсорбцию активных

компонентов на стенках контейнера), эмульгатора или технологической примеси.

Например, в дозе гриппозной вакцины на сквалене (MF59) содержится 1,175 мг

«Твина-80», примерно столько же - в 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцине; в дозе раствора туберкулина, вводимого при постановке реакции Манту, - 0,05 мг. В антипрививочной литературе «Твину-80» приписываютсвойства токсиканта» аллергена и канцерогена.

Неразведенный «Твин-80», в самом деле, обладает легким раздражающим

действием при контакте с кожей и попадании в глаза, при проглатывании

и вдыхании. Его сравнивают со скипидаром и благодаря раздражающему

действию используют в косметологии для лечения облысения. сТвин-80» с

ниацином и биотином наносят на кожу, втирают пальцами и через 10 мин

смывают шампунем. Попадание «Твина-80» в глаза вызывает слабое жжение,

подобно шампуню. Однако в качестве добавки к кремам, гелям или раство-

рам «Твин-80», по данным TOXINET, раздражения кожи человека не вызывает. Собственная фармакологическая активность «Твина-80» (эстрогеноподобный и гипотензивный эффекты) проявляется в эксперименте в дозах,

которые в 100-100 ООО раз превышают вводимые с иммунобиологическими

препаратами человеку. Ненамеренно принятый внутрь четырехмесячным

ребенком «Твин-80» в дозе 19,2 г/кг в течение 2 сут вызвал только шесть

дефекаций жидкой консистенции без каких-либо других симптомов интокси¬

кации. Предполагаемая минимальная летальная доза «Твина-80» при приеме

внутрь для человека составляет 15 г/кг, а для взрослого - более 1 кг [24].

Таким образом, «Твин-80» практически нетоксичен, а в 1% растворах и при

большем разведении абсолютно нетоксичен [25].

Аллергенные и анафилактоидные свойства «Твина-80» стали предметом

обсуждения в 2005 г. после публикации, в которой описывали один случай

анафилактоидной реакции беременной на повторное внутривенное введение

витаминной смеси, содержащей «Твин-80» [26]. В статье нет доказательств,

что реакция имеет аллергическую природу и что ее вызвал именно «Твин-

80». За 5 и 2 года до этого появились публикации о двух случах контактного

дерматита у детей, произвольно названного аллергическим [27]. Сообщения

о двух случаях гиперчувствительности (зуд, волдырь в месте инъекции,

симптомы анафилаксии, экзема, отек Квинке), возникшей в ходе лечения

рекомбинантным эритропоэтином, инъекционный препарат которого содер¬

жит «Твин-80», были дезавуированы - у гиперчувствительности оказалась

иная причина [28, 29]. Еще в одном сообщении относительно аллергенности

«Твина-80» сообщалось о двух пациентах, у которых развилась анафилакти¬

ческая реакция на введение препарата мышиных моноклональных гумани¬

зированных антител к IgE, применявшихся для лечения бронхиальной астмы

и ринита. У больных кожные пробы с препаратом, содержащим «Твин-80»

(30 мкг/0,1 мл), были отрицательными, но чистый «Твин-80», введенный

внутрикожно в дозе 15 мкг/0,1 мл, вызвал у одного больного волдырь и эри¬

тему. Никаких иных доказательств аллергенности «Твина-80» не получено

[30]. Таким образом, с 2000 г, в медицинской литературе упомянуто 7 случаев

предполагаемой анафилактоидной реакции на «Твин-80». Ни один из этих

диагнозов надлежащим образом не доказан.• В списках канцерогенов или коканцерогенов -«Твии-80» не числится. В 1992 г.

в США была осуществлена специальная программа по оценке токсичности и

канцерогенности «Твина-80» [31]. Крысам F344/N и мышам B6C3F1 с пищей

ежедневно вводили огромные дозы «Твина-80» (до 5% диеты). Исследовали

параметры, характеризующие здоровье, через 14 сут, 13 нед и 2 года после

начала эксперимента. Серьезной токсичности максимальной дозы выявлено

не бьшо. У самцов и самок мышей, а также у самок крыс опухолей, индуци¬

рованных «Твином-80», не обнаружено. У самцов крыс через 2 года было

больше опухолей (феохромоцитома надпочечника), чем в контроле. Однако

использовали высокораковую линию крыс, и в «историческом» контроле (без

«Твина-80») 65% самцов к этому сроку имели феохромоцитому надпочечника. Именно поэтому был сделан вывод: канцерогенная активность «Твина-

80» имеет сомнительные (двусмысленные) доказательства {equivocalevidence)

для самцов крыс и никаких доказательств для самок крыс и мышей того и

другого пола. Проблема канцерогенности «Твина-80» напрямую связана с его

очисткой, предусмотренной Американской, Английской и Европейской фар-

макопеями. Разумеется, «Твин-80» в инъекционных препаратах адекватно

очищен путем вакуумной отгонки от канцерогенных примесей (в частности,

от 1,4-диоксана), и эта проблема давно решена фармацевтической промыш¬

ленностью [32].Сквален (MF59) - тритерпеноидный ненасыщенный углеводород,

успешно применяющийся уже 10 лет (к настоящему времени в 20 странах Европы

и Азии) в составе инактивированных гриппозных вакцин (Fluad и Sub/MF59™)

в виде масляной фазы эмульсии. При добавлении «Твина-80» сквален образует с

водным раствором антигенов вирусов гриппа мелкодисперсную эмульсию масла в

воде. Эмульгированные антигены обладают высокой иммуногенностью и обеспе¬

чивают хороший ответ на вакцинацию, Сквален и приготовленная из него эмульсия

к токсичным продуктам не относятся. Сквален - физиологический предшествен¬

ник всех стероидов, в том числе холестерина и гормонов, у человека, животных

и растений, В значительных концентрациях сквален постоянно циркулирует в

крови, присоединяясь к липопротеинам. Он накапливается в выделениях сальных

кожных желез и важен в физиологии кожи. Помимо участия в биосинтезе, сквален

обладает антиоксидантными, антиканцерогенными и детоксицирующими свой¬

ствами. Введенный внутрь или парентерально, он полностью метаболизируется.

Сквален содержится в рыбьем жире; его получают из растительного (оливкового,

зародышей пшеницы, рисовых отрубей) масла.В ресурсе PiibMed на тему «Squalene and autoiramunity» («Сквален и аутоимму¬

нитет») с 2000 г. есть всего шесть (три - с повторными материалами) публикаций

двух исследовательских групп из США и Швеции. В этих работах на мышах и

крысах продемострировано нечто напоминающее красную волчанку и ревмато¬

идный артрит человека по образованию аутоантител [33-36]. В последней статье

авторы заявляют; «В нескольких сообщениях утверждается, что аутоиммунные

заболевания ассоциированы с вакцинацией, однако лишь в немногих случаях это

подтверждено эпидемиологически, и риск аутоиммунных заболеваний, обуслов¬

ленный вакцинацией, оценен как минимальный».Токсикология и фармакология - дисциплины, в которых главнейший критерий - величина дозы. Маленьким экспериментальным животным для моделирования аутоиммунопатологии внугрибрюшинно вводили не менее 20 мл/кг

сквалена. Грубо экстраполированные на человека, эти значения соответствуют

введению в брюшинную полость не менее 1,5 л сквалена. На самом деле человеку

при вакцинации вводят подкожно или внутримышечно не более 0,25 мл. Обычно

теоретическим аргументом гипотезы «введение сквалена - причина аутоиммунопатологии» служит появление скваленспецифичных антител в крови вакцинированных. Эти антитела называются аутоантителами, так как мишенью для них

служат все клеточные мембраны, стероидные гормоны и сам эндогенный сквален.

Однако у мышей, крыс и человека это нормальные аутоантитела - инструмент

физиологического иммунного надзора. У 100% американцев (у женщин титры

выше) и 64% европейцев, никогда не встречавшихся со скваленом, выявляют в

крови IgM-антитела к нему, а IgG-антитела - у 79 и 26% соответственно [37].

Иммунизация гриппозной вакциной, эмульгированной в MF59, большему содер¬

жанию этих аутоантител в крови не способствует [38].Этилртутьтиосалицилат натрия (торговые названия - тимеросал^*', мер-

тиолят^) - ртутьорганический антисептик, который содержится в некоторых

инактивированных вакцинах как остаточная примесь в количестве менее 1 мкг232 общие вопросы вакцинопрофилактики(чаще - 0,3"0,5 мкг) на дозу объемом 0,5 мл. Наличие остаточного антисептика -

следствие его применения на промежуточных этапах или незаконченной очистки

при производстве некоторых вакцин против дифтерии-коклюша-столбняка,

дифтерии-столбняка, гепатитов А и В, а также против гриппа. Как антисептик тиме-

росал специально добавляют к ряду вакцин, чаще в многодозовых и иногда в одно-

дозовых конечных контейнерах. В этих случаях 0,5 мл дифтерийно-столбнячных,

менингококковых А, С, АС и гриппозных вакцин содержится 25 мкг тимеросала.

В объеме 0,25 мл, вводимом детям младше 3 лет, содержится 12,5 мкг антисептика;

0,5 мл вакцины против японского энцефалита содержит 17,5 мкг этого препарата.Как антисептик тимеросал уже 70 лет применяют в вакцинах, чтобы предот¬

вратить бактериальное и грибковое инфицирование, угрожающее здоровью и

даже жизни прививаемых, С этой же целью его добавляют в некоторые глазные,

ушные и назальные капли, в препараты иммуноглобулинов человека и животных-

продуцентов для внутривенного и внутримышечного введения, а также в растворы

антигенов для кожных проб. Когда-то тимеросал применяли для лечения гнойных

ран. В конце XX в., когда все календарные инактивированные вакцины содержа¬

ли тимеросал, ребенок к шестимесячному возрасту мог получить с гепатитной В,

НіЬ-вакциной, коклюшно-дифтерийно-столбнячной и гриппозной вакцинами

суммарно до 187,5 мкг тимеросала (к 2 годам - 200 мкг, к 3 годам - 225 мкг).

Через 12-24 ч после внутримышечной инъекции вакцины, содержащей тимеросал,

его максимальная концентрация в крови у новорожденного достигает 5±1,3 нг/мл,

у двухмесячного - 3,6±1,5 нг/мл и у шестимесячного - 2,8±0,9 нг/мл. Эти кон¬

центрации примерно в 260 раз ниже, чем при энтеральном введении тимеросала,

и пациенты переносят их без каких-либо последствий [39, 40], и в 200 раз ниже

максимально переносимой концентрации тимеросала (0,1 мкг/мл) для клеток

человека in vitro [41]. Из крови тимеросал выводится через пищеварительный

тракт. Бремя полувыведения - 3,7 сут (2,9-4,5 сут), полное выведение происходит

к 30-м суткам после вакцинации [42].Тимеросал по весу содержит 49,6% ртути и представляет собой этилртуть,

связанную с подобием ацетилсалициловой кислоты. Он всего в 20 раз токсичнее

ацетилсалициловой кислоты, которую не считают ядовитым веществом и назна¬

чают с оговорками даже детям младше 2 лет в дозе 10-15 мг/кг, т.е, в дозе, почти

в 4000 раз превышающей дозу тимеросала, вводимого с вакциной. В известных

случаях самоубийств тимеросал применяли в дозах 10-60 мг/кг [39]. Ни острая,

ни отложенная токсичность тимеросала, содержащегося в вакцинах в дозах, кото¬

рые меньше в 2500-15 ООО раз, адекватным образом (in vivo) для человека еще не

доказана. Тем не менее два десятилетия назад противники вакцинации выдвинули

полную мрачных подозрений гипотезу; причина участившихся нарушений нейро-

психического развития (аутического типа) у детей - это календарная иммуниза¬

ция вакцинами, содержащими этилртутьтиосалицилат натрия. Предполагалось,

что деалкилированная из него неорганическая ртуть накапливается в тканях и

клетках мозга и повреждает нейроны. Несмотря на многочисленные эксперимен¬

тальные и клинические усилия с ошибками, методически неадекватным подходом,

подтасовками и статистическими трюками, эта гипотеза осталась сугубо теорети¬

ческой. т.е. не доказанной ни клинически, ни экспериментально [43, 44].Более того, стало очевидным обратное: нет такой клетки в организме, в которой

не обнаруживается хотя бы нескольких молекул ртути. Металлическая ртуть и ее

производные - вполне представительный компонент литосферы Земли. По пище¬

вым цепочкам (главным образом, при употреблении рыбы, а также мяса, расти¬

тельной пищи, табака) метил- и диметилртуть достигают пищеварительной систе¬

мы человека и резорбируются. Например, при массе тела 70 кг человек с пищей

ежедневно усваивает 2,5-17 мкг метилртути. Питаясь рыбой, за 1 год можно

употребить до 6,2 мг метилртути, а за 50 лет - 0,3 г (0,25 г в пересчете на ртуть)токсичной пищевой примеси. Ртуть находили в тканях человека, не страдавшего

при жизни невропатологией и не имевшего зубных пломб, а также до каких-либо

вакцинаций в концентрации от 2-10 мкг/мл (мозг) до 50 мкг/мл (щитовидная

железа) [45]. Оказалось, что средние концентрации ртути в крови и волосах детей-

аутистов незначительно отличаются от контроля (здоровых) - 19,53 нмоль/л и

17,68 нмоль/л соответственно [46]. Попытки «лечебного» очищения организма от

ртути с помощью хелатирующих средств для приема внутрь оказались безуспеш¬

ными и даже вредными [47, 48].Результаты более чем 10 исследований эпидемиологического и экологического

характера, проведенных в США, Дании, Канаде и Англии, позволяют утверждать, что нарастающие нарушения нейропсихического развития и применение

вакцин с ртутьорганическим антисептиком друг с другом не связаны [46, 49-56J.

В двух американских исследованиях, которые охватывали 124 170 детей, родившихся в 1992-1999 гг.. какой-либо связи между введением и величиной дозы

тимеросала и частотой аутизма выявлено не было [54]. В Дании в январе 1993 г.

коклюшно-дифтерийно-столбнячную вакцину с тимеросалом заменили вакциной той же специфичности, но с бесклеточным коклюшным компонентом и без

тимеросала. Среди 467 450 детей, родившихся в 1990-1996 гг. и получивших

вакцинацию, выявлено 1227 случаев аутизма, однако частота аутизма не зависе¬

ла от суммарной дозы тимеросала, введенного ребенку [52]. При исследовании 27749детей из 55 школ Канады, родившихся в 1987-1998 гг., было установле¬

но, что у детей, получавших вакцины с тимеросалом, частота нейропсихических

нарушений была значительно ниже, чем в группе вакцинируемых без тимероса¬

ла, - 59,5:10 ООО и 82,7:10 ООО соответственно [57]. Таким образом, был выявлен

защитный эффект тимеросала. Было проведено восьмилетнее ретроспективное

исследование 152 898 английских детей, родившихся в 1988-1997 гг. Установлено,

что суммарная доза тимеросала 150 мкг, введенная с дифтерийно-коклюшно¬

столбнячной или дифтерийно-столбнячной вакциной к 4-му месяцу жизни, не

только не повысила риск возникновения нарушений нейропсихического развития

(включая аутизм), но и защищала от них (значительно уменьшая вероятность их

развития) по сравнению с невакцинированными детьми или детьми, получивши¬

ми только 50 мкг тимеросала [58].Под давлением бездоказательной антипрививочной пропаганды, начиная

с 1999 г., производители стали устранять из вакцинных препаратов тимеросал.

В настоящее время в США и странах Европы выпускают варианты всех детских

вакцин без тимеросала. В России наряду с содержащими тимеросал продают сво¬

бодные от него импортные вакцины и даже одну отечественную (рекомбинант¬

ная безмертиолятная гепатитная В вакцина НПК «Комбиотех»). Возможность

отказаться от использования тимеросала при производстве вакцин обусловлена

внедрением принципов GMP (надлежащей практики производства) в вакцинное

дело и переходом на выпуск однодозовых конечных контейнеров (шприцев) или

же добавлением вместо тимеросала 2-феноксиэтанола, фенола или хлорида бен-

зетония. В США суммарная доза тимеросала, допустимая для детей младше 2 лет,

варьировала от 100 (1990) до 237,5 мкг (1999) и стала менее 40,2 мкг в 2004 г.

Затем появилось поколение детей, которым ртутьорганический антисептик с вак¬

цинами никогда не вводили. Однако, по данным Калифорнийского департамента

здравоохранения, темпы нарастания частоты аутизма сохранились, т.е. новые

случаи среди детей 3-12 лет возникают всё чаще и чаще [59]. Запрет в 1992 г. в

Дании на использование вакцин, содержащих тимеросал, также не остановил уча¬

стившиеся случаи аутизма [53]. Нейропсихические расстройства аутического типа

имеют доказанную наследственную природу. Пока не известен какой-либо один-

единственный фактор, необходимый и достаточный для возникновения аутизма.

Неоднократно показано, что ртутьорганический антисептик в дозах, вводимых с234 общие вопросы вакцинопрофилактикивакцинами, таким фактором не является. Ввиду крайне незначительного эффекта

увеличения дозы эти соединения, вероятно, не могут быть и причиной нейропси-

хических нарушений неаутического типа (тик, задержка речи) [54]. Исключение

тимеросала из вакцин вакцинологи восприняли как уступку науки предрассудкам.На этом самом мрачном из антипрививочных мифов очень часто делается

акцент вопреки предельной информационной неопределенности, так как само

название не является диагнозом и исключает сведения о причине события.

Синдром внезапной детской смерти - внезапная смерть ребенка моложе года

без объяснимой медицинской причины [60], воз предлагает включить в общую

классификационную категорию еще и внезапную смерть молодых людей, также

на фоне полного здоровья [61J. Неожиданная и беспричинная, по современным

представлениям, смерть здорового накануне человека, и не только в младенчестве,

регистрировалась неоднократно [62]. Наиболее высокие показатели внезапной

детской смертности (50-140:100 ООО родившихся живыми) зарегистрированы в

Новой Зеландии, Австралии, Англии, США и России. Доля этого синдрома в струк¬

туре младенческой смертности в указанных странах не менее 9%. Большинство

случаев синдрома внезапной детской смерти выявляют у детей в возрасте 2-4 мес,

именно во время интенсивной вакцинации. В странах с высоким охватом вакцинацией, например в Австралии, в год может возникать 1,7 и 3,5 случая внезапной

детской смерти, случайно совпадающих во времени с вакцинацией, которую проводили в предшествовавшие сутки или двое соответственно [63]. Центр контроля

за заболеваниями США (CDC) в разделе отчета по синдрому внезапной детской

смертности в 2003 г. сообщил только об одном случае скоропостижной смерти

28-летней женщины от синдрома Гийена-Барре вследствие противостолбнячной

вакцинации. Однако этот случай к синдрому внезапной детской смертности не

относится и ссылка дана на 1991 г., когда считали, что вакцинация может вызвать

синдром Гийена-Барре [75].Антипрививочная пропаганда настаивает на существовании причинной связи

между вакцинацией и внезапной смертью. В 2003 г. Институт медицины США

[60] проанализировал методом «случай-контроль» свыше 20 публикаций, которые содержали результаты исследований эпидемиологического и экологического характера, а также данные определения, оценивавшего относительный риск

возникновения синдрома внезапной детской смертности у иммунизированных

календарными вакцинами (дифтерийно-столбнячно-коклюшной, гепатитной В,

ОПВ, ИПВ, Hib-вакциной). Адекватных доказательств того, что риск внезапной

детской смерти возрастает в результате вакцинации, и причинной связи между

иммунизацией какой-либо отдельной или несколькими вакцинами и синдромом

внезапной детской смерти выявлено не было. Тот же вывод был сделан в эпидемиологических исследованиях на группах, включающих более 100 ООО детей как до,так и после 2003 г. [67, 69-72]. Выяснено, как и ожидалось, что охват прививками

умерших детей был существенно ниже, чем охват живущих [70, 72. 74]. Авторы

ряда исследований даже выдвинули противоположную антипрививочному мифу

гипотезу: вакцинация снижает риск внезапной детской смерти, т.е. защищает

ребенка от этого синдрома [64-66, 68-70, 73, 74]. Так, в девяти исследованиях

«случай-контроль» суммарное отношение рисков возникновения синдрома у

вакцинированных и невакцинированных составило 0,54 (0,39-0,76), т.е. риск

уменьшился почти на 50%. Оздоровительный эффект прививок, вероятно, в самом

деле защищает от внезапной детской смерти, и вакцинация - одна из мер, направ¬

ленных на сокращение частоты этого синдрома [66]. Всё это отнюдь не подтверж¬

дает антипрививочной дезинформации. Однако в средствах массовой информации сообщили о внезапной смерти 17-летнего юноши Антона Тищенко (г. Краматорск,

Донецкая обл.) и 3-месячной Полины Ивановой (г. Черняховск, Калининградская

обл.) вскоре после прививок. В первой трагедии осуществляли иммунизацию

живой корево-краснушной вакциной, во второй - АКДС и ИПВ. Известно, что

подобными вакцинами были проиммунизированы десятки миллионов детей без

каких-либо скорбных последствий. Противопоказаний к вакцинации и анафилактической реакции не было ни в первом, ни во втором случае. Противники иммунизации утверждают, что вакцинация - причина смерти. Однако при расследовании

смертей Антона Тищенко и Полины Ивановой ни убедительных доказательств

такого предположения, ни данных в пользу иной причины смерти пока не получе¬

но. Иными словами, причинная связь между вакцинацией и синдромом внезапной

детской смерти никак не доказана.

Вирусом SV-40 были инфицированы культуры почечной ткани обезьян, на

которых получили ряд серий полиомиелитных и аденовирусной вакцин, применявшихся с 1955 по 1963 г. Сам факт инфицирования вакцин был установлен

в 1960 г. После совершенствования технологии производства 13 стран с 1963 г,

(а СССР - с 1978 г.) стали производить свободные от SV-40 полиомиелитные вак¬

цины, что неоднократно подтверждалось периодическим контролем ВОЗ. Именно

поэтому уже больше 30 лет миф о SV-40 имеет лишь историческое значение.

Предполагают, что полиомиелитными вакцинами, загрязненными SV-40, только

в США могли быть проиммунизированы около 100 ООО ООО детей и взрослых.

В некоторых случаях у вакцинированных SV-40 был выделен из испражнений.Полувековыми исследованиями проблемы доказано, что SV-40 не патогенен

для человека, хотя и персистирует, встречаясь в низкой концентрации в крови

здоровых людей [76]. при этом приемлемых доказательств геномной интеграции

SV-40 и его онкогенности для человека не получено [86]. Подкожное введение

добровольцам клеток мезотелия, онкотрансформированных in vitro SV-40 (да еще

с частицами асбеста - точно онкогенными), опухолевого роста не вызвало; инга¬

ляция аэрозоля взвеси SV-40 также не имела онкологических последствий [77J. Не

получено молекулярно-диагностических, серологических и эпидемиологических

доказательств инфекционного распространения SV-40 среди людей [88, 90, 91].

Проблема заключается в том, что у человека имеются свои видоспецифичные

полиомавирусы JCV и BKV, имеющие общие с SV-40 нуклеотидные последовательности ДНК и перекрестно реагирующие онкопротеины. Если, пользуясь неадекватным набором праймеров, не избавиться от общелабораторных загрязняющих

плазмид и не располагать моноклональными антителами к SV-40, можно получить

ложноположительные находки (артефакты) в виде часто выявляемого SV-40 в

опухолевых тканях человека [78-80, 90, 91]. Обязательное наличие и онкоген-

ность SV-40 прямо отрицаются в отношении злокачественных плевральных мезо-

телиом [79, 80, 82] и неходжкинских лимфом [85, 89].Словом, основной аргумент, служащий основанием антипрививочного мифа, -

онкогенность SV-40 для человека - признан не соответствующим действительности.Та же судьба постигла гипотезу онкологических последствий заражения челове¬

чества SV-40, который попал в полиомиелитные и аденовирусные вакцины, произведенные в 1955-1963 гг. Институт медицины США в 2002 г., проанализировав

результаты 15 многолетних (1963-2001) исследований эпидемиологического, экологического, когортного характера, а также использовав метод «случай-контроль» на больших контингентах, пришел к выводу, что адекватных доказательств того,

что риск онкопатологии (в частности, опухоли мозга, костей и плевры) возрастает

среди населения, когда-то иммунизированного этими вакцинами, нет [81, 83, 92],

Такой же вывод, как результат 30-летних наблюдений, сделан в других работах

последних лет [84, 85, 87]. Даже иммунодепрессия (при ВИЧ-инфекции) не спо¬

собствовала учащению случаев неходжскинских лимфом у больных, которые

были иммунизированы в детстве полиомиелитными вакцинами, загрязненными

SV-40 [85, 89].Этот антипрививочный миф возник как скандальная журналистская сенсация в

1999 г. и затем проник в профессиональную медицинскую литературу (в том числе

в русскоязычную, где встречается до сих пор). На основе предположений, допущений и прямых домыслов утверждалось, что «в 1957-1960 гг. в полевых испьгтани-

ях (Центральная Африка) применялась ОПВ, приготовленная с использованием

культур почечной ткани шимпанзе, инфицированных обезьяньим вирусом имму¬

нодефицита, который в кишечнике вакцинированных африканцев превратился в

БИЧ-1 человека и вызвал случаи СПИДа в регионах, где проводилась полиомие-

литная вакцинация».Данный сценарий содержит дезинформацию по трем существенным моментам.

Ткани и клетки шимпанзе для приготовления полиомиелитных вакцин никогда не применялись (ни в США, ни в Бельгии, где были произведены вакцины).

Применяли и продолжают применять только клетки макак резусов или гверец.

Заражение БИЧ не могло произойти орально, т.е. тем путем, которым вводили

вакцину людям. Появление ВИЧ-инфицированных и вакцинация территориально

не совпадали [93].Б настоящее время накопилось достаточно фактов для опровержения этого

мифа.

Полиомиелитными вакцинами, применяемыми при массовой вакцинации в

Африке, были привиты миллионы детей в США и других странах (например, 7 200 ООО человек в Польше) без единого случая ВИЧ-инфекции.

Б России и Прибалтике крупномасштабные испытания таких вакцин были

проведены А.А. Смородинцевым, а затем МЛ. Чумаковым. Эти испытания продемонстрировали эффективность данных вакцин и не выявили

ВИЧ-инфицирования. Если бы антипрививочный миф соответствовал действительности, эпидемия СПИДа должна была бы начаться не в Африке,

а в Прибалтике, где 1 ООО ООО детей получили препараты живых вирусов,

выращенных на тканях обезьян. Ничего подобного выявлено не было. СПИД

«пришел» в Восточную Европу, и в частности в Прибалтику, в конце 1980-х гг.

извне как завозная инфекция [94].

Три независимые лаборатории исследовали замороженные музейные образцы серий вакцины, применявшихся в Африке в 1957-1960 гг. Ни компонентов клеток шимпанзе, ни БИЧ в них обнаружено не было [95, 96].

ВИЧ-1 человека появился в Африке примерно за 30 лет до применения ОПВ

[97].

Циркулирующие вирусы иммунодефицита шимпанзе, выделенные у этих

животных в регионе, где в 1957-1960 гг. проводилась полиомиелитная вак¬

цинация, филогенетически удалены от предполагаемого предкового штамма

всех ВИЧ-1 из группы М, патогенных для человека [98, 99].Словом, миф о происхождении ВИЧ-инфекции из ОПВ категорически отвергается.Речь идет о заразных губкообразных энцефалопатиях, вызываемых прионами

(от proteinaceous infectious particles - «белковые инфекционные частицы«>. При

болезни Крейтцфельда-Якоба прионы накапливаются в клетках мозга, вызывая

у больного слабоумие и смерть. Генетически обусловленные случаи этой нейро-

дегенеративной патологии (мутации прионовых белков) выявляют с частотой1-2:1000000 населения в год. У коров и быков прионы также вызывают энцефалопатию, которая (как это наблюдалось во время вспышки в 1990-х гг. в Англии)

через употребленное в пищу мяса с мозговой тканью передается человеку в форме

нового варианта болезни Крейтцфельда-Якоба. При этом антропозоонозе прионы

накапливаются в мозговой и лимфоидной тканях [100,101].Крупный рогатый скот - источник некоторых продуктов, используемых в

производстве вакцин в качестве источников питания и факторов роста микроорганизмов и культивируемых клеток. Мясные (но не из нервной ткани) пептоны, казеиновые и лактальбуминовые (белки молока) гидролизаты применяют в

питательных средах для выращивания бактерий. Для ферментации используют

трипсин поджелудочной железы. Сыворотка плода коровы (новорожденного

теленка) - компонент среды для клеточных культур, обеспечивающих размножение вирусов. Желатин (гидролизат соединительной ткани), глицерин и -«Твин-80»

(продукты переработки говяжьего жира) добавляют в питательные среды и вак¬

цины в качестве стабилизаторов. Именно поэтому чисто теоретически существует

риск загрязнения прионами вакцин против полиомиелита, КЭ, гриппа, желтой

лихорадки, кори-паротита-краснухи, гепатита А, ветряной и натуральной оспы,

дифтерии, столбняка, коклюша, брюшного тифа и сибирской язвы. Однако исходное сырье для производства вакцин получают из стран, где не зарегистрировано ни одного случая «коровьего бешенства»;используют мышечную ткань, молоко и сыворотку, в которых обсемененность прионами в 100000000 раз меньше, чем в неиспользуемых головном,

спинном и костном мозге;сами прионы способны размножаться только в мозговой ткани in vivo, но не в

культурах клеток при производстве вакцин; исходное сырье перерабатывают в начальных стадиях производства.

Экстракция, солюбилизация, разбавление растворителями, гидролиз и дру¬

гие химические воздействия, фракционирование и фильтрация позволяют

устранить возможную примесь исходных белков крупного рогатого скота.

Готовые бактериальные вакцины, полученные на ферментированных пита¬

тельных средах, содержат не более ОД мкг таких примесей на дозу, а вирусные

вакцины, полученные в первичных или перевиваемых культурах клеток, - не

более 0,05 и 0,00001 мкг на дозу соответственно; вакцины производят в соответствии с принципами GMP и под адекватным

контролем на каждом этапе - от сбора исходного сырья до конечного Л С,В результате расчетный риск прионового загрязнения даже при исходно инфи¬

цированной мышечной ткани составляет 1:2 ООО ООО 000-1:40 ООО ООО доз вакцины, а при инфицированной сыворотке плода коровы - менее 1:40 ООО ООО ООО доз

вакцины [102]. Словом, теоретический риск загрязнения вакцин прионами неимоверно мал, точнее, близок к нулю. Действительно, благодаря усилиям ветеринарных служб по ликвидации эпизоотии «коровьего бешенства» количество выявляемых случаев нового варианта болезни Крейтцфельда-Якоба у человека в мире

стремительно уменьшается: среди родившихся в 1990-1999 гг. больных в 20 раз

меньше, чем среди родившихся в 1970-1974 гг., хотя число применяемых вакцин

и охват прививками значительно возросли. За четверть века с 1986 г., когда стали

диагностировать это заболевание, среди его ятрогенных случаев не было ни одно¬

го, который возник бы вследствие вакцинации, хотя в мире было введено много вакцинопрофилактикимиллионов доз вакцин. Таким образом, миф о прионовой опасности вакцинопрофилактики - не более чем лозунг антипрививочной пропаганды.nt' ; Этот глобальный антипрививочный миф возник из простого лабораторного

артефакта, который ученые из Финляндии (биохимик Kajander Е.О. и специалист

по электронной микроскопии Cift^ioglu N.) приняли в начале 1990-х гг. за открытие новой формы жизни - ранее неизвестных фильтрующихся коккообразных

размножающихся структур размером 0,05-0,5 мкм, названных нанобактериями.

Кроме фантастических свойств, им приписали цитопатогенность и этиопатогене-

тическую роль в ряде тяжелых хронических заболеваний. На самом деле феномен

нанобактерий - взаимодействие СО2 и ЫаНСОз в биологических жидкостях, культуральных средах и сыворотках с образованием преципитатов СаСО^ которые,

адсорбируя белки, имитируют растущие микроорганизмы. Например, в сыворотке

плода коровы они адсорбируют фетуин, а в жидкостях человека - сывороточный

альбумин [103-106]. Те же финские авторы обнаружили наличие нанобактерий в

80% коммерческих образцов сыворотки плода коровы и в девяти вакцинах, при

производстве которых применяется эта сыворотка, но ни один рецензируемый

журнал не опубликовал это псевдооткрытие, и никто в мире за 12 лет его не под¬

твердил. Таким образом, это классический пример мифа, раздуваемого антипри¬

вивочной пропагандой вопреки реальным фактам. В 1995 г. было обнаружено, что в когорте английских детей, иммунизированных живой коревой вакциной, по сравнению с невакцинированным контролем

хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) возникали примерно в три раза чаще [107J. Группа исследователей,

скооперировавшись вокруг лондонского хирурга Wakefield (который впоследствии

прославился скандальными подтасовками), выдвинула предположение, что вакцинация против кори повышает риск этих заболеваний неизвестного этиопатоге-

неза. Однако, проследив в проспективном популяционном исследовании когорты

англичан в возрасте 5-26 лет, вакцинированных и невакцинированных против

кори, они установили, что после вакцинации риск возникновения болезни Крона

и язвенного колита не увеличивается [109], и пересмотрели свою первоначальную

гипотезу. Б качестве доказанных фактов выдвигалась персистенция вакцинного

вируса как причина поствакцинального энтероколита с гиперплазией илеоцекаль¬

ных лимфатических узлов и задержкой нейропсихического развития аутического

спектра. Вакцинный вирус был идентифицирован этими исследователями в фол¬

ликулярных дендритных клетках и лимфоцитах с помощью ПЦР [111]. Проблема

клинической дифференциальной диагностики болезни Крона и язвенного колита

с открытым ими «новым поствакцинальным осложнением» была просто проигно¬

рирована.Между тем с помощью ПЦР рафинированной специфичности и повышенной

чувствительности при болезни крона и аутизме в тканях кишечника и крови

вакцинированных вообще не было найдено генома вируса кори (ни дикого, ни

вакцинного) [108, 110, 114, 118, 146], и большинство исследователей стали рас¬

сматривать находки Wakefield как артефакты.Комбинированную вакцину против кори-паротита-краснухи используют для

иммунизации в США уже 30 лет, в Швеции и Финляндии - 20 лет, а в остальных

странах Европы - дольше 10 лет, однако ни в одном из более чем 20 многолетних наблюдений эпидемиологического и экологического характера, ретроспективных

и проспективных, когортных, серийно-контрольных и случай-контрольных иссле¬

дований миллионов иммунизированных детей ассоциации между вакцинацией

и различными фенотипическими проявлениями аутизма, задержкой и регрессом

нейропсихического развития, а также увеличением риска хронической патологии кишечника не выявлено [112, 113, 115-117, 119-121, 140-152]. Частота

случаев задержки развития была значимо выше в когортах невакцинированных

детей и нарастала по мере того, как уменьшался охват вакцинацией [145]. В то же

время вакцинация значимо (в среднем в шесть раз) снижала относительный риск

спонтанно возникающих болезни Крона и язвенного колита до 0,16 (0,04-0,68)

[113,121]. После публикаций таких материалов исходная гипотеза инфекционной

этиологии аутизма [147] и корректность диагноза «аутистический энтероколит»

[141] стали воспринимать скептически, как и утверждение, послужившее заглави¬

ем этого подраздела.'' Эта дезинформация весьма популярна в России в связи с довольно высокой

заболеваемостью туберкулезом легких. БЦЖ-вакцинацию применяют во всех

без исключения странах, но по-разному. Более чем в 150 странах это всеобщая

неонатальная вакцинация (разумеется, охват не везде достигает 90%), в 30 из

них с ревакцинацией, а в 31 стране - избирательная вакцинация групп высокого

риска возникновения туберкулезной инфекции (еще не инфицированных чле¬

нов семьи больных туберкулезом или близко контактирующих с больными лиц,

детей иммигрантов из стран с высокой заболеваемостью, ВИЧ-инфицированных

без клинических проявлений инфекции), в странах с высокой заболеваемостью

вакцинируют всех новорожденных и ревакцинируют детей старшего возраста с

отрицательной кожной реакцией на туберкулин. Такая дифференциация обусловлена эпидемиологической ситуацией, а точнее, заболеваемостью туберкулезом,

составляющей в России, например, 100:100 ООО, в США - 4:100 ООО, а в Канаде -

1:100 ООО населения. Некоторые страны (Чехия, Словакия, Иордания, Норвегия)

после официальной отмены всеобщей неонатальной вакцинации либо ввели ее

вновь, реагируя на нарастание заболеваемости, либо продолжали ее по просьбе

населения (Норвегия).Согласно позиции ВОЗ, «БЦЖ, единственная существующая в настоящее время

вакцина против туберкулеза, обеспечивает защиту от туберкулезного менингита

и диссеминированной формы у младенцев и детей младшего возраста... За прошедшие годы вакцинация БЦЖ позволила спасти тысячи человеческих жизней.

Эта вакцина относительно безопасна, недорогая и требует лишь одной инъекции.

Несмотря на недостатки, вакцинация БЦЖ в большинстве эндемичных стран

рассматривается в качестве жизнесберегающего и важного элемента стандартных мер по борьбе с туберкулезом» [122]. С введением массовой внутрикожной

БЦЖ-вакцинации в России в 1950-х гг. доля туберкулезного менингита и костного

туберкулеза в структуре заболеваемости снизилась в 10 раз.Вакцинальный инфекционный процесс, возникающий при внутрикожном введении вакцины БЦЖ (даже когда речь идет об очень редкой генерализованной

БЦЖ-инфекции у больных иммунодефицитом), не представляет собой первичный туберкулез. Он имеет иную патоморфологию, клинические проявления и

динамику. В связи с этим некоторое сходство клинических параметров не позво¬

ляет называть редкие осложнения БЦЖ-вакцинации первичным туберкулезом.

БЦЖ относят к микобактериям бычьего типа с серьезной утратой части генома.

Непреднамеренное введение вакцины БЦЖ больным иммунодефицитом может вакцинопрофилактикивызвать поствакцинальные осложнения, требующие медикаментозного лечения.

При БЦЖ-вакцинации частота обширного местного изъязвления и регионарного

лимфаденита менее 1:5000, частота остеита - менее 1:100 ООО, генерализованной

БЦЖ-инфекции - менее 1:300 ООО, вакцинаций с летальностью без лечения -

1:2 ООО ООО. Важно отметить, что применяемые в мире субштаммь[ БЦЖ чувствительны к противотуберкулезным ЛС, чем отличаются в значительной части

от полирезистентных циркулирующих микобактерий туберкулеза человеческого

типа. Это облегчает лечение поствакцинальных осложнений.Истинный первичный туберкулезный процесс возникает практически у всех

впервые инфицированных (это почти всегда - дети) циркулирующими микобактериями туберкулеза человеческого и бычьего типа, но у 95% он протекает

латентно или субклинически, быстро заканчиваясь выздоровлением с изоляцией

микобактерий в кальцинированных очагах и формированием приобретенного

клеточного иммунитета. Однако примерно 5% первично-инфицированных заболевают манифестными формами первичного туберкулеза. Это могут быть затянувшееся заживление очагов первичного комплекса, хроническое течение или, чаще

всего, вторичное прогрессирование с генерализацией процесса, нередко приводящее к летальному исходу.Вакцинация БЦЖ не предотвращает первичного инфицирования, но задерживает его [125, 127]. Ее защитный эффект проявляется в том, что реже проис¬

ходит реактивация латентного туберкулеза. Самые высокие показатели защиты

(60-80%) при вакцинации БЦЖ были достигнуты в Северной Америке и Северной

Европе, тогда как в тропических регионах испытания обычно свидетельствовали о

плохой защите или об ее отсутствии. Например, метаанализ 20 рандомизирован¬

ных и контролируемых исследований показал, что средняя защита от туберкулез¬

ного менингита и диссеминированного туберкулеза составила 64-86%; при иссле¬

дованиях «случай-контроль» соответствующий показатель составил 75%. Защита

от связанных с туберкулезом летальных исходов достигает 65% [122]. Кроме того,

вакцинация БЦЖ неспецифически способствует снижению детской смертности от

нетуберкулезных инфекций в развивающихся странах [126].С 1977 по 2006 г. в журналах первого ряда были опубликованы результаты

более чем 35 конкретных клинических испытаний, выполненных в различных по

заболеваемости странах (Канаде и Греции, Турции и Финляндии, Индии и Боснии

и др.), при этом позитивно оценивались защитная эффективность и экономическая

выгодность вакцинации БЦЖ [123,124]. Согласно этой оценке, БЦЖ-вакцинация

препятствует инфицированию и возникновению первичного туберкулеза, облегчает течение вторичного туберкулеза, продлевает жизнь и повышает эффективность

других вакцинаций.

Этот миф возник из непомерного преувеличения одной из реальных проблем

живых вакцин против ЭП, Штаммы (точнее, смеси субщтаммов) аттенуированных

вирусов для производства вакцин имеют разную остаточную вирулентность, зависящую от природы щтамма, особенностей технологии конкретного производителя

и противовирусной резистентности вакцинируемого населения. Это выражается в

частоте поствакцинальных осложнений - паротитного (асептического, небактериального) менингита и фебрильных судорог. Например, комбинированная живая

коревая-паротитная (щтамм Uraha) вакцина вызывает в развитых

странах асептический менингит с частотой 1:1000-1:100 ООО вакцинаций, а такая

же вакцина со штаммом паротитного вируса Jeryl Lynn - с частотой 1:100 ООО-

1:1 ООО ООО введений вакцин [129, 130,135-138]. При этом следует отметить, что

поствакцинальный асептический менингит - доброкачественное легкое непро¬

должительное заболевание без последствий. Некоторые авторы вообще не связывают его с вакцинацией [139]. Именно благодаря безвредности и стабильности

штамм Jeryl Lynn всё чаще используют, создавая комбинации с вакцинами против

кори, краснухи и ветряной оспы [117,128, 131-134] без каких-либо опасений по

поводу пандемии весьма редкой ятрогенной патологии - паротитного поствакци-

нального менингита.Эта дезинформация чаще всего муссируется антипрививочной пропагандой. Она

основана либо на чрезмерном преувеличении реальных фактов, либо на неверной

интерпретации результатов неадекватного экспериментального моделирования.

Анафилаксия - угрожающая жизни аллергическая реакция на введение вак¬цин. В готовых препаратах разной специфичности и различных производителей

в качестве добавок или следовых примесей может содержаться ряд веществ

(аллергенов), теоретически способных вызывать аллергические реакции у сенсибилизированных пациентов: амфотерицин В, хлортетрациклин®, стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, полимиксин в, гентамицин, тимеросал,2-феноксиэтанол, овальбумин и другие белки куриных яиц и эмбрионов, бычий

сывороточный альбумин (только антирабическая вакцина), сыворотка плода

коровы, свиной желатин и его гидролизат, компоненты дрожжей. Из внутренне¬

го покрытия флаконов и закрывающих их пробок, а также из прокладки порш¬

ня (шприц-доза) могут экстрагироваться в вакцину следовые примеси латекса

[156,185]. Кроме того, теоретически любой микробный антиген в вакцине может

стать после первой иммунизации аллергеном, а содержащийся в инактивированных вакцинах гидроксид или фосфат алюминия (также аллергены) может служить

адъювантом при lgE-опосредованном иммунном ответе, но они способны также

существенно уменьшить аллергические реакции на инъекции адсорбированных

аллергенов благодаря физиологической детоксикации.Тем не менее поствакцинальная анафилактическая реакция в действительности

развивается довольно редко. Лишь в единичных наблюдениях с неадекватным

дизайном она возникает с частотой 1:5000. Однако по результатам порядка 2000000000 иммунизаций современными вакцинами, проведенных более чем

в 20 исследованиях, установлено, что частота анафилактических реакций варьи¬

рует от 1:5 ООО ООО до 1:30 ООО [153-156, 161-168, 174, 183, 210], не превышая

частоту анафилаксии на другие Л С [155]. При этом большинство анафилактических реакций обусловлено сенсибилизацией к нескольким известным антигенам:

желатину, белкам куриных яиц и эмбрионов, антибиотикам [183, 220]. Атопия

в анамнезе ребенка не повышает риска развития анафилактической реакции на

введение вакцин [168,191]. Редкость анафилаксии на вакцинные препараты сви¬

детельствует о столь же редких аллергических реакциях на любые входящие в них

аллергены, хотя потенциальная аллергенность отдельных примесей всё же была

исследована.• Желатин как стабилизатор содержится в вакцинах против бешенства, кори,

ЭП, краснухи и ветряной оспы, в некоторых гриппозных, дифтерийно-

столбнячно-коклюшных бесклеточных вакцинах в дозах 15-16 мг [156]. Его

аллергенная активность очевидна [155,156,158,159,162,163,184], а заме¬

на малогидролизованного бычьего желатина на свиной желатин глубокого

гидролиза (до 5-6 кДа) или его полное исключение позволило сократить

частоту анафилактических реакций от весьма малой (1:1 800 ООО) [156, 210]

до невыявляемой [157,166,182,190, 213]. Таким образом, сенсибилизация к

желатину не является противопоказанием к вакцинации.

Пищевая аллергия на белки куриных яиц широко распространена феди

населения, однако наличие овальбумина (не превышает 2-8 нг/мл) [164] и

других белков куриных яиц и эмбрионов в вакцинах на практике не сопровождается развитием поствакцинальных анафилактических и других серьезных

аллергических реакций [165, 167-173]. Частота таких реакций среди детей

с аллергией на белки яиц в анамнезе не превышает 1:1000. Аллергия данной специфичности не является противопоказанием к вакцинации. Только

ограниченный контингент детей с эпизодами тяжелой кардиореспираторной

аллергопатологии в анамнезе рекомендуется вакцинировать в стационаре с

отделением реанимации [167,172].

Неомицин содержится в вакцинах против полиомиелита, бешенства, ветря¬

ной оспы, кори, ЭП и краснухи. Известна его способность при локальном

применении вызывать контактный дерматит, однако нет ни одного сообще¬

ния о местной или генерализованной экзематозной реакции в ответ на введе¬

ние перечисленных вакцин, причинно связанной с неомицином. Аллергия на

неомицин - не противопоказание к иммунизации содержащими его вакци¬

нами [174,185].

Антисептик 2'феноксиэтанол заменил тимеросал в дифтерийно-столб¬

нячно-коклюшной, гепатитных А и В, а также в боррелиозной вакци¬

нах, Опубликован единственный случай контактной экземы, вызванной2-феноксиэтанолом, который содержится в адсорбированной дифтерийно-

столбнячно-коклюшной вакцине. В США вакцинировали 18-месячного

мальчика из семьи атопиков. Из всех компонентов вакцины только 2-фенок-

сиэтанол дал положительную кожную пробу. Вакцинацию без осложнений

продолжили вакциной с тимеросалом вместо 2-феноксиэтанола [175].• Применение тимеросала (этилртутьтиосалицилата натрия) в вакцинах,

вводимых с младенчества, и поступление метилртз^и с пищей обусловили

распространение аллергии на этот антисептик, выявляемой кожными про¬

бами более чем у 50% населения [176], но ее клиническое значение неясно

[178, 179]. Например, троекратное внутримышечное введение по 100 мкг и

более тимеросала у 91% лиц с положительными кожными пробами никакой

реакции не вызывало. У 9% выявляли слабую отложенную реакцию (локаль¬

ное уплотнение и микропапулы), исчезающую после 3-й инъекции [176].

В ретроспективных исследованиях установлено, что сенсибилизация к тиме-

росалу даже при атопической экземе не вызывает поствакцинальных реакций

данной специфичности [177, 180, 181]. Гриппозные вакцины, содержащие

тимеросал, вызывают не больше аллергических реакций, чем вакцины без

этого антисептика [223]. Таким образом, проблема аллергенности тимероса¬

ла чрезмерно преувеличина,• На гидроксид алюминия при повторной иммунизации у 50% вакцинированных развивается ГЗТ, выявляемая кожной пробой с раствором алюминия

хлорида и не вызывающая анафилактических реакций [186]. Иногда пример¬

но у 0,8% иммунизированных внутримышечное введение вакцины, адсорби¬

рованной на гидроксиде алюминия, вызывает образование сохраняющихся

годами зудящих узелков двух гистологических типов - гранулематозную

реакцию на инородные частицы или гранулему ГЗТ [186, 189, 190], Однако

эти проявления к анафилаксии не относятся и жизни не угрожают.• Следовая примесь дрожжевых белков и ДНК теоретически может содер¬

жаться в гепатитной В, конъюгированной пневмококковой вакцинах, Hib-

вакцине [156J. Однако даже у иммунизируемых пациентов с аллергией на

пекарские дрожжи (среди населения - 1-2%), вакцина против гепатита В

вызывала аллергические реакции данной специфичности крайне редко и без

единого фатального случая [187].При довольно частой аллергии на природный латекс среди населения

поствакцинальные аллергические реакции этой специфичности выявляют

менее чем в 0,02% слз^аев всех нежелательных реакций на введение вакцин

с возможной примесью латекса [181J, т.е. они возникают весьма редко.Введение вакцин внутрь существенно снижает их аллергенность. ОПВ по

сравнению с инъекционной инактивированной вакциной гораздо реже вызывает

аллергические реакции [160]. Новые вакцины: ветряночная и папилломавирус-

ная - обладают несколько большей аллергенностью по сравнению с давно лицен¬

зированными, но ни один из весьма редких эпизодов анафилаксии, возникших

после 10 ООО ООО с лишним вакцинаций, летальным не был [154,161-166].Как бы ни был мал риск анафилаксии, она требует неотложной врачебной

помощи - инъекции раствора адреналина, восстановления дыхания с помощью

мешка «Амбу» с маской или другого аналогичного прибора (искусственной вен¬

тиляции легких) и телефона для связи с отделением реанимации. При наличии

этих условий и готовности врача оказать помощь страхи перед поствакцинальной

анафилаксией оснований не имеют.В трех исследованиях, неполноту, ошибки выборки и неадекватность дизай¬

на которых отметили сами авторы [212, 218, 225], с календарной вакцинацией

связывают больший риск манифестации бронхиальной астмы и атопического

дерматита у детей. Эту проблему исследовали и обсуждали в течение трех про¬

шлых десятилетий. В итоге антипрививочное предположение был отклонено как

несостоятельное. Более чем в 15 исследованиях разного типа на солидных кон¬

тингентах было доказано, что вакцинация детей не повышает риска развития

или обострения аллергических заболеваний: атопической экземы, аллергиче¬

ского ринита и бронхиальной астмы [192-194, 198, 199, 204, 207, 208, 217,

224, 226, 228-233, 236]. Более того, с расширением охвата вакцинацией грудных

детей атопия возникает реже [209], а иммунизация дифтерийно-столбнячно-

коклюшной вакциной, по результатам некоторых исследований, «защищает» от

бронхиальной астмы и атопической экземы (у мальчиков): относительный риск

заболевания астмой вакцинированных в сравнении с невакцинированными почти

в два раза меньше 1 и в среднем составляет 0,55 (0,31-0,98) [194]. Отложенная

на 2 мес иммунизация грудных детей этой вакциной вдвое уменьшает частоту

бронхиальной астмы к 7 годам [216J. Подобным «защитным» эффектом обладают

живые полиомиелитная (ОПВ) и туберкулезная (БЦЖ) вакцины: относительный

риск развития аллергических заболеваний у вакцинированных также меньше 1 и в

среднем составляет 0,26 (0,08-0,83) [193]. Неонатальная вакцинация гепатитной В

и БЦЖ-вакцинами манифестаций атопии не предотвращает, но значимо сокраща¬

ет частоту приступов одышки [221]. «Защитный» эффект коревой-паротитной-

краснушной вакцины проявлялся в том, что значительно уменьшалось количество

госпитализаций по поводу status asthmaticus в когорте вакцинированных: относи¬

тельный риск - 0,63 (0,49-0,82) [206]. Выяснилось также, что инактивированные

и живые гриппозные вакцины обострений бронхиальной астмы у детей и взрос¬

лых не вызывают [191, 195, 205, 211, 222], при этом инактивированные вакцины

обладают «защитным» эффектом против ее обострений [196]. Вакцинация против

гриппа обострений хронических обструктивных заболеваний легких не вызывала

[197]. Добавление вакцины против НіЬ-инфекции к дифтерийно-столбнячно-

коклюшно-полиомиелитной вакцине риска манифестации детской аллергопато¬

логии не увеличило [214].Вакцинация БЦЖ в раннем детстве уменьшала частоту позитивных кожных

проб на аллергены домашней пыли в Африке: их относительная вероятность у вак¬

цинированных детей была в пять раз ниже, чем у невакцинированных, и состав¬244 ОБЩИЕ ВОПРОСЫ вакцинопрофилактикиляла 0Д9 (0,06-0,59) [200]. Неонатальная вакцинация БЦЖ значимо уменьшала

частоту манифестаций бронхиальной астмы в возрасте 7 и 14 лет у детей с аллер¬

гическим ринитом в анамнезе и без него [201,202,215]. «Защитный» эффект БЦЖ

в отношении бронхиальной астмы и атопической экземы в Германии был сильнее

выражен у детей иммигрантов [203].«Стимулируя синтез IgE в раннем детстве, календарная вакцинация,

особенно вакцины с коклюшным компонентом и коревой-паротитной-

краснушной вакцины, повышает риск поллинозов».Этот тезис [218, 231, 249J продолжают цитировать в отечественных вакци¬

нологических компиляциях [238], хотя за рубежом он был отклонен как необо¬

снованный [184], В исследовании «случай-контроль» двух независимых групп,

включавших 76 310 и 40 183 английских детей, у которых в течение 7-8 лет

было диагностировано 7098 случаев сенной лихорадки, установлено, что ни

дифтерийно-столбнячно-коклюшная, ни корево-паротитно-краснушная вакцина

риска поллиноза достоверно не увеличивает [236, 237]. Тот же вывод был сделан

относительно вакцины против НіЬ-инфекции [214]. Только в группе детей, вакци¬

нированных против коклюша и перенесших это заболевание, выявляли больший

риск возникновения поллиноза [227]. Неонатальная вакцинация БЦЖ в несколь¬

ких исследованиях, в отличие от других, не только не увеличивала частоту полли-

нозов, но и уменьшала их ожидаемое число, иногда вдвое [202, 203], при этом у

вакцинированных в крови выявляли значительно меньшее содержание общего и

аллергенспецифичных IgE [234]. Таким образом, утверждение об аллергизирую-

щих свойствах вакцинации по большей части является дезинформацией.Антипрививочная пропаганда часто обсуждает связь индуцированной вакцина¬

ми аутоиммунной патологии с заболеваниями еще не выясненного этиопатогенеза.

Как известно, сахарный диабет 1-го типа - аутоиммунное заболевание, при кото¬

ром собственная иммунная система атакует р-клетки островков Лангерганса, Для

возникновения сахарного диабета необходимы наследственная предрасположен¬

ность и внешние воздействия (вероятно, инфекционные), из которых определенно

доказана лишь роль врожденной краснушной инфекции. Клинически диабет не

манифестирует, пока аутоиммунный процесс не повредит примерно 80% бета-

клеток, что занимает годы. Частота диабета в развитых странах начала неуклонно

возрастать со времен Второй мировой войны, т.е. задолго до того, как расширился

охват населения календарной вакцинацией.• Гипотеза о причинной связи сахарного диабета с вакцинацией воз¬

никла в конце 1990-х гг. При проверке оказалось, что она была обоснована

непрофессионально собранными и подтасованными материалами [241-243].

Она была убедительно отклонена результатами когортных и исследований

методом «случай-контроль», проведенных в Финляндии, США, Швеции,

Германии и Дании. Нижний предел доверительных интервалов относительно¬

го риска развития сахарного диабета у детей, вакцинированных по Календарю

прививок цельноклеточной или бесклеточной коклюшной (в комбинации с

дифтерийной и столбнячной), корево-паротитно-краснушной, живой полио-

миелитной (ОПВ), флавивирусной и гепатитной В вакцинами, НіЬ-вакциной,

по сравнению с невакцинированными был меньше единицы, что исключа¬

ло влияние прививок на возникновение диабета [240, 242, 245, 246-252].

Широкомасштабная публикация добротных и однозначных по выводам

результатов исследований продолжалась до 2004 г., однако уже в 2002 г.

Институт медицины США сделал заявление: «Эпидемиологические и кли¬

нические доказательства опровергают какую-либо причинную связь между

вакцинацией и увеличением риска диабета 1-го типа» [244]. В двух из упомянутых исследований выявили еще одно позитивное свойство вакцинации:

живая коревая вакцина снижала относительный риск диабета в сравнении с

невакцинированными пациентами до 0,69 (0,48-0,98) [250], а коклюшная

и корево-паротитно-краснушная вакцины - до 0,015 (0,001-0,251) и 0,4

(0,201-0,799) соответственно [252]. Все верхние пределы доверительных

интервалов ~ меньше единицы. Это свидетельствует о «защитной» функции

вакцинации в отношении проявлений сахарного диабета 1-го типа. Словом,

для разговора о календарной вакцинации как о факторе, провоцирующем

манифестацию диабета, серьезных оснований нет.

Острую аутоиммунную демиелин изирующую полирадикулоневропатию с

вялыми парезами (синдром Гийена-Барре) в антипрививочной литературе

рассматривают как следствие иммунизации инактивированной гриппозной,

живыми полиомиелитной (ОПВ) и корево-паротитно-краснушной, антира-

бической, дифтерийной, столбнячной и конъюгированной менингококковой

вакцинами. Синдром Гййена-Барре - серьезная патология с 10% летальностью и 20% инвалидизацией. Фоновая частота этого синдрома в мире состав¬

ляет 1,3:100 ООО (0,4-4,0:100 ООО) [278]. Этиология синдрома Гийена-Барре

неизвестна, хотя ему в большинстве случаев предшествуют инфекции пищеварительного и респираторного тракта [262, 265, 269].В 1976 г. Национальная программа противогриппозной вакцинации в США

была приостановлена из-за повышенного риска якобы поствакцинального синдрома Гийена-Барре. Иммунизация инактивированной цельновирионной вак¬

циной из штамма A/New Jersey/8/76 (HswlNl) увеличивала риск развития этого

синдрома до 0,49-0,59:100 ООО привитых [264, 268], т.е. в 3,96-7,75 раза по

сравнению с непривитыми [264, 272]. Пересмотр материалов по двум штатам

(Мичиган и Миннесота) с уточнением диагнозов позволил снизить исходные показатели относительного риска для вакцинированных на 0,5 [275, 277], Адекватной

интерпретации выявленного всплеска частоты синдрома Гийена-Барре так и не

последовало, но публикации, в которых предполагается причинная связь между

вакцинацией и синдром Гийена-Барре, изредка появляются [260, 281].Между тем количество сообщений о синдроме Гийена-Барре после гриппозной

вакцинации с конца 1970-х гг. стало уменьшаться [268,269, 280] и относительный

риск вакциноассоциированного синдрома Гийена-Барре снизился до 1,4 (0,7-2,7),

что означает всего лишь 1 добавочный случай на 1 ООО ООО привитых [255].

В 2002-2003 гг. этот показатель снизился до 0,4 [254]. Вакцинация в армии вообще

проходила без временных совпадений с синдромом Гийена-Барре [276]. На динамику частоты госпитализаций по поводу этого синдрома в провинции Онтарио

(Канада) с 1992 по 2004 г. сезонность противогриппозной вакцинации и введение

ее универсальности в 2000 г. не повлияли [260]. Согласно базе данных (1990-2005)

общей врачебной практики Великобритании, частота развития синдрома Гийена-

Барре в течение 90 сут после вакцинации была в среднем 0,76:1 ООО ООО привитых

(0,41-1,4:1 ООО ООО), тогда как этот же показатель в течение 30 сут с момента

возникновения ОРВИ составлял в среднем 7,35:1 ООО ООО (4,36-12,38:1 ООО ООО].

Выявленное различие было 16,64-кратным (9,37-29,54). Не доказано, что риск

развития синдрома Гийена-Барре возрастает после сезонной противогриппозной вакцинации, и показана его зависимость от частоты ОРВИ [261, 267]. За

последнее десятилетие в популяционных, эпртдемиологических исследованиях и

исследованиях типа «случай-контроль» доказано, что коревая [256-258], ОПВ

[259, 266, 270, 273], корево-паротитно-краснушная [279, 280], конъюгированная

менингококковая [263] и столбнячная [271] вакцины не увеличивают фоновой

частоты синдрома Гийена-Барре более чем на 1:1 ООО ООО. Теоретически, риск

смерти от этого синдрома после вакцинации составляет 1:10 ООО ООО, риск смерти

от гриппа во время эпидемии для невакцинированного пациента - 1:1000 (разница в 10 ООО раз) [274J. Словом, анти прививочный миф о поствакцинальном

синдроме Гийена-Барре - непомерное преувеличение.Миф о вакциноассоциированной энцефалопатии (необратимом повреждении

мозга - эпилепсии с ментальной регрессией и инвалидизацией) возник в Лондоне

в 1973 г, в лекции невропатолога-педиатра Дж. Уилсона о нейродегенеративных

последствиях иммунизации детей комбинированной вакциной против коклю¬

ша, дифтерии и столбняка (DTP, аналог отечественной АКДС) на заседании

Королевского медицинского общества. Были представлены клинические данные

по 36 детям - жертвам вакцинации. Затем популяционное исследование методом

«случай-контроль», проведенное National Childhood Encephalopathy Study (NCES),

обнаружило 2,4-кратное увеличение относительного риска энцефалопатии, возни¬

кающей у детей в течение 1 нед после прививки с частотой 1:310 ООО [281, 300J.

Оказалось, что примерно у четырех из 1 ООО ООО детей до года в Англии каждую

неделю имеется риск проявлений серьезной невропатологии.Однако повторный анализ материалов]. Wilson и NCES (более 2 ООО ООО вакцинаций) ни одного случая серьезного повреждения мозга, который можно было бы

однозначно интерпретировать как следствие коклюшной вакцинации, не выявил

[294, 296, 297, 302]. Как выяснилось, первоначальный методический подход имел

недостатки в диагностике осложнений, ошибки выборки и определения времени

их появления [287, 297-299J. В аналогичных исследованиях, проведенных в США

по результатам 16 ООО АКДС-иммунизаций, кроме случаев фебрильных судорог и

эпизодов гипотензии/гипорефлексии без последствий, никаких поствакциналь-

ных манифестаций невропатологии не наблюдалось [281-288]. Исследование

методом «случай-контроль» в базе данных на более чем 2 ООО ООО детей младше6 лет не выявило нарастания относительного риска энцефалопатии 1,1 (0,6-2,0)

вследствие вакцинации [289, 290, 293, 295].Для того чтобы на основе вариационной статистики категорически отклонить гипотезу причинной связи между коклюшной вакцинацией и энцефалопатией (в МКБ-10

такой диагноз отсутствует) при частоте этого заболевания 0-3,3:1 ООО ООО вакцинаций, необходимы гигантские по масштабу, практически неосуществимые сравнительные исследования. Это обстоятельство стало поводом к тому, "ггобы попытаться доказать с помощью неадекватного моделирования на экспериментальных животных,

что коклюшный компонент вакцины АКДС в качестве иммуноадъюванта индуцирует

аутоиммунную демиелинизацию (аллергический энцефаломиелит) либо что в составе

вакцины имеется нейротоксин, повреждающий мозг.Этот патогенетический подход (как антитеза подходам, принятым в современной доказательной медицине) мог бы развиваться и в настоящее время, если бы

не открытие (сделанное в 2006 г. австралийскими молекулярными биологами) у

человека спонтанных мутаций гена Sodium Channel Neuronal la subunit (SCNla),

регулирующего электрический заряд натриевых каналов нейрона. Как выясни¬

лось, мутации возникают независимо от вакцинации либо в половых клетках

родителей, либо на ранних этапах эмбриогенеза. В 14 случаях поствакцинальной

тяжелой детской миоклонической эпилепсии заболевание детей было обусловлено

не повреждением мозга вакцинацией (ни воспаления, ни деструкции не обнаруже¬

но), а представляло собой генетически детерминированную возрастспецифичную

эпилептическую энцефалопатию, не имеющую отношения ни к аутоиммунопато¬

логии, ни к демиелинизации и требующую иного лечения. Вакцинация оказалась

лишь сопутствующим фактором [292, 301, 304], при этом энцефалопатия законо¬

мерно появлялась помимо связи с ней [304].Предположение о наличии нейротоксина в составе коклюшной вакцины проти¬

воречит известным фактам: В технологии производства препарата происходит инактивация взвеси

коклюшных бактерий вместе с токсинами. Остаточная примесь эндотоксина

детоксицируется физиологически, так как адсорбируется гелем гидроксида

алюминия;• нейротоксин отсутствует среди пяти известных токсинов у живых Bordetella pertussis, и на аутопсии фатальных случаев коклюша выявляют церебральные

геморрагии и кортикальную атрофию - вторичные повреждения мозга в

результате гипоксии [291, 301, 303];• токсины не обнаружены в крови привитых в ближайшие секунды и минуты

неврологического поствакцинального осложнения [282].Предположим, что риск коклюшной поствакцинальной энцефалопатии в действительности составляет от О до 1:300 ООО вакцинаций в год. Контагиозность

коклюша - 70-100%, и до массовой вакцинации он был распространенным и

серьезным заболеванием. К примеру, в США в 1922-1931 гг. было зарегистриро¬

вано около 2 ООО ООО заболеваний (с частотой энцефалопатий 1:12 000-1:1200) и

73 ООО смертей в год. Можно представить, что отмена вакцинации вызовет нечто

подобное и частота истинных коклюшных энцефалопатий возрастет примерно в

2800 раз.Миф о том, что профилактическая вакцинация вызывает аутоиммунное

воспаление, приводящее к демиелинизирующим заболеваниям нервной

системы, в частности к рассеянному склерозу, острому диссеминированному энцефаломиелиту, поперечному миелиту и оптическому невриту, возник в 1990-х гг.

[305-307] во Франции в связи с началом массового применения рекомбинантной

вакцины против гепатита В. Рассеянный склероз - заболевание с неясным пато¬

генезом и очевидной наследственной предрасположенностью [332]. Его частота

различна в разных странах: например, в Англии, независимо от вакцинации,

3,6:100 ООО населения (3,0-4,2:100 ООО) в год для женщин и 2,0:100 ООО (1,5-

2,4:100 ООО) - для мужчин [315,316]; в Канаде - 0,9:100 ООО детского населения

[325J.Сравнительная редкость события и характер распределения данной патологии

обусловливают длительное существование мифа о вакцинозависимой воспали¬

тельной демиелинизации. Однако в ряде эпидемиологических и 7 контролируе¬

мых исследований различного характера, проведенных во Франции и друї'их стра¬

нах, не выявлено статистически значимой причинной связи между вакцинацией

против гепатита В и возникновением рассеянного склероза или его обострениями

[283, 309-312, 314, 321, 330, 333]. Именно это позволило Институту медицины

США в 2002 г. отвергнуть предположение о такой связи [308, 313]. Суждения про¬

тивоположного свойства, как выяснилось, опирались на результаты исследований

с неадекватным дизайном и недостаточной статистической мощностью, но, тем не

менее, работы продолжались, и любые данные, указывающие на причинную, а не

хронологическую связь вакцинации с рассеянным склерозом, становились пред¬

метом экспертного анализа.Например, в марте 2009 г. были опубликованы результаты популяционного

исследования методом «случай-контроль», изучавшего частоту острых эпизодов

демиелинизации у французских детей за 10 лет (1994-2003) [320J. Согласно публи¬

кации, относительный риск демиелинизации для пациентов, иммунизированных

вакциной против гепатита В, не отличается от такового в группе невакциниро-

ванных [0,74 (0,54-1,02)] и не зависит от числа инъекций вакцины. Однако среди

вакцинированных были выбраны пациенты, согласившиеся {compliant subjects) на

вакцинацию и привитые БЦЖ, АКДС и корево-паротитно-краснушной вакциной.

При этом количество всех случаев демиелинизации уменьшилось на 50% и была

выявлена тенденция к увеличению относительного риска демиелинизации [1,50

(0,93-2,43)], особенно у пациентов, иммунизированных вакциной «Энджерикс В[1,74 (1,03-2,95)]. Применяли также и другие вакцины; «GenHevacB», «HevacB»,

«Recombivax НВ» и «Twinrix». В подгруппе с диагнозом «рассеянный склероз»,

где использовалась вакцина «Энджерикс В», относительный риск демиелиниза-

ции был еще выше [2,77 (1,23-6,24)]. Авторы пришли к выводу, что вакцинация

против гепатита В, в принципе, не повышает риска развития воспалительной

демиелизации ЦНС у детей. Однако вакцина «Энджерикс В», по-видимому, увели¬

чивает этот риск, особенно в отношении рассеянного склероза в отдаленные сроки.

Результаты нуждаются в подтверждении. консультативный комитет по безопасности вакцин ВОЗ, обсудив

препринт этой статьи в октябре 2008 г., согласился с мнением авторов, что произвольная манипуляция данными могла стать причиной ложной достоверности

различий, и пришел к заключению; результаты этого исследования не доказывают,

что риск рассеянного склероза или острой воспалительной демиелинизации ЦНС

возрастает вследствие вакцинации против гепатита В в целом и применения какой-

либо гепатитной В вакцины в частности [318]. Рассмотрев другую статью подобного рода по результатам исследования методом «случай-контроль» в базе данных

общей врачебной практики Великобритании, показавшего, что относительный

риск рассеянного склероза среди иммунизированных гепатитной В вакциной в

3,1 раза (1,5-6,3) выше, чем в контроле [319], в 2004 г. Глобальный консультатив¬

ный комитет по безопасности вакцин ВОЗ пришел к выводу о несостоятельности

этой работы (недостаток материала, ошибки выборки и статистической обработ¬

ки, расхождение с многочисленными, более солидными исследованиями) [317].

В этом его полностью поддержал «National Advisory Board of Pharmacovigilance»

Франции [322],После 2002 г. были проведены новые исследования, в которых доказывалось,

что вакцинация против гепатита В при наблюдении дольше 3 лет не только не

повышает относительного риска [1,03 (0-1,69)] первого эпизода воспалительной

демиелинизации [323, 331, 334], но и в тех случаях, когда проводится после его

возникновения, не увеличивает риска перехода процесса в рассеянный склероз

[0,78 (0,32-1,89)] [324]. Было установлено, что вакцинация взрослых против

сибирской язвы, столбняка, оспы и гриппа [326], а также иммунизация детей

против папилломатоза [327], столбняка, кори, ЭП, краснухи [283, 319, 324] значимо не повышают риска воспалительной демиелинизации в форме рассеянного

склероза или оптического неврита. Кроме того, вакцинация против столбняка наснижает относительный риск клинической манифестации рассеянного склероза - 0,67 (0,55-0,81) [328, 329], Обострения рассеянного склероза нередко следуют за острыми инфекционными заболеваниями. Именно поэтому вакцинация,

уменьшающая их частоту, поддерживает тем самым ремиссию рассеянного склероза [335]. Таким образом, для того чтобы отклонить вымышленную причинную

связь между вакцинацией против гепатита В и рассеянным склерозом, оснований

вполне достаточно.Итак, кратко рассмотрены лишь несколько антипрививочных мифов. Однако, подобно сундуку Пандоры, антипрививочная мифология наполнена чередой

вымыслов, старинных и новоявленных, например: «вакцинопрофилактика не

защищает и не защищала никогда население от инфекционных заболеваний»,

«иммунная система новорожденного неспособна ответить на иммунизацию, а

вакцинация разрушает ее», «вакцинация вызывает артропатии, тромбоцитопении

и потерю слуха», «беременным противопоказаны не только живые, но и инактиви¬

рованные вакцины», «вакцинация провоцирует интеркуррентные инфекционные

заболевания - поствакцинальный синдром», «вакцинация вызывает беспло¬

дие», «она безнравственна, так как в технологии вакцин используется абортный

(фетальный) материал», «вакцинация должна быть не массовой, а индивидуаль¬

ной», «полная отмена вакцинации сулит здоровую жизнь без тяжелых инфекционных, аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний», «гомеопатические вакцины и натуропатические воздействия с антропософской идеологией

способны заменить вакцинопрофилактику». Обоснованно возразить всему этому

в настоящее время несложно.Приведенные примеры уже сейчас позволяют сделать основные обобщения.Истоки антипрививочных измышлений находятся в актуальной научно-медицинской литературе, где борцы с вакцинопрофилактикой выискивают любые

порочащие ее предварительные, неадекватные и просто некорректные сведения,

пристрастно придавая им статус неопровержимых фактов. Особенно они ценят

информационные компиляции из вторых рук, где подряд, через запятую, без

критической оценки перечисляются поствакцинальные осложнения либо лишь

умозрительно, патогенетически возможные, либо моделируемые только в экспе¬

рименте, либо действительно существующие, но выявляемые чрезвычайно редко.

Антипрививочный вымысел имеет ряд характерных общих черт: ложные или

ошибочные предпосылки (скудный и неподтвержденный фактический материал,

полученный одной-единственной группой исследователей); нарушения логики и

статистики; восприятие хронологической последовательности как доказательства

причинной связи («после этого - значит вследствие этого»); ссылки на ложную

или ненадлежащую экспертизу; псевдонаучные обоснования и скрытый конфликт

интересов [336].

Вот статейка по нашей теме : (Ссылка почему- то не получается. Ну ладно и без картинок все ясно...

Методическое пособие

Троян Василий Васильевич

Колесников Эдуард Михайлович

Гриневич Юрий Мечеславович

Козлов Олег Александрович

Игнатович Алексей Сергеевич

ТЕМА: ДИАФРАГМАЛЬНЫЕ ГРЫЖИ У ДЕТЕЙ.

ОБЩЕЕ ВРЕМЯ ЗАНЯТИЯ: 5 часов.

Мотивационная характеристика темы: знание современных представлений о патогенезе, клинике, диагностике и лечении диафрагмальных грыж у детей и использование детскими хирургами, педиатрами, неонатологами и реаниматологами этих данных в повседневной практике.

Цель занятия: повышение эффективности диагностики диафрагмальных грыж у детей врачами различных специальностей и улучшение результатов и качества лечения больных с данной патологией с использованием современных технологий на диагностическом, предоперационном, интраоперационном и послеоперационном этапах.

Задачи занятия:

1. познакомиться с современными представлениями о патогенезе легочной гипоплазии и легочных и сердечно-сосудистых нарушений при диафрагмальных грыжах;

2. рассмотреть современные классификации и диагностические особенности различных видов диафрагмальных грыж у детей и их значение для выбора оптимальной тактики лечения больных;

3. усвоить семиотику и дифференциальную диагностику различных видов диафрагмальных грыж и тактические особенности предоперационной подготовки, формирования предоперационного заключения;

4. провести сравнительную характеристику различных методов оперативного лечения и определить выполнимость лапароскопических и торакоскопических операций в коррекции диафрагмальных грыж у детей различного возраста.

Требования к исходному уровню знаний: полноценное усвоение материала практического занятия возможно при наличии у слушателей достаточных знаний о клинике, лучевой и ультразвуковой диагностике, а также о методах лечения различных видов диафрагмальных грыж у детей.

Диафрагмальной грыжей называется перемещение органов брюшной полости в грудную клетку через естественные или патологические отверстия в грудобрюшной перегородке (диафрагме). В отличие от грыж других локализаций диафрагмальные грыжи не всегда содержит весь комплекс таких обязательных компонентов, как грыжевой мешок и грыжевые ворота.

Частоту данной патологии установить трудно. Некоторые грыжи проявляют себя сразу после рождения ребенка, как, например, ложные грыжи, другие – спустя месяцы и годы, чаще это истинные грыжи диафрагмы, третьи – иногда в пожилом возрасте как, например, грыжи пищеводного отверстия или ретростернальные грыжи диафрагмы. Тем не менее, все эти виды грыж могут встречаться в любом возрасте, в том числе и у новорожденных.

По данным различных мировых неонатологических центров частота данной патологии у новорожденных составляет от 1:2500 до 1:5000 (R.J. Fitzgerald 1989; P. Puri e.a. 1994). Однако, если в статистику включить мертворожденных, то истинная частота заболевания может составить около 1 на 2000 рождений (M.R. Harrison e.a. 1989). В этом возрасте почти в 90 % наблюдений наблюдается перемещение органов из брюшной полости в грудную клетку через задний щелевидный дефект, который, как правило, расположен слева. Двухсторонние ложные грыжи наблюдаются в 3-3,5 % случаев (A.J. Bennett e.a. 2005) и, обычно, несовместимы с жизнью. Другие виды диафрагмальных грыж у новорожденных обнаруживаются редко, всего в 2-5 % наблюдений.

В старшем возрасте чаще встречаются грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, затем грыжи купола диафрагмы, и реже - ретростернальные грыжи. Считается, что грыжами пищеводного отверстия диафрагмы страдает около 0,5 % всего взрослого населения.

Следует отметить, что в последние годы, при проведении рентгенологического исследования, по различным показаниям, у бессимптомных детей стало выявляться относительно много случаев ограниченного выпячивания диафрагмы или истинных грыж.

Лечение диафрагмальных грыж у детей, прежде всего оперативное, часто, как, например, при ложных грыжах у новорожденных, по экстренным показаниям. В других случаях возможно наблюдение и консервативное лечение, как это делается при грыжах пищеводного отверстия диафрагмы. Результаты хирургического лечения неоднозначны. Наибольшая летальность, несмотря на все достижения медицины, сохраняется у новорожденных, оперированных по поводу ложных грыж диафрагмы.

КРАТКИЙ ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Французский хирург Амбруаз Паре в 1579 г. сообщил о двух случаях травматической диафрагмальной грыжи. Первое наблюдение врожденной диафрагмальной грыжи принадлежит Лазаре Ривьере (1650 г.), который обнаружил дефект диафрагмы у 24–летнего мужчины при посмертном исследовании. В 1769 г. Джовани Морганьи суммировал сообщения о различных видах диафрагмальных грыж и описал первый случай ретростернальной диафрагмальной грыжи.

В 1836 г. R. Bright впервые подробно описал обнаруженную им на секции грыжу пищеводного отверстия диафрагмы у ребенка, хотя сообщения об этой патологии имелись и раньше (P. Billard 1828).

В 1848 г. V.A. Bochdalek (1801-1883), профессор анатомии Пражского университета, сообщил о двух случаях врожденной диафрагмальной грыжи, которая, как он считал, была вызвана разрывом мембраны в люмбокостальном треугольнике. С тех пор врожденные ложные грыжи заднего отдела диафрагмы часто называют грыжами Богдалека.

В 1902г. I. Broman впервые опубликовал данные детального исследования эмбриогенеза диафрагмы. Он установил, что грыжи заднего отдела диафрагмы возникают вследствие недостаточного слияния поперечной перегородки и плевро-перитонеальных складок, а не слабости мембраны в люмбокостальном треугольнике, как считал Богдалек.

В 1888 г. M. Naumann из Швеции впервые сообщил об оперативном лечении врожденной диафрагмальной грыжи у взрослого человека, однако больной умер.

Первое успешное вмешательство было осуществлено O. Aue в 1901 г. у 9 летнего мальчика. Сначала ребенку была произведена резекция ребра и дренирование левой плевральной полости по поводу, как считалось, эмпиемы плевры. Через 4 месяца, на повторной операции было обнаружено выпадение в грудную клетку желудка, толстой кишки и части селезенки через 2,5 см. дефект в диафрагме. Дефект был закрыт дубликатурой из диафрагмы. Ребенок пережил операцию и Первую мировую войну, в которой принимал участие. Этот случай был подробно описан в 1920 г., как пример длительного наблюдения за больным после коррекции диафрагмальной грыжи (цит. по M.I. Rowe e.a. 1995).

В 1928 г. K. Bettmann и G. Hess оперировали 3,5-месячного ребенка, который выжил, а в 1940 г. W.E. Ladd и R.E. Gross из детского госпиталя г. Бостон (США) с успехом восстановили диафрагму у ребенка через 40 часов после рождения. В 1946 г. R.E. Gross опубликовал сведения о первой серии операций при диафрагмальных грыжах, в результате которых выжило 12 из 19 детей. В 1953 г. он сообщает уже о 63 оперированных грудных младенцах, шесть из которых были младше 24 часов. Летальность в этой группе составила 12 %.

В 1960 г. была опубликована на русском языке монография С.Я. Долецкого «Диафрагмальные грыжи у детей», где приводится 100 собственных наблюдений за детьми с различными видами грыж диафрагмы, из которых 60 больных были оперированы.

Последние десятилетия 20-го столетия характеризуются бурным развитием медицинских технологий и выраженным прогрессом в области детской хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии. Были усовершенствованы старые и разработаны новые способы диагностики и лечения заболевания. Появились такие новые методы диагностики как фиброэзофагогастроскопия, пищеводная манометрия, сцинтиграфия, ультрасонография, эндоскопическая ультрасонография и некоторые другие. Была усовершенствована дыхательная и другая аппаратура для лечения новорожденных, разработана методика экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Появились новые синтетические материалы для пластики диафрагмы. Улучшились условия транспортировки новорожденных в центры детской хирургии. Начали внедряться лапароскопические методы операций. Это позволило значительно улучшить результаты диагностики и лечения врожденных грыж диафрагмы у детей. Появилась возможность внутриутробной, еще до рождения ребенка диагностики порока. В этой связи начали предпринимать попытки оперировать таких детей даже в утробе матери.

M.R. Harrison e.a. 1990, были первыми, кто начал оперировать врожденные диафрагмальные грыжи внутриутробно. Однако, несмотря на тщательный отбор первых 8 больных, три плода погибли во время операции и еще один сразу после рождения. Только последующие 4 операции были успешными – дети родились жизнеспособными.

В то же время, несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы лечения диафрагмальных грыж у детей остаются нерешенными. Об этом свидетельствуют высокие цифры летальности, более 50 %, у больных, оперированных вскоре после рождения.

АНАТОМИЯ, ЭМБРИОЛОГИЯ И ПАТФИЗИОЛОГИЯ ДИАФРАГМАЛЬНЫХ ГРЫЖ У ДЕТЕЙ

Анатомия диафрагмы: Диафрагма представляет собой куполообразную фиброзно-мышечную перегородку, которая разделяет грудную и брюшную полости и играет очень важную, принципиальную роль в акте дыхания.

Фиброзная часть диафрагмы (сухожильный центр) расположена больше кпереди, чем центрально, и занимает примерно 35 % всей ее поверхности. Мышечный отдел диафрагмы состоит из: 1) коротких мышечных волокон, начинающихся от мечевидного отростка, 2) мышц, идущих от 6 нижних ребер, 3) мышц, отходящих от медиальной и латеральной дугообразных связок, покрывающих m. psoas и m. guadratus lumborum, 4) позвоночной части – ножек, идущих от первых трех поясничных позвонков.

У 80% людей существует диастаз между мышцами, идущими от латеральной дугообразной связки и теми, что начинаются от реберной дуги. Эта щель, покрытая фиброзной мембраной, носит название вертебро-костального или люмбо-костального треугольника. Богдалек считал, что слабость этого отдела является причиной возникновения врожденных заднелатеральных диафрагмальных грыж. Другими участками, где могут образовываться диафрагмальные грыжи, являются купола, сухожильный центр, ретростернальное пространство и пищеводное отверстие диафрагмы (рис. 1).

5

2

4

3 1

Рис. 1. Общий вид диафрагмы сверху (по Киршнеру)

(цифрами указаны места, где могут встретиться грыжи диафрагмы: 1- щель Богдалека; 2- купол диафрагмы; 3- ретростернальная щель Ларрея; 4- сухожильный центр; 5- пищеводное отверстие диафрагмы)

В норме в диафрагме имеется три наиболее важных отверстия: 1) полая вена проходит через сухожильный центр справа от средней линии; 2) пищеводное отверстие расположено слева от средней линии и слегка кзади от полой вены; и 3) аорта лежит на телах позвонков, ограниченная правой и левой ножками диафрагмы, пересекающимися спереди от нее. В литературе нет описания случаев грыжевого выпячивания органов через отверстия для аорты или полой вены, в то время как в области пищеводного отверстия диафрагмы это наблюдается относительно часто, и частота эта увеличивается с возрастом больного.

Эмбриология диафрагмы: Диафрагма образуется из четырех закладок: 1) поперечная перегородка, 2) парные плевро-перитонеальные мембраны на каждой стороне грудной стенки и средостения, 3) мезенхима, примыкающая к пищеводу, 4) мышцы, врастающие в диафрагму из стенки туловища.

Поперечная перегородка впервые становится видимой на 3-ей неделе гестации (эмбрион 2 мм) и представляет собой мезенхимальное уплотнение, возникающее из перикарда. В это время сердце расположено снаружи и кпереди от эмбриона. Постепенно, с ростом вентральной полости оно занимает положение внутри грудной клетки. Поперечная перегородка по своему происхождению относится к уровню шейных сомитов, однако по мере удлинения дорсальных частей эмбриона возникает ее связь и с нижними грудными позвонками. Поперечная перегородка дает начало большинству мембран, которые отделяют брюшную и плевроперикардиальную полости, однако она не распространяется к дорсальной стенке туловища. Нарушения формирования поперечной перегородки являются причиной образования врожденных грыж переднего отдела диафрагмы.

Плевро-перитонеальные складки возникают из латеральной стенки туловища, которая содержит главные вены, сходящиеся вместе в венозный синус в заднем отделе поперечной перегородки. Эти складки впервые заметны у эмбриона 5 мм. С ростом эмбриона они становятся треугольными мембранами с основанием, располагающимися вдоль латеральной стенки туловища, и верхушкой – в венозном синусе. Основание плевро-перитонеальных мембран перемещается каудально, пока не достигает 11-12-го ребер сзади.

Полное отделение плевральной и перитонеальной полостей происходит в начале 8-ой недели гестации (эмбрион 19-20 мм). Поперечная перегородка; медиастинальная мезенхима и плевро-перитонеальные мембраны соединяются вместе. В последнюю очередь они сливаются в том участке, который носит название плевро-перитонеального канала.

Врожденная задняя диафрагмальная грыжа возникает в случае незаращения этого канала, что приводит к формированию дефекта в задне-латеральной части диафрагмы. Этот дефект в 5 раз чаще встречается слева, чем справа, поскольку правый плевро-перитонеальный канал, благодаря расположенной там печени, закрывается быстрее.

Мышцы диафрагмы развиваются из трех источников. Прежде всего, это миобласты, образующих стенку туловища. По мере развития грудной клетки миобласты этой стенки отделяются от внутреннего абдоминального слоя мышц и мигрируют, образуя диафрагму. Данным процессом можно объяснить, почему в грудной клетке существует только два межреберных мышечных слоя, в то время когда в брюшной стенке имеется три мышечных слоя.

Другие эмбриологи считают, что миобласты развиваются in situ внутри эмбриональных диафрагмальных мембран. Высказывается так же предположение о том, что миобласты диафрагмы происходят из шейной мезодермы, сопровождая диафрагмальный нерв в процессе его опускания. Этим можно объяснить, почему диафрагма иннервируется именно n. phrenicus, исходящим из Ш - V шейных сегментов спинного мозга (M.I. Rowe e.a. 1995).

Эмбриогенез диафрагмальных грыж. Врожденные диафрагмальные грыжи очень широко варьируют по локализации и размерам. Это лишний раз подтверждает мнение, что причиной возникновения данного порока могут быть самые разнообразные нарушения эмбриогенеза. Недавно экспериментально было обнаружено, что врожденные диафрагмальные грыжи часто образуются при контакте беременных крыс с гербицидами. При этом, в 50 % случаев формируются дефекты правого купола диафрагмы (M.I. Rowe e.a. 1995). Определенную роль могут играть генетические факторы, поскольку в литературе имеются сообщения о диафрагмальных грыжах у однояйцевых близнецов, братьев и сестер, двоюродных родственников. Заболевание почти в два раза чаще встречается у девочек.

Причинами аномалий диафрагмы могут быть: 1) нарушения при соединении ее зачатков между собой. 2) нарушения в процессе формирования диафрагмальных мышц. В первом случае формируются ложные грыжи, во втором – истинные.

Согласно современным представлениям, задние ложные диафрагмальные грыжи образуются следующим образом. В норме плевро-перитонеальное отверстие должно закрыться на 8-ой неделе гестации. Кишечник начинает быстро удлиняться уже на 5-ой неделе. В связи с небольшим объемом брюшной полости он выпячивается в пупочный канатик (эмбриональная грыжа). В то же время первичная кишечная петля быстро удлиняется, разделяется на тонкую и толстую кишку и поворачивается из сагитальной во фронтальную проекцию. К 10-ой неделе гестации, через 2 недели после закрытия плевро-перитонеального канала, брюшная полость увеличивается настолько, что удлиненные кишечные петли имеют возможность возвратиться в живот и продолжать там ротацию вокруг корня брыжейки против часовой стрелки. Если дефект в диафрагме к этому времени, по каким то причинам сохраняется, кишечник может сместиться в грудную клетку.

Если диафрагмальная грыжа возникает рано, в эмбриональном периоде, то у ребенка неизбежно имеет место мальротация или несостоявшийся поворот кишечника, для которого характерно отсутствие фиксации брыжейки средней кишки. При развитии выпячивания в поздние сроки гестации или даже после рождения ребенка, обычно отмечается нормальная фиксация брыжейки к задней брюшной стенке. Естественно, что при завершенном процессе ротации кишечника и фиксации брыжейки, в грудной клетке будет расположено меньшее количество кишечных петель.

Причиной образования врожденных грыж переднего отдела диафрагмы, как указывалось выше, являются нарушения эмбриогенеза поперечной перегородки диафрагмы. При этом ложные френоперикардиальные грыжи локализуются в месте слияния поперечной перегородки и плевро-перитонеальных мембран.

Истинные диафрагмальные грыжи, как считается, образуются при нарушении формирования мышц диафрагмы. Мышечный дефект может быть небольшим, но при диффузном поражении мышц купола диафрагмы развивается полная его релаксация. Примером грыж, возникающих вследствие мышечных дефектов, являются так же задние диафрагмальные грыжи с грыжевым мешком и ретростернальные грыжи Морганьи (M.I. Rowe e.a. 1995).

В редких случаях может иметь место полное отсутствие купола диафрагмы, в том числе ее ножек. Это означает, что у больного имеет место полная агенезия всех четырех компонентов, из которых формируется грудобрюшная перегородка. Такие дети, как правило, нежизнеспособны.

Эмбриогенез легочной гипоплазии. Очень важным, можно сказать ключевым фактором, определяющим выживаемость при ложных диафрагмальных грыжах, является степень развития легкого при рождении ребенка.

Развитие легкого начинается на 26–33-й день гестации (эмбрион 4 – 4,5 мм), когда из переднего отдела первичной кишки образуется дивертикул трахеи, который затем расщепляется на легочные зачатки. Последующее развитие дыхательных путей проходит через несколько фаз: железистую, каникуляционную и альвеолярную.

В железистой фазе, от 50-го дня до конца 16-ой недели, в результате дихотомического деления концевых зачатков формируются бронхолегочные сегменты. Они выстланы кубическим эпителием, благодаря чему гистологически напоминают железу.

Каникулярная фаза (17-26-ая недели гестации) характеризуется продолжающимся почкованием периферических воздушных пространств, в результате чего формируются бронхи и альвеолы. В это же время происходит интенсивное врастание капилляров внутрь воздушных пространств.

Альвеолярная фаза или терминальный мешотчатый период продолжается с 26-й недели до конца внутриутробного развития и даже после рождения. На этой стадии происходит быстрое удлинение и увеличение количества тонкостенных воздушных пространств, респираторных бронхиол и альвеолярных мешочков. Жизнеспособность плода, во многом, будет зависеть от величины поверхности альвеолярных мешочков (конечных альвеол).

При рождении имеется около 24 миллионов мешочков, из которых формируются отдельные альвеолы. В это время происходит быстрое увеличение количества альвеол, но не их размеров. Между 3-м и 8-м годами жизни альвеолы начинают увеличиваться не только в количестве, но и в размерах. К 8-ми годам и позже насчитывается уже 200–600 миллионов альвеол. При этом они продолжают увеличиваться в размерах по мере расширения объема грудной клетки, однако новые альвеолы в этом возрасте уже не образуются.

Артерии легких у плода имеют более толстую по отношению к диаметру сосуда мышечную стенку, чем у старших детей и взрослых. В норме, к 3-ему дню после рождения некоторые из артерий, в результате мышечной атрофии и расширения сосудов, становятся по толщине такими же, как у взрослых людей. Такое изменение толщины мышц артериальной стенки связано с самим фактом начала дыхания после рождения, а не сроком после зачатия ребенка.

Легочная гипоплазия возникает в том случае, когда развивающееся легкое плода сдавливается каким-либо образованием, занимающим предназначенное для него пространство, например кишечником, смещенным в грудную клетку. Это подтверждают экспериментальные исследования на плодах овец (M.R. Harrison e.a. 1980), у которых модель гипоплазии легкого создавали путем раздувания силиконового баллона в левой плевральной полости в последнем триместре беременности.

Для легочной гипоплазии, сочетающейся с врожденной диафрагмальной грыжей, характерно уменьшение количества бронхиальных ветвей и альвеол. Поражается также и сосудистая сеть легких. Поскольку число ветвей легочной артерии соответствует количеству бронхиол, то и этот показатель при легочной гипоплазии снижается. Кроме того, артерии сохраняют более толстую мышечную стенку и имеют меньший диаметр. Мышечный слой распространяется даже в небольшие артерии, расположенные дистальнее терминальных бронхиол, подобно тому, как это бывает у детей с меккониальной аспирацией, первичной легочной гипертензией или синдромом гипоплазии левых отделов сердца.

К моменту рождения легкие детей с врожденными диафрагмальными грыжами, по своему развитию могут соответствовать 10-14-й неделям гестационного возраста. Легкое не полностью расправлено, резко уменьшено в объеме, масса его может быть снижена до 30 % от нормы. Легочная ткань уплотнена и ригидна, сегменты ее плохо дифференцируются или не определяются. Количество генераций бронхов сокращено. Особенно выражен дефицит терминальных их отделов вплоть до полного отсутствия бронхиол. При гистологическом исследовании обнаруживают не расправленные альвеолярные пространства. Однако ткань ацинусов сформирована правильно, присутствуют все составные элементы альвеолярной стенки.

Патогенез легочных и сердечно-сосудистых нарушений при диафрагмальных грыжах. Экспериментальные модели диафрагмальной грыжи показывают, что внутриутробная компрессия легких задерживает их развитие. При этом важную роль играет механическое сдавление легкого и нарушение дыхательных движений плода.

Уменьшение дыхательной поверхности легких связано, прежде всего, с уменьшением общей альвеолярной массы вследствие редукции конечных респираторных путей. Подобные гипопластические изменения обычно более выражены на стороне поражения в левом легком и меньше – в правом, которое в определенной степени способно вентилироваться и осуществлять газообмен.

В сосудистом русле гипоплазированных легких отмечается уменьшение диаметра всех легочных сосудов и значительное сужение их просвета за счет резкого утолщения мышечной стенки. Гладкая мускулатура может быть выявлена даже в артериолах, на уровне альвеолярных ходов. Изменения в сосудах, как правило, соответствуют степени гипоплазии легкого.

Нарушения вентиляции легких лежат в основе развития гемодинамических сдвигов, которые в большинстве случаев определяют клиническую картину у детей с врожденной диафрагмальной грыжей.

В результате гипоплазии легких часто возникает легочная гипертензия причинами которой являются уменьшение количества легочных сосудов и объема капиллярного русла, повышение резистентности к кровотоку аномально толстой мышечной артериальной стенки и патологически обостренная реакция артериальной мускулатуры на гипоксию, ацидоз и некоторые медиаторы сосудистого тонуса.

Легочная гипертензия и сопротивление кровотоку в легких приводят к венозно-артериальному шунтированию крови. У больных остаются незакрытыми артериальный проток и овальное окно в межпредсердной перегородке, через которые происходит массивный сброс крови из правых отделов сердца в левые. Это еще более снижает перфузию легких. Легочная ангиография и радиоизотопное сканирование легких, проводимые в клинических условиях, иногда показывают практически полное прекращение перфузии легкого у этих детей.

Шунтирование больших объемов десатурированной крови усугубляет и так уже достаточно выраженные гипоксию и ацидоз. В свою очередь снижение насыщения крови кислородом до 50 мм рт. ст. и рН до 7,13 еще больше увеличивает сопротивление легочных сосудов, что еще больше затрудняет легочной кровоток.

Другой причиной гемодинамических нарушений может быть смещение органов средостения, прежде всего сердца, в здоровую сторону. Смещение приводит к нарушению притока крови к сердцу и венозному застою в системе полых вен. Данный механизм имеет место при любом значительном повышении внуриплеврального давления - напряженном пневмотораксе, пиотораксе или кисте легкого, лобарной эмфиземе и т. д. Клинические наблюдения показывают быстрое улучшение состояния после снятия внутриплеврального напряжения и устранения смещения средостения, даже на фоне не расправленного пораженного легкого.

В целом, цепь патологических сдвигов у детей с врожденной диафрагмальной грыжей можно представить следующим образом. Нарушение вентиляции гипоплазированных легких, легочная вазоконстрикция приводят к повышению сосудистого сопротивления и легочной гипертензии. Вследствие перегрузки малого круга кровообращения происходит право-левый сброс крови через продолжающие функционировать фетальные коммуникации - открытый артериальный проток и овальное окно. Шунтирование крови в определенной степени играет роль компенсаторного механизма и способствует разгрузке правых отделов сердца. Но с другой стороны это усиливает гипоксию и ацидоз и еще больше нарушает легочной кровоток.

Таким образом, замыкается постоянно действующий «порочный круг». Снижение перфузии и газообмена в легких ведет к повышению давления в системе легочной артерии и увеличению сброса крови из правых в левые отделы сердца. Это усиливает гипоксию и ацидоз и еще больше нарушает функцию легких. Усугубляют патологический процесс смещение средостения, нарушения венозного притока к сердцу и застойные явления в системе полых вен.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИАФРАГМАЛЬНЫХ ГРЫЖ У ДЕТЕЙ

В литературе имеется много классификаций диафрагмальных грыж. Например, в 1973 г. была принята классификация, согласно которой врожденные диафрагмальные грыжи делятся на три группы.

1. Эмбриональные, или ложные, грыжи, образующиеся в результате прекращения развития задней части диафрагмы в период до 2-3 месяцев внутриутробной жизни.

2. Грыжи плода, возникающие вследствие нарушения процессов формирования диафрагмы, при этом образуется истинная грыжа с грыжевым мешком, состоящим из серозных оболочек грудной и брюшной полостей.

3. Релаксация диафрагмы, появляющаяся в перинатальном периоде, как результат акушерского паралича диафрагмального нерва.

Наиболее полную классификацию диафрагмальных грыж у детей предложил С.Я. Долецкий (1960 г.).

Классификация врожденных диафрагмальных грыж у детей (по С.Я. Долецкому)

I. Врожденные диафрагмальные грыжи

1. Грыжи собственно диафрагмы

А. Выпячивание истонченной зоны диафрагмы (истинные грыжи)

а) выпячивание ограниченной части купола

б) выпячивание значительной части купола

в) полное выпячивание одного купола (релаксация)

Б. Дефекты диафрагмы (ложные грыжи)

а) щелевидный задний дефект

б) значительный дефект

в) отсутствие купола диафрагмы

2. Грыжи переднего отдела диафрагмы

а) передние грыжи (истинные грыжи)

б) френоперикардиальные грыжи (ложные грыжи)

в) ретроградные френоперикардиальные грыжи (ложные грыжи)

3. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (истинные грыжи)

а) эзофагеальные

б) параэзофагеальные

II. Приобретенные диафрагмальные грыжи

1. Травматические грыжи

А. Разрывы диафрагмы (ложные грыжи)

а) острая травматическая грыжа

б) хроническая травматическая грыжа

Б. Травматические выпячивания диафрагмы (истинные грыжи)

2. Нетравматические диафрагмальные грыжи

На наш взгляд в клинической практике удобней всего пользоваться классификацией, где врожденные диафрагмальные грыжи делятся на следующие виды в зависимости от их локализации.

Анатомическая классификация врожденных диафрагмальных грыж у детей

1. Грыжи заднего отдела диафрагмы (ложные, переходные)

2. Грыжи купола диафрагмы (истинные, реже ложные)

3. Грыжи переднего отдела диафрагмы

а) ретростернальные (истинные)

б) френоперикардиальные (ложные)

4. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (истинные)

а) эзофагеальные

б) параэзофагеальные

Сопутствующие заболевания

Анализ большого количества случаев врожденной диафрагмальной грыжи (P. Puri 1999, F.J. Bennett e.a. 2005) показывает, что почти у 50% больных обнаруживаются сочетанные пороки развития. Поражение центральной нервной системы (гидроцефалия менингомиелоцеле, энцефалоцеле и др.) наблюдаются в 25-30 % случаев. У 20 % больных имеют место пороки развития желудочно-кишечного тракта (незавершенный поворот кишечника, атрезии различных отделов пищеварительного канала, грыжи пупочного канатика). В 25 % случаев отмечаются пороки сердечно - сосудистой системы (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, коарктация аорты, дефекты перикарда, эктопия сердца). У 15 % больных встречаются пороки развития мочеполовой системы. Нередко имеет место трисомия по 13 и 18 паре хромосом. Более половины детей рождаются недоношенными. Особенно часто сопутствующие пороки и недоношенность отмечаются у мертворожденных или погибших вскоре после рождения детей с диафрагмальными грыжами.

Высокая частота сочетанных пороков объясняется гетерогенной этиологией диафрагмальных грыж, возникновение которых зависит от воздействия разнообразных тератогенных факторов. Особое значение имеет неблагоприятное воздействие на эмбрион на 8-й неделе гестации, то есть в раннем периоде формирования внутренних органов, в том числе и диафрагмы.

Следует отметить, что гипоплазия легких, открытый артериальный проток и не заращенное овальное окно, которые наблюдаются у большинства больных с врожденными ложными диафрагмальными грыжами, в группу сочетанных пороков не выделяют. Эти изменения сердца и легких считаются характерными для данной патологии.

ГРЫЖИ ЗАДНЕГО ОТДЕЛА ДИАФРАГМЫ

Грыжи заднего отдела диафрагмы могут быть ложными и, значительно реже, переходными. Входными воротами грыжи является щелевидный пристеночный дефект диафрагмы в пояснично-реберном отделе (щель Богдалека). В 80-90 % случаев он встречается слева. Дефект может иметь различные размеры, и чем меньше дефект, тем лучше бывает выражен мышечный валик из остатков диафрагмы по реберному его краю. Обычно валик хорошо выражен у заднего края реберной дуги и исчезает в боковой ее части. Грыжевой мешок чаще всего отсутствует, и органы брюшной полости непосредственно соприкасаются с гипоплазированным легким. В редких случаях (15-20 %) они могут быть отделены от легкого остатками париетальной плевры или брюшины (переходная форма грыжи). В этих случаях, после низведения органов в брюшную полость, мешок должен быть иссечен. В противном случае может сформироваться резидуальная киста, сдавливающая легкое.

Чаще всего в плевральную полость смещаются селезенка, большой сальник, тонкая и толстая кишка, левая почка. Реже, обычно при больших дефектах – желудок и часть левой доли печени. Выявление в грыжевом содержимом желудка или печени считается неблагоприятным прогностическим признаком. Практически у всех этих больных имеются нарушения поворота кишечника, что так же требует коррекции во время операции. Содержимым правосторонних задних грыж обычно является правая доля печени и кишечник.

Клиническая картина. Тяжесть сердечно-легочных нарушений при ложных диафрагмальных грыжах зависит не только от степени компрессии и смещения органов средостения, но и от глубины морфофункциональных изменений в легких и сердечно-сосудистой системе, которые произошли в неонатальном периоде в результате сдавления легкого. Примерно 30 % таких детей рождаются мертвыми и около 35 % умирают вскоре после рождения, еще до поступления в отделения хирургии новорожденных (P. Puri 1999). С другой стороны, около 5-15 % больных с грыжей Богдалека могут прожить месяцы и годы без выраженных проявлений заболевания (I. Berman e.a. 1998; P. Puri 1999, H. Yamamoto e.a. 2005).

Симптоматология ложных диафрагмальных грыжах, в основном обусловлена степенью сдавления органов грудной полости. Эти грыжи чаще, чем истинные, приводят к компрессионному синдрому.

У большинства детей с ложными диафрагмальными грыжами дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства возникают сразу или в первые часы после рождения и носят выраженный характер. Наиболее часто имеют место цианоз и одышка, которые проявляются в виде приступов. Это состояние называют «асфиксическим ущемлением», подчеркивая, что на передний план выступают симптомы острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, тогда как симптомы непроходимости кишечника не успевают развиться, так как ребенок подвергается операции или погибает раньше от легочно-сердечной недостаточности.

При осмотре, помимо цианоза, может обращать на себя внимание асимметрия грудной клетки с выбуханием на стороне поражения. Дыхательная экскурсия этой половины груди резко уменьшена. Дыхание частое, поверхностное. Живот, за счет переместившихся в грудную полость органов, обычно запавший, ладьевидный. Перкуторно над соответствующей половиной груди определяется тимпанит, при аускультации – резкое ослабление дыхания.

Рис. 2. Внешний вид больного с врожденной ложной диафрагмальной грыжей

Сердечные тоны при левосторонней грыже определяются справа, что указывает на смещение сердца в здоровую сторону (декстрапозиция). Это может иногда дать повод к ошибочному диагнозу истиной декстракардии. В грудной клетке иногда удается выслушать шум плеска или перистальтические шумы.

Приступы цианоза усиливаются при крике, беспокойстве, кормлении или изменении положения ребенка. Даже перекладывание с левого бока на правый может привести к усилению смещения средостения и легких и тем самым к ухудшению состояния. Ухудшение состояния ребенка при кормлении происходит вследствие переполнения желудка и петель кишечника, находящихся в грудной полости, заворота желудка, нарастающего метеоризма, явлений частичной или полной непроходимости желудочно-кишечного тракта.

Нередко, сразу после рождения у ребенка отмечается выраженный цианоз, кожные покровы и слизистые темно-синего или чугунного цвета, дыхание частое поверхностное или редкое, крик слабый. Острая дыхательная недостаточность прогрессирует очень быстро. Этих детей обычно доставляют в хирургическую клинику из родильного дома в крайней степени асфиксии или даже в агональном состоянии. При несвоевременном оказании помощи и искусственной вентиляции легких, они быстро погибают от гипоксии. Летальность в этой группе больных может достигать 70 %.

Шансы на выживание ребенка значительно возрастают и могут достигнуть 100 %, если признаки дыхательной недостаточности проявляются не ранее 24 часов после рождения. У таких детей симптомы нарушения дыхания, одышка появляются и нарастают при плаче, крике, изменении положения. Иногда отмечается упорный кашель, периодически, особенно после кормления, возникает рвота. Однако, в ряде случаев и у этих больных дыхательная недостаточность может протекать тяжело, в виде респираторного дистресса.

Дети старше 3 лет обычно предъявляют жалобы на одышку, утомление при физической нагрузке, слабость, плохой аппетит, головокружение. В физическом развитии они значительно отстают от своих сверстников. Перкуторные и аускультативные изменения обычно те же, что описаны выше, но лучше удается прослушать шум перистальтических волн смещенных в грудную клетку петель кишечника.

У небольшого числа больных брюшные органы не всегда находятся в плевральной полости, а смещаются туда периодически. При этом возникает приступ болей на соответствующей стороне, иногда развиваются одышка, явления частичной кишечной непроходимости.

Диагностика. В настоящее время диагноз диафрагмальной грыжи может быть установлен пренатально при ультразвуковом обследовании беременных женщин. Признаками патологии являются многоводие, расположение желудка или кишечных петель в плевральной полости. Причиной многоводия, по всей вероятности, являются перегибы в области желудочно-пищеводного перехода и/или пилоруса при смещении желудка. Наличие многоводия и смещение желудка в плевральную полость являются плохими прогностическими признаками, которые говорят о большом дефекте диафрагмы. Летальность в этой группе детей может составить 70-90 % (D.K. Nakayama e.a. 1995). При обнаружении диафрагмальной грыжи плод должен быть тщательно обследован сонографически на наличие пороков позвоночника, головного мозга, сердца и почек. Для выявления хромосомных и обменных аномалий выполняют амниоцентез или хорион–биопсию. Если диафрагмальная грыжа является единственным пороком, может быть рассмотрен вопрос о внутриутробной ее коррекции.

После рождения ребенка главным методом диагностики является рентгенологическое исследование. Обследование включает в себя обзорную рентгенографию грудной клетки и, по показаниям, рентгеноконтрастные методы исследования, характер которых зависит от вида предполагаемой патологии.

На обзорной рентгенографии для ложных диафрагмально-плевральных грыжах характерно наличие кольцевидных или ячеистых просветлений по всей пораженной половине грудной клетки. У детей первых дней жизни, как правило, трудно выявить границу коллабированного легкого на стороне поражения. Кольцевидные тени часто имеют пятнистый рисунок без четкого контурирования каждой полости. Характерна изменчивость положения и форм участков просветления и затемнения вследствие перистальтики кишечника. Это признак удается установить путем сравнения двух рентгенограмм, сделанных через некоторый промежуток времени. Тень смещенных грудную клетку брюшных органов определяется не только в проекции плевральной полости, но и в области средостения. При ложных грыжах часто нельзя проследить контур купола диафрагмы на стороне поражения, а тень кишечных петель из грудной клетки плавно переходит на проекцию брюшной полости. Одновременно отмечается снижение пневматизации кишечника в проекции брюшной полости за счет его смещения кверху.

Рис. 3. Обзорная рентгенограмма у ребенка с врожденной левосторонней ложной диафрагмальной грыжей

Смещение органов средостения и сердца зависит от объема пролабировавших в грудную полость органов. У новорожденных и детей первых месяцев жизни смещение бывает столь значительным, что нередко создается впечатление врожденной декстракардии. Рисунок здорового легкого усилен, иногда напоминает частичный ателектаз. Нередко можно видеть медиастинальную грыжу.

В затруднительных случаях диагноз облегчается при наличии зонда в желудке, что позволяет подтвердить его расположение в грудной клетке. Для окончательного заключения, чаще у старших детей, приходится прибегать к контрастному исследованию желудочно-кишечного тракта. Для этой цели используют контрастирование желудка, пассаж контраста по желудочно-кишечному тракту и ирригографию.

Лечение. Все новорожденные с ложными диафрагмальными грыжами нуждаются в оперативном лечении. При этом важным фактором успеха являются сроки проведения операции. В прошлом считалось, что эти больные нуждаются в экстренной операции, которая позволяет освободить плевральную полость и дает возможность для расправления легкого на стороне поражения. Однако за последние 10 лет стало понятно, что немедленная коррекция порока не всегда оказывает благотворное влияние на функцию легких. Результаты операции во многом зависят от степени гипоплазии легких и от степени выраженности легочной гипертензии у больного. Поэтому правильная интенсивная предоперационная подготовка является важным фактором выживаемости этих больных.

Специальная предоперационная подготовка у новорожденных с диафрагмальными грыжами имеет ряд особенностей. Главной целью предоперационной подготовки является стабилизация состояния ребенка, позволяющая провести радикальную операцию. Во многом она определяется степенью имеющихся респираторных, сердечно-сосудистых и других функциональных нарушений.

Больным обязательно ставится желудочный зонд для декомпрессии, проводится коррекция нарушений кислотно-основного и газового состава крови. При выраженной гипоксии ребенка следует перевести на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с использованием миорелаксантов. Нельзя проводить вентиляцию через маску, поскольку это ведет к газовому растяжению кишечника, что усиливает сдавление легких и усугубляет легочную недостаточность. Поскольку у ребенка имеется недоразвитие легкого не только на больной, но и на противоположенной стороне, ИВЛ следует проводить под давлением не более 20-40 мм. рт. ст. В противном случае может возникнуть пневмоторакс.

ИВЛ позволяет снизить гипоксию и ацидоз, а респираторный алкалоз способствует снижению вазоконстрикции ветвей легочной артерии. Миорелаксанты облегчают проведение искусственной вентиляции легких и, как считают, напрямую снижают давление в легочной артерии. Вазодилятации и уменьшению легочной вазоконстрикции способствует добавление к дыхательной смеси закиси азота. Закись азота быстро разрушается и поэтому системной гипотензии не вызывает. Для снижения легочной гипертензии показано применение вазодилататоров. Возможно использование препаратов допамина и добутамина, которые повышают системное артериальное давление и этим способствуют снижению сброса крови из правых отделов сердца в левые. Очень важен мониторинг газов крови, позволяющий контролировать степень шунтирования кровотока.

При проведении ИВЛ важно следить за состоянием легкого не только на больной, но и на здоровой стороне, где может произойти пневмоторакс при повышении вентиляционного давления.

Если стандартная ИВЛ и другие мероприятия не эффективны, следует применить высокочастотную ИВЛ, которая позволяет довольно успешно снизить гипоксемию и уменьшить вероятность баротравмы легкого. Частота дыхания должна составлять более 400 дых / мин. при низком вентиляционном давлении.

В последние годы, появился еще один резерв выведения новорожденных с диафрагмальными грыжами из тяжелого состояния. Это методика экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Ее целью является обеспечение респираторной поддержки до того времени, пока транзиторная фетальная циркуляция крови больного новорожденного изменит свой характер. Показанием к использованию ЭКМО является тяжелый респираторный дистресс, который не удается ликвидировать другими методами. Ее назначают в тех случаях, когда после массивной терапии, включая высокочастотную вентиляцию, на фоне фракционного вдыхания кислорода в концентрации (Fio2) 100 %, у больного сохраняется Ро2 менее 50 мм рт. ст. и Рсо2 более 50 мм рт. ст.

В начале методика использовалась у детей только после коррекции диафрагмальной грыжи. В последнее время ее стали применять как на до операционном этапе, так и во время операции и в послеоперационном периоде. Для ее проведения требуется сложное и дорогое оборудование.

При проведении ЭКМО у больного выполняют забор крови, пропускают ее через мембранный оксигенатор, где происходит газообмен, и возвращают больному. Кровь может быть взята из правого предсердия и возвращена больному в бедренную вену (вено – венозное шунтирование) или артериальную систему (венозно – артериальное шунтирование). Наиболее часто используется венозно – артериальное шунтирование. Для этого ребенку канюлируют правое предсердие через внутреннюю яремную вену и дугу аорты через сонную артерию. Венозную кровь пропускают через резервуар с силиконовой мембраной, проницаемой для кислорода и углекислоты, где происходит обогащение кислородом, и возвращают в дугу аорты. Оптимальной считается поддержка газов в крови на уровне Ро2 = 100 мм рт. ст. и Рсо2 = 30 мм рт. ст. Одновременно проводится искусственная вентиляция легких со скоростью около 10 дых. / мин.

ЭКМО позволяет легким «отдохнуть» до того времени, когда они смогут более или менее нормально функционировать. ЭКМО может быть прекращено, когда на обходную циркуляцию требуется менее 15 % сердечного выброса, а легкие обеспечивают уровень PaO2 выше 60 и PaCO2 ниже 40 при частоте дыхания менее 30 в 1 мин. Продолжительность сеанса может составлять от 24 часов до 2-х и более недель. Поэтому в ряде случаев может возникнуть необходимость выполнения операции на фоне продолжающегося ЭКМО.

При проведении операции с ЭКМО, на фоне гепаринизации организма имеется большая опасность массивных внутрибрюшных и внутриплевральных кровотечений. Риск кровотечения снижается, если во время операции широко использовать электрокоагуляцию и фибриновый клей, а время образования сгустка крови снизить с 175-200 сек. до 120-140 сек., и количество тромбоцитов повысить до 125000 в куб. мм.

В целом, ЭКМО позволяет увеличить выживаемость у детей с самыми тяжелыми формами врожденных диафрагмальных грыж примерно на 15 %, по другим данным – на 50–60 % (J.B. Atkinson a. H. Kutagawa 1993).

Хирургическое лечение ложных диафрагмальных грыж у новорожденных следует проводить после стабилизации состояния.

Доступ может быть торакальным или абдоминальным. Торакальный доступ позволяет осмотреть гипоплазированное легкое и с меньшими техническими трудностями ушить или выполнить пластику диафрагмы. Его недостатком является невозможность выполнения симультантных операций по устранению несостоявшегося поворота кишечника или формирования, в случае необходимости, вентральной грыжи. При абдоминальном доступе легче низвести внедрившиеся органы, правильно расположить их в брюшной полости, устранить незавершенный поворот кишечника. Гипоплазированное легкое можно осмотреть через дефект в диафрагме. Возможно, так же, использование лапароскопической и торакоскопической техники.

В последние годы многие эндоскопические хирурги (F. Becmeur e.a. 2001, K. Schaarschmidt e.a. 2005) подчеркивают преимущества именно торакоскопической техники при лечении ложных диафрагмальных грыж у новорожденных. Троакары в грудную клетку вводят открыто, в плевральной полости создается давление около 2 мм рт. ст. (10-15 % от вентиляционного давления). Операцию проводят в положении с приподнятым головным концом операционного стола. Это позволяет грыжевому содержимому самопроизвольно вправиться в брюшную полость и создает отличные условия для пластики диафрагмы. При лапароскопическом доступе органы брюшной полости низводят в брюшную полость, что по мере ее заполнения затрудняет обзор и ушивание дефекта в диафрагме.

При открытой операции подавляющее большинство хирургов предпочитает использовать абдоминальный доступ. У старших детей операцию осуществляют через срединную лапаротомию. В грудном возрасте предпочтительней поперечный разрез с пересечением прямых мышц живота.

На первом этапе операции кишечник и другие органы низводят в брюшную полость. Важно убедиться, что в брюшную полость низведена селезенка, которая обычно последней «покидает» грудную клетку. После извлечения органов из грудной полости ее следует осмотреть на наличие грыжевого мешка, который присутствует примерно у 20 % больных. Мешок должен быть иссечен, поскольку он мешает расправлению легкого и способствует образованию резидуальной кисты, сдавливающей легкое.

Отверстие в диафрагме ушивают прочными не рассасывающимися матрасными швами. При отсутствии мышечного валика диафрагму подшивают к ребру. При большом дефекте отверстие следует закрыть лоскутом из синтетической ткани, лучше всего тефлоновой сеткой или заплатой из гортекса. При необходимости устраняют незавершенный поворот кишечника.

Рану брюшной полости послойно зашивают наглухо. Грудную полость дренируют тонкой силиконовой трубкой. Некоторые авторы (K.J. Welch e.a. 1986) рекомендуют дренировать и противоположную плевральную полость. Это позволяет избежать напряженного пневмоторакса при баротравме легкого и установить средостение по средней линии путем манипуляций с активной аспирацией с обеих сторон.

Нередко после низведения кишечника под диафрагму обнаруживается несоответствие между вместимостью брюшной полости и объемом кишечника. В этих случаях целесообразно растянуть брюшную стенку пальцами, что бы уместить кишечник в брюшную полость. При необходимости можно не ушивать апоневроз, а выполнить пластику с выкраиванием лоскута из обеих половин апоневроза или сшить только кожу. В редких случаях может потребоваться вшивание в лапаротомную рану временной заплаты из силастика, как это делают при омфалоцеле или гастрошизисе. Обязательно оставляется зонд в желудке для его декомпрессии.

В послеоперационном периоде следует продолжить ИВЛ. При этом концентрация Ро2 в артериальной крови должна составлять 80 - 100 мм рт. ст. Снижать концентрацию кислорода и частоту дыхания следует медленно, поскольку даже небольшое падение Fio2 может привести к выраженному спазму легочных сосудов, восстановлению упорного фетального кровообращения и легочной гипертензии.

Если у больного дренаж установлен в плевральной полости только с больной стороны, активную аспирацию применять не следует, что бы не вызвать смещения средостения. При двухстороннем дренировании достаточно создать разрежение 5-7 см Н2О на больной стороне и 8–10 см Н2О – на здоровой. Обычно этого достаточно, что бы удержать средостение на месте.

Внутриутробная коррекция порока. Основной причиной летальности при врожденных ложных диафрагмальных грыжах является гипоплазия легкого, развившаяся внутриутробно вследствие его сдавления грыжевым содержимым. Поэтому в последние годы стали предпринимать попытки внутриутробной коррекции порока, что позволяло легкому в дальнейшем развиваться нормально. Первоначально данная операция была отработана на плодах овец.

Операцию следует выполнять между 20 и 30-й неделями гестации. В более поздние сроки возрастает риск преждевременных родов, а легкие имеют меньше времени для нормального развития. Операция заключается в извлечении через разрез в матке левой ручки плода, выполнения торакотомии через небольшой разрез по средней подмышечной линии и ушивания дефекта в диафрагме (M.R. Harrison e.a. 1993, J.A. O’Neill e.a. 2004).

В последнее время появилось описание еще одной методики внутриутробной профилактики гипоплазии легких при диафрагмальной грыже. Это внутриутробная блокировка трахеи. Авторы считают, что подобная процедура позволяет легким лучше развиваться, однако метод был пока еще использован только в эксперименте. (M.H. Hedrick e.a. 1994, J.A. O’Neill e.a. 2004).

Трансплантация легкого. Недавно в литературе появились сообщения о возможности выполнения трансплантации легкого у новорожденных при ложных диафрагмальных грыжах и тяжелой гипоплазии обоих легких. Показанием является невозможность прекращения ЭКМО после пластики диафрагмы. Из литературы известно о двух случаях, когда новорожденным вместо пораженного левого легкого была пересажена нижняя доля легкого от взрослого реципиента с одним благоприятным исходом. В послеоперационном периоде этому ребенку продолжали проводить ЭКМО до тех пор, пока пересаженное легкое не начало функционировать. Предполагается, что трансплантант можно использовать временно, пока не созреет легкое на здоровой стороне, или он сможет функционировать постоянно. Считается, что при плохой функции гипоплазированного легкого некоторым больным трансплантация может потребоваться в будущем (M.I. Rowe e.a. 1995, J.A. O’Neill e.a. 2004).

ГРЫЖИ КУПОЛА ДИАФРАГМЫ

Грыжи купола диафрагмы в подавляющем большинстве случаев являются истинными. Грыжевой мешок в данном случае образует участок истонченного купола диафрагмы, который в различной степени выпячивается в плевральную полость. Эти грыжи чаще встречаются справа. Размеры их могут варьировать от небольшого выпячивания диафрагмы, до полной ее релаксации, когда наблюдается истончение и высокое стояние всего купола диафрагмы. Полная релаксация чаще встречается слева. Релаксация может быть врожденной, когда имеется дефект образования мышц купола диафрагмы, а грудо – брюшная перегородка состоит из двух серозных листков. Вторичная релаксация чаще возникает вследствие родового повреждения диафрагмального нерва. Обычно в этих случаях имеет место и сочетанный паралич плечевого сплетения Дюшена – Эрбаха. Повреждение диафрагмального нерва может произойти у ребенка во время операции на шее и средостении или в результате воспалительных процессов и опухолей этой области.

Реже встречаются полные дефекты в куполе диафрагмы с образованием ложных грыж. В этих случаях клиническая картина, течение заболевания и лечебная тактика мало отличаются от таковых при задних грыжах диафрагмы.

Диафрагмальные грыжи с полным отсутствием купола диафрагмы встречаются крайне редко и составляют примерно 1/7 часть от всех ложных грыж. Хирургу редко приходится встречаться с данным видом порока, так как такие дети обычно умирают в родильном доме сразу после рождения. Отсутствие обоих куполов диафрагмы – еще более редкий порок развития, который обычно описывается как казуистика.

Клиническая картина. Выраженность симптомов истинных диафрагмальных грыж зависит от величины грыжевого выпячивания и степени компрессии органов грудной полости. В отличие от ложных грыж, у детей значительно реже отмечается синдром острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, а так же признаки непроходимости или ущемления петель кишечника.

При больших истинных грыжах, то есть значительном выпячивании диафрагмы, более чем в половине случаев симптомы начинают проявляться у детей в возрасте до 3 лет, а иногда, в 10 % случаев, даже в период новорожденности. Клинически чаще всего определяются цианоз и одышка. У детей раннего возраста проявления заболевания более яркие. Дети старшего возраста чаще отмечают боли и неприятные ощущения в области грудной клетки и живота, особенно после еды или физической нагрузки. У них нередко возникает рвота, особенно после приема пищи. С возрастом имеется тенденция к уменьшению выраженности таких респираторных нарушений, как одышка и цианоз, однако отставание в физическом развитии продолжает нарастать, появляется деформация грудной клетки, часто отмечаются повторные пневмонии.

При аускультации и перкуссии выявляются некоторое ослабление дыхания и тимпанит на стороне поражения. В ряде случаев при заполнении кишечных петель жидким содержимым перкуторный звук будет меняться. При левосторонних грыжах перкуторно и пальпаторно не удается определить селезенку. Иногда можно отметить асимметрию живота.

Более чем в 50 % наблюдений при истинных диафрагмально-плевральных грыжах, особенно при выпячивании ограниченной части купола диафрагмы, симптомы заболевания полностью отсутствуют. Это связано со стабильным положением органов внедрившихся в грыжевой мешок и отсутствием большого давления на грудные органы. Физикальные и аускультативные данные при небольших истинных грыжах не позволяют выявить каких-либо нарушений. Дети внешне могут не отличаться от здоровых, хорошо развиваться и не отставать в развитии от своих сверстников.

Диагностика. Рентгенологическая картина истинных диафрагмальных грыж отличается наличием округлой или овальной тени грыжевого мешка с ровным контуром, ограничивающим пролабированные органы брюшной полости. Этот контур, образованный грыжевым мешком, известен как пограничная линия.

Небольшие истинные грыжи почти в два раза чаще встречаются справа, чем слева. Они характеризуются выпячиванием ограниченного участка диафрагмы. Подвижность диафрагмы мало изменена или несколько ограничена. Смещение органов средостения и сердца отсутствует или выражено умеренно.

Большие грыжи почти всегда наблюдаются слева. Истинные грыжи значительных размеров могут захватывать от 30 до 80 % площади диафрагмы. Они могут располагаться в центральном переднем и заднем отделах диафрагмы. Грыжевой мешок проецируется на фоне легочного поля и образует пограничную линию овальной или полуокруглой формы. При этих грыжах коллапс легкого и смещение сердца на рентгенограммах всегда выражены. Угол между нормальным отделом диафрагмы и мешком в области грыжевых ворот прослеживается плохо, особенно на прямых рентгенограммах, в боковой проекции он виден лучше. Обычно угол грыжевых ворот при больших грыжах тупой, но в отличие от релаксации диафрагмы он всегда выражен и может быть определен при исследовании желудочно-кишечного тракта с бариевой взвесью.

При правостороннем расположении содержимым грыжевого мешка чаще всего бывает печень. Когда часть печени входит в грыжевой мешок, он принимает полусферическую форму, его тень становится плотной и интенсивной и сливается в нижних отделах с основной тенью печени. Реже между диафрагмой и печенью пролабирует толстая кишка. В этом случае тень печени будет отодвинута книзу.

Слева содержимым грыжевого мешка чаще всего оказывается дно желудка и/или тонкая и толстая кишка вместе с селезенкой. В этих случаях на фоне легочного поля ниже пограничной линии определяется крупно - и мелкопятнистые полости. Иногда желудок почти полностью заполняет грыжевое выпячивание и выглядит как большая одиночная полость с уровнем жидкости.

В зависимости от степени наполнения желудка и кишки рентгенологическая картина изменяется. Движения грыжевого мешка при дыхании резко ограничены, а иногда носят парадоксальный характер.

В ряде случаев помощь в диагностике может оказать ультразвуковое обследование. Некоторые авторы считают его очень полезным при проведении дифференциальной диагностики истинных и ложных грыж диафрагмы (M.I. Rowe e.a. 1995). Для дифференциальной диагностики диафрагмальной грыжи с опухолями, секвестрацией, врожденными кистами легкого или воспалительными процессами рекомендуют применять пневмоперитонеум, компьютерную томографию и изотопное сканирование печени.

Релаксация диафрагмы характеризуется высоким стоянием диафрагмы на всем протяжении. Она может быть врожденной или приобретенной вследствие повреждения диафрагмального нерва. У многих детей с врожденной релаксацией заболевание может протекать бессимптомно, в то время как при вторичном поражении симптомы дыхательной недостаточности часто бывают выраженными (M.I. Rowe e.a. 1995, J.A. O’Neill e.a. 2004).

Рис. 4. Релаксация правого купола диафрагмы.

На рентгенологических снимках у этих детей грудобрюшная преграда выявляется в виде тонкой тени правильной дугообразной или полусферической формы. В прямой проекции эта линия распространяется от грудной стенки до средостения; в боковой – от передней до задней грудной стенки. Углов или искривлений этой линии отметить не удается. Уровень стояния диафрагмы различен, но наиболее часто она поднимается до II - III ребра. Характер движений релаксированной диафрагмы так же самый разнообразный. Обычно дыхательные экскурсии резко ограничены, но возможны и парадоксальные движения, когда пораженная часть диафрагмы опускается при выдохе и поднимается во время вдоха, в то время как здоровая половина проделывает обратные движения «симптом коромысла». Под истонченной диафрагмой обычно располагаются печень, газовый пузырь желудка, петли толстой кишки и селезенка, реже петли тонкой кишки. Для того чтобы с большей определенностью судить о взаимоотношении органов, пролабированных в грудную полость, можно провести исследование желудочно-кишечного тракта с бариевой взвесью.

Лечение истинных диафрагмальных грыжа зависит от выраженности симптомов заболевания. При отсутствии симптоматики ребенку показано наблюдение. При наличии жалоб и признаков дыхательной недостаточности ставятся показания к операции.

При истинных грыжах купола диафрагмы большинство хирургов предпочитает использовать боковую торакотомию в VI межреберьи. Перемещенные органы оттесняют в брюшную полость. Для пластики диафрагмы, как правило, используют местные ткани. Даже при значительной аплазии диафрагмы у новорожденных возможно простое ушивание истонченной зоны и пликирование диафрагмы без рассечения грыжевого мешка. В некоторых случаях мешок частично иссекают, а дефект ушивают в виде дубликатуры. Швы накладывают на края рассеченного грыжевого мешка и мышечного дефекта противоположной стороны. Если наружный мышечный валик не выражен, сформированную диафрагму можно подшить к ребру. При очень больших грыжевых воротах и мешке образованном только серозными листками без мышечной прослойки, прибегают к аллопластике. Дефект можно закрыть сеткой из синтетического материала (лавсан, гортекс), или консервированной твердой мозговой оболочкой, которые подшивают к его краям. Не следует во всех случаях стремиться к полному устранению грыжевого выпячивания, особенно при больших грыжах. Это может привести, особенно у новорожденных к несоответствию объема недоразвитого легкого и плевральной полости, разрыву легкого с образованием пневмоторакса. Кроме того, создается угроза повышения внутрибрюшного давления. Операцию заканчивают дренированием грудной полости.

ГРЫЖИ ПЕРЕДНЕГО ОТДЕЛА ДИАФРАГМЫ

Грыжи переднего отдела диафрагмы бывают ретростернальными и френоперикардиальными. Ретростернальные грыжи (истинные) разделяют на загрудинные и загрудинно-реберные. Грыжевое выпячивание из брюшной полости в переднее средостение происходит через дефект диафрагмы позади грудины (щель Ларрея) с образованием грыжи Морганьи (С.Я. Долецкий 1976). Грыжевой мешок образует париетальная брюшина. Некоторые авторы левостороннюю грыжу называет грыжей Ларрея, правостороннюю – грыжей Морганьи. Эти грыжи у детей встречаются в 20 раз реже, чем грыжи заднего отдела диафрагмы. Их содержимым обычно являются часть печени, тонкая и толстая кишка, реже селезенка.

Френоперикардиальные грыжи являются ложными, дефект располагается в сухожильной части диафрагмы и прилегающем к нему отделе перикарда. Через этот дефект брюшные органы могут непосредственно смещаться в полость перикарда и наоборот, сердце частично вывихиваться через дефект диафрагме в брюшную полость (ретроградная грыжа).

Ретростернальный дефект в перикарде и диафрагме может сочетаться с эпигастральным диастазом или эпигастральной грыжей пупочного канатика (пентрада Кантрелла). При этом дистальная часть грудины будет укорочена или расщеплена, часто отмечаются врожденные пороки сердца - дефекты перегородок и тетрада Фалло.

Ретростернальные грыжи

Клиника. Для ретростернальных (парастернальных) грыж более характерны симптомы расстройства функции желудочно - кишечного тракта. Сдавливание легкого или сердца при этой патологии обычно бывает небольшим. У ребенка периодически возникают боли и неприятные ощущения в эпигастральной области, иногда рвота. Одышка, кашель, цианоз встречаются редко. Почти в 50 % случаев данный порок клинически может не проявляться. При осмотре отмечается выбухание передненижнего отдела грудины. Методом перкуссии и аускультации можно определить тимпанит, ослабление сердечных тонов, отсутствие абсолютной сердечной тупости. Если грыжевой мешок заполнен сальником или частично отшнуровавшейся печенью то, наряду с ослаблением сердечных тонов будет отмечаться укорочение перкуторного звука.

При ретростернальных грыжах нередко встречаются сочетанные аномалии, особенно пороки сердца и трисомия 21.

Диагностика. При ретростернальных грыжах на обзорной рентгенограмме определяется тень полуовальной или, чаще грушевидной формы в области загрудинно – реберного пространства. В прямой проекции она проецируется на тень сердца или располагается парамедиастинально. В боковой проекции тень грыжи накладывается на переднее средостение и сливается с тенью сердца. При парастернальном расположении иногда удается проследить пограничную линию (мешок) в виде полуокружности в кардиодиафрагмальном углу. Если в грыжевом мешке находятся полые органы, в пределах пограничного мешка на фоне легкого или сердца, можно выявить крупноячеистые тени. В отдельных случаях можно видеть и типичную гаустрацию толстой кишки. Иногда пролабирует только сальник. Тень при этом может быть плотной, без ячеистых просветлений (рис.5).

Рис. 5. Реторостернальная грыжа у ребенка 7 лет (прямая проекция

Как и при других видах диафрагмальных грыж, отмечается изменчивость рентгенологической картины.

Диагноз окончательно подтверждается при контрастном исследовании желудочно - кишечного тракта с бариевой взвесью.

При всех грыжах, содержимым которых являются плотные органы, с дифференциально - диагностической целью можно использовать наложение пневмоперитонеума. Воздух при этом окружает грыжевое содержимое, что четко указывает на его принадлежность к брюшным органам (рис. 6).

Рис. 6. Ретростернальная грыжа у ребенка 7 лет (боковая проекция.

Лечение. Оперативное лечение при ретростернальных грыжах осуществляют путем верхней срединной лапаротомии. После вскрытия брюшной полости осматривают передние отделы диафрагмы. В грыжевой мешок, расположенный в переднем отделе средостения, обычно входит петля поперечной ободочной кишки, которую низводят в брюшную полость. Грыжевой мешок можно не иссекать. Диафрагму в области пристеночного дефекта подшивают отдельными швами к мягким тканям передней грудной стенки. Не следует подшивать задний край грыжевых ворот к апоневрозу передней брюшной стенки. Такие швы, хотя и надежны, могут иногда привести к натяжению перикарда.

В последние годы в нашей клинике произведено несколько операций по поводу ретростернальных грыж с использованием лапароскопической техники. Операция малотравматична, а проведение ее значительно облегчается тем, что содержимое грыжевого мешка самопроизвольно вправляется в брюшную полость во время заполнения ее газом. Дефект в диафрагме мы ушивали отдельными швами, которые после проведения через переднюю брюшную стенку завязывали подкожно.

Френоперикардиальные грыжи

Клиника. Ведущими симптомами являются цианоз, одышка, беспокойство, реже рвота, возникающие в результате смещения в полость перикарда петель кишечника. Симптомы заболевания часто появляются еще в первые недели и месяцы жизни, с возрастом они не исчезают. Возможно ущемление выпавших в полость перикарда петель кишечника. При осмотре, особенно у детей после 1-2 лет жизни, выявляется выпячивание грудной клетки. Возможна асимметрия живота с втяжением в области левого подреберья. При перкуссии определяется исчезновение абсолютной сердечной тупости. Сердечные тоны приглушены.

При ретроградных френоперикардиальных грыжах, когда наблюдается пролабирование сердца через дефект, на первый план выступают сердечно-сосудистые расстройства. Этот вид диафрагмальной грыжи наиболее часто сопровождается множественными пороками развития (пороки сердца, транспозиция крупных сосудов, поликистоз почек).

Диагностика. При рентгенологическом обследовании у больного определяются ячеистые просветления на фоне сердечной тени. У детей первых часов жизни, когда кишечник еще не заполнился газом, диагностика чрезвычайна трудна. Помощь может оказать контрастное исследование желудочно-кишечного тракта, однако состояние ребенка не всегда позволяет провести дополнительные процедуры.

Лечение. Только хирургическое, путем верхнесрединной или поперечной лапаротомии. При френоперикардиальных грыжах грыжевой мешок полностью отсутствует, органы брюшной полости перемещены в полость перикарда через дефект в переднем отделе сухожильного центра диафрагмы. После низведения грыжевого содержимого в брюшную полость, дефект в диафрагме можно ушить отдельными швами. Однако большинство хирургов предпочитает выполнить пластику дефекта заплатой из инородного материала (гортекс или консервированная твердая мозговая оболочка). Для этого есть две причины. Первая, если дефект большой, простое его ушивание может привести к сдавлению сердца перикардом. Вторая, постоянные биения сердца в области швов часто приводят к их несостоятельности и рецидиву грыжи.

ГРЫЖИ ПИЩЕВОДНОГО ОТВЕРСТИЯ ДИАФРАГМЫ

Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы относятся к истинным грыжам и делятся на две большие группы – эзофагеальные и параэзофагеальные. Наиболее часто, примерно в 80-90 % случаев, встречаются эзофагеальные грыжи. При эзофагеальных грыжах пищеводно-желудочный переход, вместе с желудком, смещается через пищеводное отверстие выше уровня диафрагмы. Пищевод обычно имеет нормальную длину, но из-за смещения кверху он может быть деформирован и изогнут. Для параэзофагеальных грыж характерно смещение части желудка и/или других брюшных органов (сальник и кишечник) вверх рядом с пищеводом. Пищеводно-желудочный переход, в этом случае, располагается на обычном месте.

Грыжи пищеводного отверстия не всегда являются фиксированными. Степень смещения кверху и форма желудка могут меняться в зависимости от положения больного, степени заполнения и состава содержимого желудка (плотная пища или жидкая, газ). Перемещение желудка при грыжах пищеводного отверстия может быть частичным или полным.

Эзофагеальные грыжи

Клиника. Клиническая картина эзофагеальной грыжи в основном обусловлена гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), возникающим в результате нарушения функции кардиального отдела пищевода. В тех случаях, когда у ребенка сохранена нормальная функция нижнего пищеводного сфинктера, заболевание может протекать бессимптомно.

Симптомы заболевания в большинстве случаев появляются рано, почти в половине случаев в грудном возрасте. Как и при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) без эзофагеальной грыжи у детей можно выделить три основных клинических синдрома: рвоты, эзофагита и респираторных осложнений, которые нередко встречаются у одного и того же больного. (В.В. Троян 2003). Следует отметить, что при эзофагеальных грыжах клинические признаки заболевания более выражены и хуже поддаются консервативному и медикаментозному лечению. Поэтому наличие симптомов ГЭР у детей с эзофагеальными грыжами обычно является показанием к коррегирующим и антирефлюксным операциям.

Беспокойство и рвота являются ведущими симптомами заболевания у детей младшего возраста. Рвота чаще связана с приемом пищи, носит самый разнообразный характер, может быть обильной или в виде срыгиваний. В рвотных массах чаще находят желудочное содержимое, иногда с примесью желчи. Вследствие постоянной и упорной рвоты дети плохо прибавляют массу тела. В некоторые периоды, особенно в первые месяцы жизни, даже теряют вес и истощаются. Дети старшего возраста нередко физически хуже развиты.

На признаки эзофагита, боли в животе и изжогу, жалуются в основном дети старшего возраста. Боли, как правило, возникают после еды, в положении лежа или при наклоне туловища, что связано с затеканием желудочного содержимого в пищевод и агрессивным воздействием на его слизистую оболочку.

Эрозивный и язвенный эзофагит могут вызвать скрытые или «оккультные» кровотечения в просвет желудочно-кишечного тракта примерно у 50 % детей. В результате возникает хроническая железодефицитная анемия, причины которой иногда трудно установить. Массивные пищеводные кровотечения в виде кровавой рвоты или мелены, для эзофагеальных грыж не характерны.

Тяжелым осложнением эзофагита являются пептические стриктуры пищевода, обычно вследствие рубцевания язв. Эти стриктуры чаще всего короткие и располагаются в нижнем отделе пищевода.

Нередко, примерно в 30-40 % случаев, особенно у детей раннего возраста, имеют место рецидивирующие аспирационные пневмонии. Часто встречается и другая респираторная патология – трахеобронхиты, ночной кашель, бронхиальная астма. Примерно у 15 % больных формируется оториноларингологическая патология – ларингиты, фарингиты, отиты, синуситы и т. д.

Диагностика. В настоящее время для диагностики эзофагеальных грыж используют рентгенологический метод, фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), 24-часовую пищеводную рН-метрию, манометрию и сцинтиграфию пищевода. Поставить диагноз эзофагеальной грыжи позволяют рентгенологическое обследование, сцинтиграфия и ФЭГДС. Остальные из этих методов дают возможность оценить различные аспекты ГЭР.

Рентгеноконтрастное исследование пищевода и желудка в нашей клинике проводится по специально разработанной программе, с использованием функциональных проб - провокационной, нагрузочной и водно-сифонной (В.В. Троян 2003).

Главным рентгенологическим признаком эзофагеальной грыжи является смещение желудка вместе с кардиальным его отделом выше диафрагмы (рис. 7). В отличие от ампулы пищевода, которая имеет форму «цистоида» с гладкими контурами, для эзофагеальной грыжи характерна неровность контуров и, как правило, больший поперечный размер. Кроме того, эзофагеальная грыжа выявляется при любом положении тела, в то время как ампула пищевода формируется только в горизонтальном положении больного.

Рис. 7. Рентгенограмма эзофагеальной грыжи у ребенка 7 месяцев

Другими рентгенологическими признаками эзофагеальной грыжи являются извитой ход пищевода вследствие его смещения вверх, тупой угол впадения пищевода в желудок, высокое впадение пищевода в желудок, грубые продольные складки слизистой оболочки в наддиафрагмальной части, являющиеся как бы продолжением складок желудка.

У двух грудных детей мы наблюдали полное смещение желудка (рис. 8) и части ободочной кишки в заднее средостение, так

Рис. 8. Эзофагеальная грыжа у ребенка. В грудную клетку полностью смещен желудок («внутригрудной желудок»).

называемый «грудной желудок». Дети в последующем с успехом были оперированы при помощи лапароскопической техники.

На несостоятельность кардии при эзофагеальной грыже указывают рентгенологически выявляемый желудочно-пищеводный спонтанный рефлюкс, а так же положительные провокационная, нагрузочная или водно-сифонная пробы.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС). Для эзофагеальных грыж характерно смещение зубчатой линии перехода пищеводного эпителия в желудочный выше диафрагмы с пролабированием складок желудка в пищевод. В дистальном пищеводе отмечается два сужения, соответствующие кардии желудка и уровню диафрагмы. Пролабирование складок особенно хорошо выявляется при выведении фиброскопа из желудка в пищевод и инсуфляции воздуха. Следует, также, обращать внимание на признаки недостаточности кардии – зияние розетки, расширение просвета пищевода и затекание в него содержимого желудка.

ФЭГДС играет важную роль в диагностике осложнений ГЭР - эзофагита, пептических стриктур пищевода и эпителия Барретта.

У большинства больных с грыжей пищеводного отверстия и ГЭР пептический эзофагит разной степени выраженности поражает нижнюю треть пищевода на протяжении нескольких сантиметров или ограничивается кардиальной зоной. Слизистая оболочка в этой области может быть ярко гиперемирована, легко кровоточить. В тяжелых случаях можно видеть эрозивную поверхность в отдельных местах покрытую фибринозными пленками. Однако значительно чаще изменения слизистой вследствие ГЭР небольшие или отсутствуют. В этих случаях подтвердить диагноз можно при гистологическом исследовании. Биопсия слизистой так же показана при подозрении на такое тяжелое осложнение эзофагита, как пищевод Барретта.

Подтвердить наличие ГЭР у больных с грыжами пищеводного отверстия диафрагмы можно при помощи 24-часовой рН-метрии, манометрии и сцинтиграфии пищевода (Ашкрафт К.У., Холдер Т.М. 1996, В.В. Троян 2003).

Лечение эзофагеальных грыж может быть консервативным и оперативным.

Консервативное и медикаментозное лечение показано при небольших не осложненных грыжах. Эти методы направлены на профилактику и лечение ГЭР (В.В. Троян 2003), но не устраняют саму грыжу. Они включают в себе возвышенное положение, диету и дробное кормление, назначение препаратов повышающих тонус нижнего сфинктера пищевода (прокинетики) и препаратов снижающих агрессивность желудочного содержимого (антациды, Н2 блокаторы гистамина, ингибиторы протонового насоса).

Хирургическому лечению подлежат все эзофагеальные грыжи не отвечающие на консервативное лечение, протекающие с выраженной клинической картиной ГЭР, пептическими и/или респираторными осложнениями.

Хирургическое вмешательство осуществляют путем открытой лапаротомии или лапароскопически. Торакотомный доступ используют редко, обычно при рецидивных грыжах, когда имеется обширный спаечный процесс в брюшной полости.

После верхнесрединной лапаротомии левую долю печени мобилизуем и отводим вправо. Желудок оттягиваем за большую кривизну книзу, при этом открывается доступ к пищеводному отверстию диафрагмы. Кардиальный отдел желудка низводим в брюшную полость. Грыжевой мешок полностью или частично иссекаем. Обычно достаточно произвести циркулярное частичное иссечение мешка в области кардии и пищеводного отверстия диафрагмы. Полное удаление грыжевого мешка не обязательно. Пищевод перемещаем в переднебоковой отдел расширенного отверстия диафрагмы. Затем, в зависимости от возраста ребенка, проводим в желудок зонд № 18-36 F. У взрослых используют балонные дилататоры или бужи № 40-60 F. Под контролем зрения и пальца на края пищеводного отверстия позади пищевода накладываем узловые не рассасывающиеся швы, сближая ножки диафрагмы. Швы не следует завязывать туго, чтобы не вызвать склерозирования мышечных ножек. Пищеводное отверстие ушиваем так, чтобы между его краем и пищеводом проходил кончик пальца.

Оперативное вмешательство следует сочетать с антирефлюксной операцией. Если даже рефлюкса не было до операции, очень велика вероятность его возникновения после манипуляций на пищеводно-желудочном переходе.

В литературе описано много способов оперативного лечения ГЭРБ. Опыт нашей клиники убедительно показал, что наилучшим методом является фундопликация по Ниссену с наложением короткой и широкой, флопирующей «floppy» манжетки. Для этого проводим широкую мобилизацию желудка, по большой кривизне примерно до уровня ворот селезенки. У детей старшего возраста и взрослых можно применить вариант Розетти, без широкой перевязки коротких сосудов, так как желудок у них достаточно большой, чтобы использовать для фундопликации только его дно. На зонде № 18-36 F накладываем максимально возможно свободную фундопликационную манжетку 2-4 швами, длиной 2–4 см. в зависимости от возраста ребенка. Манжетку фиксируем к пищеводу и диафрагме во избежание ее соскальзывания. Показанием к пилоромиотомии являлось нарушение эвакуации из желудка, выявляемое до операции. Мы значительно сузили показания к дренирующим операциям на желудке при фундопликации по Ниссену. Наши наблюдения показали, что задержка опорожнения желудочного содержимого у многих больных носит функциональный характер и обычно восстанавливается в послеоперационном периоде.

При рубцовом сужении пищевода, вызванного ГЭР, необходимости в его резекции обычно нет. Как показывает наш опыт и опыт других клиник, устранение рефлюкса приводит к обратному развитию стеноза и улучшению проходимости пищевода.

В последние годы описанная выше операция в нашей клинике осуществляется методом лапароскопии. Основанием к этому являются общие преимущества лапароскопической операции – отсутствие болевого синдрома, возможность рано начать кормление ребенка, сокращение сроков пребывания в стационаре, хороший косметический эффект, снижение спайкообразования в брюшной полости. Во время лапароскопической фундопликации отпадала необходимость в мобилизации левой доли печени. Хорошая визуализация вследствие увеличения позволяла проводить вмешательство более анатомично. Следует отметить, что чем младше ребенок, тем обычно меньше времени требуется на лапароскопическую фундопликацию по Ниссену.

Параэзофагеальные грыжи

Клиника. Параэзофагеальные грыжи редко встречаются у детей. При этой форме возможно ущемление грыжевого содержимого - желудка и кишечных петель. Однако чаще наблюдается неполный рецидивирующий заворот мезентерико-аксиального типа, когда желудок складывается по оси, проведенной поперечно от центра малой кривизны к большой. При этом пилорический отдел желудка смещается вверх и находится вблизи кардии. Ведущими симптомами при завороте желудка являются боль, вздутие в эпигастрии, тошнота и рвота.

При параэзофагеальных создаются условия не только для заворота но и для перегиба желудка, что может привести к нарушению пассажа, застойным явлениям и рвоте. Общие симптомы в этом случае, сводятся к гипотрофии, отставанию ребенка в физическом развитии, истощению, анемии, повышенной утомляемости, снижению аппетита.

Диагностика. Рентгенологическая картина параэзофагеальной грыжи имеет особенности уже при обзорном исследовании. При смещении в заднее средостение дна желудка, на обзорной рентгенограмме определяется кистозное образование, часто с уровнем жидкости. Желудок может располагаться справа или слева от тени средостения. В боковой проекции данное образование смещено кзади от средостения. Газовый пузырь желудка, находящийся в брюшной полости, уменьшен или отсутствует. Подвижность обоих куполов диафрагмы не нарушена. Тень грыжевого мешка обычно совпадает с тенью пролабированного желудка и повторяет его контуры.

Уточнить диагноз позволяет рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта, в том числе с использованием ирригоскопии.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия. При параэзофагеальных грыжах, во время осмотра дна желудка «на реверсе», рядом с входом в пищевод обычно выявляется щель, через которую часть желудка «уходит» в заднее средостение. Это является убедительным доказательством грыжи со смещением дна желудка.

Полноценное обследование обязательно должно включать в себя исследования на ГЭР, эзофагит и сопутствующую патологию желудка и двенадцатиперстной кишки.

Лечение. Наличие параэзофагеальной грыжи является показанием к операции. Вмешательство проводят через абдоминальный доступ. Содержимое грыжевого мешка низводят в брюшную полость. Ушивание расширенного пищеводного отверстия можно выполнить по Харрингтону, спереди и слева от пищевода или, лучше, по Аллисону – позади пищевода, который смещают кпереди и влево. Хирургическое вмешательство обязательно следует сочетать с антирефлюксной операцией (фундопликацией по Ниссену), как это описано выше. В последние годы данная операция часто выполняется лапароскопически.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГРЫЖИ ДИАФРАГМЫ У ДЕТЕЙ

Приобретенные диафрагмальные грыжи у детей встречаются редко и составляют около 9 % от всех видов диафрагмальных грыж. Эта группа включает грыжи, связанные с травмой, как самой диафрагмы, так и диафрагмального нерва.

При разрыве диафрагмы образуются ложные грыжи различного размера. Они могут проявлять себя сразу после травмы, спустя некоторое время, а иногда и через более длительный срок, в зависимости от размера дефекта, объема и вида выпавших органов. Заболевание чаще встречается у детей старшего возраста и по своему течению не отличается от такового у взрослых.

Повреждения диафрагмального нерва могут иметь место в родах, во время операций на шее и средостении. Возникающий при этом паралич диафрагмы в последующем может закончиться восстановлением ее функции или развитием релаксации с атрофией мышечного слоя диафрагмы (см. выше).

Клинические признаки травматических грыж могут проявляться или сразу после травмы, или через более длительный промежуток времени. Наиболее часто эта патология встречается у детей 3-7 лет.

В течении травматической диафрагмальной грыжи различают два периода: острый и хронический. В остром периоде симптомы повреждения диафрагмы могут быть замаскированы и отодвинуты на второй план, что усложняет диагностику.

Для повреждения диафрагмы и одновременного пролабирования в грудную полость брюшных органов характерно затрудненное, кряхтящее дыхание, одышка, выраженный цианоз и рвота. Оттенок перкуторного звука зависит от того, какие органы сместились в грудную полость. При пролабировании полых органов возникает тимпанит или коробочный звук, при перемещении печени и селезенки отмечается укорочение звука. Необходимо помнить, что разрыв диафрагмы часто сопровождается довольно интенсивным гемотораксом, в результате чего перкуторный звук над соответствующей половиной грудной клетки укорачивается. Как правило, выявляется смещение органов средостения и сердца в здоровую сторону, определяется ослабление дыхания на стороне поражения. Болезненность и степень напряжения мышц брюшной стенки зависят от сочетанного повреждения органов грудной и брюшной полости.

Иногда симптомы разрыва диафрагмы даже в остром периоде могут быть скудными, особенно когда значительного пролабирования брюшных органов в грудную полость не наблюдается, и нет сочетанных повреждений. В этих случаях, дети после травмы предъявляют лишь небольшие жалобы на болезненность и затрудненное дыхание. В последующем у ребенка может наступить улучшение самочувствия, но, спустя недели или месяцы, появляются жалобы характерные для хронической диафрагмальной грыжи.

Хронический период посттравматической диафрагмальной грыжи сопровождается жалобами на периодические боли и неприятные ощущения в животе, боку или груди, возникающие при беге, быстрой ходьбе или после еды. Часто отмечается одышка при физической нагрузке. Нередко, особенно у детей старшего возраста, ведущим симптомом, является чувство тяжести в подложечной области, возникающее после приема пищи, в связи с чем они могут ограничивать себя в еде. Рвота при этом обычно приносит облегчение.

Целенаправленный опрос детей или их родителей позволяет установить причинную связь между травмой и клиническими симптомами. Дети с травматическим разрывом диафрагмы не редко отстают в физическом развитии. Иногда можно видеть асимметрию грудной клетки, отставание ее при дыхании. Перкуторные и аускультативные данные изменчивы и зависят от перемены положения больного, степени наполнения кишечника и желудка. Нередко прослушивается шум плеска и перистальтические шумы в грудной полости. Сердечные тоны приглушены и лучше выслушиваются на здоровой стороне.

В то же время, примерно у 15 % детей, может иметь место бессимптомное течение заболевания.

Диагностика травматических диафрагмальных грыж в остром периоде часто затруднена, поскольку их симптомы маскируются признаками повреждения других внутренних органов: гемоторакс, пневмоторакс, гемопневмоторакс, ателектаз или коллапс легкого. Только после ликвидации указанных осложнений появляются характерные для диафрагмальной грыжи признаки.

При обзорной рентгенографии грудной клетки у больных обычно выявляются характерные признаки ложной диафрагмальной грыжи (см. выше). В сомнительных случаях целесообразно провести рентгенологическое исследование с контрастированием желудочно – кишечного тракта.

Диагностика повреждений диафрагмы облегчается в случаях требующих экстренной лапаратомии в связи с травмой внутренних органов. При этом следует помнить, что во время операции по поводу травмы живота или грудной клетки одновременно должна быть проведена ревизия диафрагмы.

Лечение. Оперативное вмешательство, выполняемое при травматической диафрагмальной грыже в остром периоде, зависит от характера травмы. Доступ, торакотомия или лапаротомия, в первую очередь определяется возможным сочетанным повреждением органов брюшной или грудной полости и должен быть достаточно широким и свободным. Ушивание поврежденной диафрагмы следует сочетать с тщательной ревизией других органов брюшной и грудной полости.

При выполнении операции по поводу травматической диафрагмальной грыжи в хроническом периоде нужно учитывать большую вероятность спаечного процесса в брюшной или грудной полости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, многочисленные исследования показывают, что диафрагмальные грыжи часто встречаются у детей, имеют различный характер, могут быть истинными и ложными, врожденными и приобретенными.

Наибольшие проблемы возникают при лечении врожденных ложных диафрагмальных грыж у новорожденных. Основной причиной высокой летальности в этой группе больных являются тяжелая сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность вследствие гипоплазии легких и легочной гипертензии. Прогресс в лечении этих детей может быть достигнут в результате общего прогресса методов интенсивной терапии новорожденных. Для этого требуется современная дыхательная и другая аппаратура для лечения новорожденных, использование высокочастотной ИВЛ и методики экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Весьма перспективным методом является внутриутробная, еще до рождения ребенка, коррекция порока.

Значительный прогресс достигнут в диагностике и лечении истинных диафрагмальных грыж. Точность диагностики позволили повысить такие методы как фиброэзофагогастроскопия, пищеводная манометрия, сцинтиграфия, ультрасонография, эндоскопическая ультрасонография. Разработаны новые синтетические материалы для пластики диафрагмы. Активно внедряются лапароскопические методы операций. Перспективно использование для лечения некоторых видов грыж торакоскопии.

Это позволило значительно улучшить результаты диагностики и лечения врожденных и приобретенных грыж диафрагмы у детей. Однако многие вопросы этой проблемы остаются открытыми. Об этом свидетельствуют все еще высокие показатели летальности при лечении отдельных видов диафрагмальных грыж у детей.

Контрольные вопросы.

1. Обязательными компонентами диафрагмальной грыжи являются:

А. грыжевые ворота, грыжевой мешок, грыжевое содержимое;

Б. грыжевое содержимое, грыжевые ворота;

В. грыжевой мешок, грыжевые ворота;

Г. грыжевое содержимое.

2. Частота встречаемости диафрагмальных грыж у детей составляет:

А. 1:100;

Б. 1:10000;

В. 1:100000;

Г. 1:2500.

3. В образовании мышечного отдела диафрагмы не принимают участия:

А. короткие мышечные волокна, начинающиеся от мечевидного отростка;

Б. наружная косая мышцы живота;

В. мышцы, идущие от 6 нижних ребер;

Г. мышцы, отходящие от медиальной и латеральной дугообразных связок, покрывающих m. psoas и m. guadratus lumborum;

Д. ножки мышц, идущих от первых трех поясничных позвонков.

4. В анатомическую классификацию диафрагмальных грыж у детей не входят:

А. грыжи заднего отдела диафрагмы;

Б. грыжи купола диафрагмы;

В. посттравматические грыжи;

Г. грыжи переднего отдела диафрагмы;

Д. грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

5. Наиболее частым сопутствующим пороком при диафрагмальной грыже является:

А. лобарная эмфизема;

Б. атрезия пищевода;

В. открытый артериальный проток;

Г. гидронефротическая трансформация почек.

6. Для подтверждения диагноза ”гипоплазии” легкого необходимо провести:

А. УЗИ;

Б. сканирование легких;

В. бронхоскопию;

Г. аортографию;

Д. бронхографию.

7. Из грыж диафрагмы у детей чаще всего встречаются:

А. френоперикардиальные;

Б. передние;

В. пищеводного отверстия;

Г. задние ложные;

Д. истинные.

8. При грыжах пищеводного отверстия наиболее информативны:

А. жесткая эзофагоскопия;

Б. рентгено-контрастное обследование пищевода и желудка;

В. фиброэзофагоскопия;

Г. обзорная рентгеноскопия;

Д. компьюторная томография.

9. У детей старшего возраста чаще всего встречаются:

А. передние грыжи диафрагмы;

Б. истинные грыжи диафрагмы;

В. грыжи пищеводного отверстия;

Г. задние ложные грыжи диафрагмы;

Д. френоперикардиальные грыжи.

10. Дифференцировать грыжу пищеводного отверстия надо с:

А. приобретенным стенозом пищевода;

Б. ахалазией пищевода;

В. врожденным стенозом;

Г. врожденным коротким пищеводом;

Д. дивертикулом пищевода.

11. Из перечисленных методов оперативного лечения релаксации диафрагмы не применяется:

А. ушивание истонченной зоны и пликирование диафрагмы без рассечения грыжевого мешка;

Б. частичное иссечение мешка и ушивание дефекта в виде дубликатуры;

В. торакоскопическое пликирование диафрагмы без рассечения грыжевого мешка;

Г. трансплантация легкого на стороне релаксации;

Д. укрытие дефекта сеткой из синтетического материала (лавсан, гортекс).

12. Оптимальным доступом при оперативном лечении ретростернальных грыж является:

А. верхне-срединная лапаротомия;

Б. торакотомия;

В. лапароскопический доступ.

13. Консервативное лечение эзофагеальных грыж включает все мероприятия кроме:

А. возвышенное положение;

Б. диету и дробное кормление;

В. зондовое кормление;

Г. назначение препаратов повышающих тонус нижнего сфинктера пищевода (прокинетики);

Д. назначение препаратов снижающих агрессивность желудочного содержимого (антациды, Н2 блокаторы гистамина, ингибиторы протонового насоса).

14. Затруднить диагностику травматической диафрагмальной грыжи у ребенка могу все состояния кроме:

А. гемоторакс;

Б. неосложненный перелом ребер;

В. пневмоторакс;

Г. гемопневмоторакс;

Д. ателектаз или коллапс легкого.

15. Среди пороков развития и заболеваний грудной полости наиболее частой причиной асфиктического синдрома, требующего хирургической коррекции является:

А. лобарная эмфизема;

Б. деструктивная пневмония;

В. ложная диафрагмальная грыжа;

Г. врожденные ателектазы;

Д. опухоль средостения.

16. При асфиктическом ущемления диафрагмальной грыжи имеют место все перечисленные симптомы кроме:

А. цианоза;

Б. беспокойства;

В. смещения средостения;

Г. вздутия живота;

Д. тахикардии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашкрафт К.У., Холдер Т.М. Детская хирургия – СПБ.: ИЧП «Хачфорд», 1996-1999. –– т. I и III.

2. Троян В.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: Учебно-метод. Пособие – БелМАПО. – Минск, 2003.

3. Bennett A.J., Driver C.P., Munro M. Bilateral congenital diaphragmatic hernia. // Ped. Surg. Int.– 2005, v. 21, n. 9. – p. 739-741.

4. Harrison M.R., Langer J.C., Adzick N.S. e.a. Correction of congenital diaphragmatic hernia in utero. Initial clinical experience. // Ped. Surg. – 1990, v. 25, n. 1. – p. 47-53.

5. Hedrick M.H. Estes J.M., Sullivan K.M. e.a. Plug the lungs until it grows (PLUG): a new method to treat congenital diaphragmatic hernia in utero. // Ped. Surg. – 1995, v. 29, n. 5. – p. 347-353.

6. O’Neill J.A. e.a. Principles of Pediatric Surgery - “Mosby”, St. Louis, 2004.

7. Puri P. Epidemiology of congenital diaphragmatic hernia. // Cong. Diaphr. Hernia. – Basel, 1999. – v. 24, p. 22-27.

8. M.I. Rowe e.a. Essentials of Pediatric Surgery – “Mosby”, St. Louis, Baltimore, 1995.

9. Schaarschmidt K., Straub J., Kolberg A. Thoracoscpic repair of congenital diaphragmatic hernia: a better access? // Ped. Surg. Int.– 2005, v. 21, n. 9. – p. 806-808.

10. K.J. Welch e.a. Pediatric Surgery – “Year Book Med. Publ.”, Chicago, 1998. – v. I. p. 589-601.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение 1

1. Краткий исторический обзор 2

2. Анатомия, эмбриология и патфизиология

диафрагмальных грыж у детей 4

3. Классификация диафрагмальных грыж у детей 12

4. Грыжи заднего отдела диафрагмы 14

5. Грыжи купола диафрагмы 24

6. Грыжи переднего отдела диафрагмы 28

7. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы 32

8. Приобретенные грыжи диафрагмы у детей 38

Заключение 41

Контрольные вопросы 42

Литература 45

Авторы:

Троян Василий Васильевич

Колесников Эдуард Михайлович

Гриневич Юрий Мечиславович

Козлов Олег Александрович

Игнатович Алексей Сергеевич