Л-тироксин: побочные эффекты

Я уже писала раньше, что меня жутко тошнит по утрам. И вот возникла у меня мысль, что это реакция организма на таблетки Эутирокс, кот. мне прописал эндокринолог с целью понижения уровня ТТГ. Пью их почти месяц, делать это нужно за час до еды. Я вставала на час раньше, послушно пила таблеточку и дальше спать. А когда просыпалась сразу бегом в туалет, тошнило уже во сне. И вот сегодня решила таблетку проигнорировать. И что вы думаете, утро мое было наполнено пением птиц, мурчанием кота и плотным завтраком(!!!), чего не было уже очееень долго! Ни намека на тошноту. И собственно вопрос, что теперь делать то?)) Врачам вроде надо доверять и слушаться, но организму то не нравится, это очевидно......Да, еще. Эутирокс совмещаю с йодомарином 200. От него никаких побочных эффектов нет, хватит ли его одного для моей щитовидки?

Повторно сдала кровь, все еще повышен ТТГ, но правда я с начала ноября не пью Эутирокс....сегодня была у врача, выписала она Л-тироксин на пробу, посмотрим как пойдет.

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

Определение понятия. Гиперпролактинемия относится к числу наиболее распространенных эндокринных синдромов, развивающихся на стыке репродуктивной эндокринологии и клинической нейроэн-докринологии. Стремительное накопление знаний в этой области относится к 70-80-м гг. прошлого столетия, после выделения ПРЛ как самостоятельного гормона из гипофиза в 1970 г., что повлекло за собой цепь исследований, посвященных эндокринологии ПРЛ и клинической фармакотерапии гиперпролактинемических состояний с помощью бромкриптина [7, 61, 69].

ПРЛ относится к числу филогенетически наиболее древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем к настоящему времени описано более 100 отдельных проявлений биологического его эффекта у различных видов животных (амфибии, рептилии, птицы, млекопитающие). Молекула ПРЛ состоит из остатков 198 аминокислот, последовательность включения которых в структуру молекулы в 16 % случаев идентична таковой гормона роста и также (16%) для плацентарного лактогена. Се-кретируемый гипофизом человека ПРЛ имеет различную молекулярную массу: -23 кДа (23К), -50 кДа (50К) и > 100 кДа (100К). Наиболее активную молекулярную форму представляет собой 23К ПРЛ, который у большинства людей составляет основную часть иммунореактивного гормона в крови. У женщин репродуктивного возраста стойкое повышение уровня ПРЛ в периферической крови, преимущественно за счет мономерной формы, приводит, как правило, к развитию синдрома персистирующей галактореи-аменореи, гипогонадизму бесплодию [11, 12]. Две другие иммунореактивные формы ПРЛ выявляются в крови обычно в небольших количествах. В ответ на введение антагониста рецепторов дофамина метоклопра-мида прирост содержания иммунореактивного гормона в сыворотке крови происходит в основном за счет низкомолекулярной формы и достигает максимума через 15-60 мин с последующим снижением к 60-120 мин уровня несколько превышающего исходный. Наряду с этим имеются данные о том, что однократное введение агониста ДА бромкриптина вызывает быстрое понижение уровня и общего, и низкомолекулярного иммунореактивного ПРЛ в крови при относительно слабом воздействии на уровень содержания высокомолекулярной его формы.

Молекулярный полиморфизм ПРЛ определяет значительное разнообразие биологических его эффектов при клинических проявлениях отдельных патологических состояний и симптомоком-плексов, а также нередкое несоответствие между повышенным уровнем ПРЛ в крови и клиникой заболевания. Так, например, при пролактинемии различного генеза, а также при нормопролактине-мической галакторее содержание высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови почти в каждом 4-м наблюдении существенно превышает содержание низкомолекулярной его формы [12]. На основании изучения особенностей влияния фармакологической стимуляции секреции ПРЛ на уровень содержания высоко- и низкомолекулярных его форм (при гиперпролактинемии с преобладанием ПРЛ с высокомолекулярной массой) было высказано предположение относительно различной биохимической природы этих двух форм и о негипофизарном происхождении высокомолекулярной формы или ее основной части. Не исключено, что этот феномен является следствием связывания мелких молекул ПРЛ с белками плазмы или их агрегации в сыворотке крови после освобождения их гипофизом. Возможно также, что одной из причин идиопатической гиперпролактинемии может быть присутствие в циркулирующей крови антипролактиновых аутоантител и связывания именно с ними значительного количества мономера ПРЛ. Результаты этих исследований послужили основанием для рекомендаций относительно целесообразности включения в алгоритм обследования пациенток со сложными в дифференциально-диагностическом отношении формами заболевания определения не только общего ПРЛ, но и высоко- и низкомолекулярных его форм в отдельности [11, 13].

В отличие от других гипофизарных гормонов ПРЛ не специализирован на регуляции какой-либо одной или даже нескольких функций организма, но вовлечен во многие физиологические процессы, в том числе в морфогенез, специфические клеточные функции, а также в репродуктивное поведение в целом и гестационный процесс в частности. Многие биологические эффекты ПРЛ - от участия в обмене электролитов до поведенческих реакций - в той или иной степени сопряжены с секрецией стероидных гормонов. Выявлены временные связи между уровнями ПРЛ и гонадотропных и стероидных гормонов в периферической крови. К числу наиболее выраженных биологических эффектов ПРЛ относится влияние на молочные железы и выделительную функцию почек. Гиперпролак-тинемия может быть обусловлена функциональной гиперсекрецией (так называемая функциональная гиперпролактинемия) или наличием микро- или макропролактином гипофиза. Сочетающиеся с гипер-пролактинемией нарушения состояния репродуктивной системы у женщин клинически проявляются нарушением овуляции и функции желтого тела, олиго- и/или аменореей, бесплодием, галактореей.

Частота. К сожалению, до настоящего времени мы не располагаем надежной информацией о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции, а представляемые в отдельных литературных источниках сведения касаются обычно определенных когорт пациенток, обращающихся за помощью по поводу бесплодия, аменореи, галактореи и других патологических состояний репродуктивной системы.

В соответствии со сводными данными 12 публикаций, представленными на основе обобщения материалов 2293 наблюдений, частота выявления гиперпролактинемии у страдающих аменореей женщин достигает в среднем 25,2 % с колебаниями в отдельных исследованиях в пределах от 11 до 47 %. Вместе с тем было отмечено, что галакторея имела место лишь у 55,6 % женщин с выявленной в ходе исследования гиперпролактинемией (колебания от 35 до 89 %). Аналогичные данные о частоте гиперпролактинемии получены в одном из исследований при обследования 324 пациенток, обратившихся по поводу вторичной аменореи. Гиперпролактинемия была

выявлена в 26,3 % случаев, причем в каждом 4-м наблюдении в сочетании с аденомой гипофиза. При скрининговом обследовании 1400 пациенток, обратившихся в клинику бесплодия нашего Центра, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована в 18,9% [61].

Косвенное представление о частоте гиперпролактинемии могут дать сведения об этиологической структуре отдельных форм этой патологии, в том числе и у больных, оперированных по поводу про-лактином. Так, по данным анамнеза 120 пациенток, наблюдавшихся в связи с операциями по поводу микро- и макропролактином, опухоль гипофиза была выявлена на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса - в 2,5 %, после родов - в 10 %, на фоне олигоменореи - в 35 %, после перорального приема контрацептивов - в 60%. В анамнезе других 45 пациенток, подвергшихся операции по поводу микропролактином, стресс было отмечен в 4 % случаев, предшествующие выявлению заболевания роды - в 11%, пероральный прием контрацептивов- в 22%, олигомено-рея - в 50%. Кроме того, 2/3 из них длительное время принимали с лечебной целью эстрогенные и гестагенные препараты. В других литературных источниках можно также встретить указания на то, что при гиперпролактинемии опухоли гипофиза обнаруживаются в 32 % случаев, частота использования оральных контрацептивов достигает 63,5 %, нарушения менструального цикла - 85 % (в том числе олигоменорея - 27 %, аменорея - 58 %, галакторея -67 %, гирсутизм - 42%), снижение либидо отмечают 60,5% пациенток.

Хотя приведенные сведения и не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных определение концентрации ПРЛ в плазме периферической крови необходимо и целесообразно уже на начальных этапах обследования по поводу нарушений репродуктивной функции. К настоящему времени совершенно очевидна (и это подтверждает наш личный опыт!) необходимость соответствующего обследования пациенток не только с типичными для синдрома гиперпролактинемии нарушениями, но также и больных с болезнью поликистозных яичников, предменструальным синдромом, так же как и женщин старших возрастных групп при тяжелом и резистентным по отношению к традиционному лечению течении КС.

Этиология и патогенез. Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими причинами, фармакологическими воздействиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. У практически здоровых женщин повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови наблюдается во время сна (что связано с циркадианным биологическим ритмом), после физических упражнений и при стрессовых ситуациях. Уровень ПРЛ возрастает в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью после родов, во время полового акта. Физиологическая гиперпролактинемия характерна также для плода и новорожденного в перинатальном периоде.

Гиперпролактинемию могут вызывать следующие причины:

пролиферация лактотрофов в передней доле гипофиза (про-лактинома);

другие опухоли гипофиза, которые блокируют тормозящие влияния гипоталамуса, а именно секрецию ПИФ, а также клинически нефункционирующие аденомы гипофиза или опухоли параселлярной локализации (менингиома, кранио-фарингиома);

эндокринные заболевания: первичный гипотиреоз (как следствие пролактинстимулирующего действия тиролиберина), болезнь поликистозных яичников, синдром Иценко-Ку-шинга, а также заболевания легких и почек;

ятрогенные воздействия лекарственных препаратов: нейролептики (фенотиазин, бутирофенон), транквилизаторы (бензодиазепин), антигипертензивные средства (резерпин, метилдофа), эстрогены (высокие дозы), оральные контрацептивы (ОК), а также неблагоприятные экологические условия [131, 150, 204].

В патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функций при стабильной гиперпролактинемии существенную роль играет изменение импульсного ритма секреции ГЛ и гонадотропных гормонов, а степень нарушений ритма и амплитуды секреции ЛГ и ФСГ находится в обратной зависимости от уровня содержания ПРЛ в сыворотке периферической крови [76]. Характеристика импульсной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых женщин и пациенток с гипер-пролактинемией представлена в табл. 4.1 [76]. Базальный уровень гонадотропных гормонов в крови у большинства пациенток с гипер

пролактинемией и бесплодием не отличается от нормы и только у 18 % обследованных с макропролактиномами больших размеров он снижен [62]. Функциональная активность гонадотрофов (по данным пробы с ГЛ) оказалась сохраненной у всех обследованных пациенток с функциональной гиперпролактинемией и микропролактиномами, уровень ЛГ возрастал в сравнении с исходным на 630 %, ФСГ - на 310%; у пациенток с макропролактиномами - на 321и215% соответственно. Своеобразная гиперергическая реакция отмечена у больных с поликистозными яичниками и гиперпролактинемией. Установлено также, что рецепция эстрогенов на уровне гипотала-мо-гипофизарных центров (по данным комбинированной пробы с эстрогенами и ГЛ) находится в пределах нормы вне зависимости от степени гиперпролактинемии. Описаны случаи гиперпролактинемии, сочетающейся с кальцификацией ножки гипофиза.

Гипоталамическая локализация нарушений репродуктивной функции при гиперпролактиновой аменорее находит подтверждение в ряде публикаций, свидетельствующих о существенном повышении уровня содержания в-эндорфина в периферическом кровотоке данного контингента больных и его нормализации в случае восстановления овуляции в процессе лечения агонистом ДА парло-делом. При отсутствии эффекта от лечения уровень Р-эндорфина в крови существенно не меняется. Эти данные указывают на роль нарушений опиоидного контроля репродуктивной системы в патогенезе гиперпролактинемической недостаточности яичников.

Пато- и морфогенез пролактином гипофиза, несмотря на многочисленные исследования, остается предметом длительных дискуссий. В частности, обращает на себя внимание возникновение указанных опухолей у женщин преимущественно репродуктивного возраста, причем нередко после гормональной контрацепции или после родов. Многие исследователи отмечают, что применение эстрогенов способствует повышению синтеза и секреции ПРЛ на уровне гипофиза. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рецепторы дофамина, расположенные на мембране лактотрофов, подвержены регулирующему влиянию стероидных гормонов. При высокой концентрации Э2 и низком содержании прогестерона в периферической крови количество рецепторов снижается; добавление же прогестерона способствует восстановлению нормального количества дофаминсвязывающих мест. Остается дискуссионным вопрос о том, являются ли аденомы гипофиза следствием гипер-или гипопродукции гипоталамических факторов или же возникают в результате возможных биохимических дефектов непосредственно в лактотрофах. Высказывается мнение, что именно последние могут служить причиной образования пролактином.

Выделение микро- и макропролактином имеет важное значение для практики, так как каждая из них характеризуется соответствующими клиническими проявлениями. Большинство пролактином имеет ультраструктуру, типичную для клеток, активно синтезирующих белковые гормоны. В ткани опухоли по мере ее роста нередко обнаруживаются вторичные изменения - кровоизлияния, кальци-фикация, амилоидное перерождение. В окружающей сосуды опухоли ткани обнаруживается фиброз. Под влиянием бромкриптина наблюдаются изменения как общей структуры, так и ультраструктуры пролактином. Через неделю после начала приема препарата размеры лактотрофов уменьшаются почти на 1/4 (23 %) от исходного. При лечении на протяжении 3 мес. и более усиливается фиброзирова-ние опухоли, однако после его прекращения происходит довольно быстрое восстановление первоначальной конфигурации и структуры опухоли. Результаты клинических наблюдений дают основание считать, что, несмотря на отсутствие ультраструктурных различий, микро- и макропролактиномы являются разными в морфогенети-ческом отношении типами опухолей. В отличие от макропролактином, микропролактиномы обычно не проявляют выраженной тенденции к росту.

Детальное изучение синдрома гиперпролактинемии позволило выделить две основные клинико-патогенетические формы заболевания - функциональную (идиопатическую) гиперпролактинемию и гиперпролактинемию, обусловленную наличием микро- или ма-кропролактиномы. Кроме того, при синдроме гиперпролактинемии выделяют заболевания, развивающиеся на фоне кистозных опухолей гипофиза и «пустого» турецкого седла.

Особое место в проблеме гиперпролактинемии у женщин занимает вопрос о связи этого синдрома с первичным гипертиреозом [63]. Имеются данные, что основными факторами, провоцирующими развитие гиперпролактинемии у больных первичным гипотиреозом женщин, могут служить беременность, роды и аборты. У больных с первичным гипотиреозом и нормопролактинемией имеет место корреляционная связь между уровнем тироксина и концентрацией ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии подобная связь отсутствует [69].

Значительные сложности в теоретическом и практическом отношении вызывает та форма гиперпролактинемии, которую выделяют как функциональную, или идиопатическую. В литературе активно обсуждается вопрос о том, является ли она промежуточной стадией в развитии пролактиномы или самостоятельной формой заболевания. Приводятся данные обследования 75 женщин с регулярным менструальным циклом и 44 пациенток с гиперпролактинеми-ей (концентрация ПРЛ в плазме крови 20-130 нг/мл), позволившие сделать заключение, что больные с диагнозом «идиопатическая гиперпролактинемии» представляют собой неоднородный контингент. Среди них были выделены пациентки с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови на фоне измененных ответов на соответствующие функциональные пробы и пациентки с недиагностированными ранее микро- и макропролактиномами. К аналогичному заключению пришли и другие исследователи [62].

Клиника. Клиническая характеристика синдрома гиперпролактинемии довольно разнообразна. Наиболее полное представление об отдельных клинико-патогенетических его формах дает анализ анамнестических и клинических данных, полученных при обследовании гетерогенного контингента пациенток, обращавшихся за помощью в клинику женского бесплодия. Частота выявления гиперпролактинемии у этого контингента женщин настолько велика, что нельзя не согласиться с предлагаемым ВОЗ алгоритмом, согласно которому определение уровня ПРЛ должно служить первым этапом обследования супружеской пары при бесплодном браке [70].

Согласно приводимым по материалам НЦ АГиП РАМН данным обследования пациенток с гиперпролактинемией, наследственная предрасположенность к нарушениям менструального цикла, ней-роэндокринным заболеваниям и бесплодию имеет место у каждой 5-й пациентки, тяжелые стрессовые воздействия в детском и пубертатном возрасте - у 8,1 % больных. В большинстве наблюдений возраст менархе и ритм менструаций соответствовали региональным нормам. Вместе с тем к моменту обследования нарушения менструального цикла по типу аменореи имели место в 74,4 % наблюдений, олигоменореи - в 20,4%; менструации были регулярными у 5,2% больных. В 75 % наблюдений бесплодие было первичным. Нарушения менструальной и репродуктивной функций при первичном бесплодии чаще всего выявлялись с началом половой жизни (42,5 %) и после тяжелых стрессовых ситуаций (13 %), а при вторичном - после родов (41,3 %) и самопроизвольного выкидыша (31,7 %). Внезапное, без очевидных причин прекращение менструаций было отмечено в 28,6 % наблюдений, что оказалось довольно характерным для контингента пациенток с быстрорастущими макропролактиномами гипофиза [62].

При гиперпролактинемии нередко наблюдается избыточная масса тела, в связи с чем определение уровня ПРЛ рекомендуется также у пациенток с эндокринным ожирением и в случае острой прибавки массы тела. Наблюдения над когортой мужчин с макроаденомами показали, вместе с тем, что прибавка и/или избыточная масса тела с размером опухоли непосредственно не связана. Наряду с этим отмечено, что лечение, способствующее нормализации уровня ПРЛ, приводит к снижению массы тела в 90 % наблюдений. Избыток массы тела при гиперпролактинемии нередко сочетается с задержкой жидкости в организме, что в определенной степени обусловливает характерный внешний вид данного контингента женщин. Изменения водного обмена сопряжены с изменениями в системе регуляции вазопрессин-окситоцин-кортизол. Так, по данным литературы, у здоровых женщин после водной нагрузки наблюдается снижение уровня содержания в плазме крови аргинина-8-вазопрессина, ок-ситоцина и кортизола и одновременно обнаруживается тенденция к снижению уровня ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии происходит задержка жидкости на фоне парадоксального повышения содержания аргинина-8 и окситоцина при неизмененном уровне кортизола и отсутствии изменений уровня ПРЛ.

По мере угасания функции репродуктивной системы уровень секреции ПРЛ в организме женщины имеет тенденцию к снижению, и в постменопаузальном периоде уровень секреции ПРЛ оказывается сниженным. При постменопаузальном синдроме гипер-пролактинемия относится к числу довольно редких состояний и при обследовании 2322 женщин в этом периоде жизни была выявлена лишь в 1 % наблюдений. Вместе с тем на фоне ЗГТ было отмечено существенное возрастание уровня ПРЛ [174]. Гиперпролактинемия способствует снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в организме женщины и в репродуктивном возрасте, что в первую очередь связывают с гипоэстрогенией. При этом, однако, не исключается возможность и прямого воздействия ПРЛ. Гиперпролактинемия выявляется также и при тяжелых аутоиммунных состояниях, таких как системная красная волчанка, артрит, увеит и др., в связи с чем к числу биологических эффектов ПРЛ относят и иммуномодулирующее воздействие.

К выраженным клиническим проявлениям гиперпролактинемии относятся и психоэмоциональные нарушения. Колебания уровня ПРЛ оказывают влияние на настроение, эмоции и поведение. В литературе можно встретить указания о том, что такие психологические факторы, как стресс и др., могут стимулировать повышение секреции ПРЛ и играть определенную роль в развитии пролактинсекретирую-щей опухоли гипофиза. Основной механизм физиологического воздействия ПРЛ направлен на метаболическую и поведенческую адаптацию к беременности и заботу о потомстве. Прицельное изучение психобиологических соотношений при различных формах первичной гиперпролактинемии было проведено у 53 женщин 18-64 лет, страдающих персистирующей галактореей и опсоменореей. При двукратном выявлении уровня ПРЛ > 670 мМЕ/мл была использована методология параллельного обследования двумя независимыми психиатрами с последующей оценкой надежности процедуры. У находившихся под наблюдением женщин психические нарушения, среди которых преобладали аффективные и соматоформные расстройства, были выявлены в 70 % случаев. При исследовании же личностных особенностей было обнаружено характерное сочетание усиленных симбиотических тенденций с консерватизмом, самодостаточностью и стеничностью [7]. В литературе можно встретить также указания на то, что у больных с пролактиномами психоэмоциональные нарушения сохраняются иногда и после успешно проведенного лечения и восстановления нормального гормонального профиля. Между тем у части женщин нормализация уровня ПРЛ и восстановление овуляции под влиянием парлодела сопровождаются исчезновением психосексуальных расстройств.

Что же касается тяжести нарушений менструального цикла, то отмечена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нарушений менструального цикла и степенью выраженности гиперпро-лактинемии при бесплодии [62]. Уровень ПРЛ существенно выше при олигоменорее - 2440 (2080-2965) мМЕ/л (р < 0,05) и, особенно, аменорее - 6989 (4960-10048) мМЕ/л (р < 0,01) по сравнению со значением при сохраненном ритме менструаций - 925 (730-965) мМЕ/л. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и Э2 установлена существенная коррелятивная зависимость. В соответствии с указанными особенностями гормональных соотношений хроническая ановуляция отмечена у всех больных с аменореей и у 71 % с олигоменореей, а недостаточность лютеиновой фазы цикла - у 29 % больных с олигоменореей и у всех больных с регулярным ритмом менструации.

Значительный интерес вызывают особенности развития га-лактореи у данного контингента больных. Выше были приведены данные, свидетельствующие о том, что хотя галакторея и патог-номонична для гиперпролактинемии, но отнюдь не является об-лигатным ее признаком. При гиперпролактинемии и бесплодии она была диагностирована у 77,4% больных, причем у 3,3% она носила транзиторный характер. В 55,6 % наблюдений появление галактореи совпало хронологически с нарушениями менструального цикла, а в каждом 5-м наблюдении выявление галактореи на 1,2 ± 0,8 года предшествовало их появлению. У 64 % пациенток обусловленная приемом эстроген-гестагенных препаратов галакторея возникала одновременно с нарушениями менструального цикла. Среди данного контингента больных галакторея диагностирована у 75,6% пациенток с аменореей, у 50,9% - с олигоменореей и у 28,5 % - с регулярным ритмом менструаций. Рентгенологическими методами патология молочных желез обнаружена у значительного большинства больных, из числа которых у 52,3 % были выявлены гиперпластические процессы, что в 2 раза превышает средние по-пуляционные данные. Не соответствующие возрасту инволютивные изменения отмечены в 26,2 % наблюдений, гирсутизм различной степени - в 38,3 %; уровень кортизола колебался в пределах нормы; СПКЯ был диагностирован у 11,8 % пациенток. При выявлении гиперандрогении сочетанный генез последней выявлен в 58,3 % случаев, яичниковый - в 29,2 %, надпочечниковый - в 12,5 %.

Таким образом, современный этап развития учения о нарушениях репродуктивной системы при гиперпролактинемии пополнился новыми и важными для повседневной клинической практики данными относительно функциональной гиперпролактинемии и связи между повышением уровня ПРЛ в периферической крови с некоторыми патологическими состояниями женской половой системы. Использование возможностей эндоскопических технологий для верификации этих состояний при бесплодии позволило дифференцировать их частоту у женщин с регулярным циклом и олигоменореей. При регулярном менструальном цикле и гиперпролактинемии наружный генитальный эндометриоз был выявлен в 55,4 % наблюдений, хроническое воспаление органов малого таза - в 27,2 %, миома матки - в 12,1 %, киста яичников - у 4,8 % женщин. При олигоменорее структура гинекологических заболеваний оказалась иной. Так, у 66,6 % женщин этой группы были выявлены поликистозные яичники, у 11,9% - наружный генитальный эндометриоз, у 9,6% - хроническое воспаление органов малого таза, у 4,8 % - миома матки. Изменения со стороны гениталий отсутствовали в 7,1 % наблюдений [60]. Наряду с выявленными закономерностями значимость результатов этих исследований заключается также и в том, что они проливают свет на природу и степень вовлеченности центральных структур регуляции репродуктивной системы женщины в патофизиологию системных изменений при распространенных гинекологических заболеваниях.

Диагноз. Важную роль в установлении диагноза играет тщательное изучение общего и специального анамнеза с обращением особого внимания на воздействие разнообразных стрессорных факторов. Накопленный в последние два десятилетия опыт позволяет утверждать, что выявление повышенного уровня ПРЛ в плазме периферической крови является одним из важнейших показателей нарушения процессов гипоталамической регуляции. Поскольку в развитии гиперпролактинемии ведущую роль играет широкий спектр системных изменений преимущественно центрального ге-неза, очевидна необходимость детального общетерапевтического обследования пациенток с уделением большого внимания состоянию эндокринной системы, особенно функции щитовидной железы и коры надпочечников. Выявление у данного контингента больных первичного гипотиреоза или другой эндокринной патологии может оказать существенное влияние на составление индивидуальной программы лечебных мероприятий.

Определение уровня ПРЛ в плазме периферической крови обычно сочетают с традиционной оценкой состояния репродуктивной системы путем определения соотношений между гонадотропными и половыми стероидными гормонами. В связи с тем, что наряду с бесплодием к числу наиболее характерных клинических проявлений нарушений репродуктивной системы при гиперпролактинемии относятся нарушения менструальной функции по типу олиго- или аменореи, одной из первоочередных задач является проведение дифференциального диагноза между основными клиническими вариантами этих нарушений.

В соответствии с общепринятыми представлениями, первичная аменорея - это отсутствие менархе у девочек-подростков в возрасте 16 лет, вторичная аменорея - отсутствие менструаций на протяжении 6 мес. у нормально менструировавших до развития заболевания женщин. Поскольку представление об аменорее относится к числу симптомов, а не диагнозов, трактовка результатов гормональных исследований требует четкой ориентации врача в патогенетических характеристиках основных форм аменореи у женщин репродуктивного возраста - гиперпролактиновой, гипо- и гипергонадотропной и нормогонадотропной, обусловленной нарушениями цирхорально-го ритма выделения ГЛ.

Параллельно с определением гонадотропных гормонов и ПРЛ исследуют концентрацию тиреоидных гормонов и содержание кор-тизола. При определении степени пролактинемии следует учитывать особенности физиологических колебаний уровня содержания ПРЛ в плазме периферической крови. Подобный подход имеет особое значение для диагностики функциональной гиперпролактинемии, которую можно выявить в части наблюдений лишь при исследовании проб крови в период физиологического подъема уровня ПРЛ во время сна (от 3 до 6 часов утра). Важное значение имеет и кратность исследований, которая позволяет отличить транзиторную гиперпролактинемию от перманентной. В связи с этим рекомендации о количестве необходимых гормональных исследований уровня ПРЛ для выявления гиперпролактинемии неоднозначны. Так, в

повседневной клинической практике для первоначального выявления умеренной гиперпролактинемии чаще прибегают к 3-кратному определению ПРЛ. Между тем в целях дифференциального диагноза между стабильной и транзиторной (функциональной) ги-перпролактинемией некоторые авторы предлагают даже 5-кратное исследование концентрации ПРЛ. Определение же циркадианного профиля содержания ПРЛ имеет особую диагностическую и прогностическую ценность при обследовании больных с пролактино-мами и выявлении при рентгенологическом исследовании «пустого» турецкого седла. У пациенток с гиперпролактинемией существенно снижены и величина ночного подъема ГГРЛ, и суточная амплитуда его колебаний.

На рис. 4.1 представлены данные об уровне пролактинемии при галакторее различной этиологии [143]. Имеются также данные относительно суточных флюктуации ПРЛ в крови при различных формах гиперпролактинемии. Так, при первичном гипотиреозе, со

Рис. 4.1. Содержание ПРЛ в плазме периферической крови при галакторее различной этиологии (по [143]):

А - опухоли гипофиза; В - идиопатическая форма с сохраненным менструальным циклом; С- идиопатическая форма с аменореей; D - послеродовая аменорея-галакторея (синдром Киари-Фроммеля); Е- применение транквилизаторов; F- после пероральной контрацепции; G- гипотиреоз; Н- «пустое» турецкое седло; J - разное. Темные кружки - пациентки с акромегалией; светлые кружки или треугольники - пациентки, обследованные только после операции или радиотерапии провождающемся лактореей-аменореей, гиперпролактинемия имеет постоянный характер без суточных колебаний; при первичном гипотиреозе с лактореей и нарушениями менструального цикла или без таковых отмечается транзиторная ночная гиперпролактинемия, тогда как у женщин с первичным гипотиреозом без нарушений со стороны репродуктивной системы обычно сохранен физиологический ритм секреции ПРЛ с параметрами, соответствующими здоровым женщинам. При первичном гипотиреозе развитие гиперпро-лактинемии не связано ни с возрастом, ни со степенью тяжести заболевания [143].

Несмотря на значительное количество фармакологических проб, применяемых при диагностике синдрома гиперпролактинемии, ни один из динамических тестов не дает возможности безошибочно дифференцировать гиперпролактинемию, обусловленную развитием опухоли гипофиза, от других форм неопухолевой природы. Вместе с тем сопоставление исходного уровня ПРЛ со степенью реакции на функциональные нагрузки имеет важное вспомогательное значение. Вероятность наличия пролактинсекретирующей опухоли гипофиза тем выше, чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы.

Для проведения стимулирующих фармакологических проб используются антагонисты дофамина, воздействующие на синтез и освобождение ПРЛ (галоперидол, хлорпромазин, метоклопрамид). Ингибирующие пробы основаны на применении агонистов ДА, взаимодействующих с его рецепторами. Наиболее широко используют такие агонисты ДА, как L-дофа, апоморфин, бромкриптин, метерголин, амфетамин. При проведении функциональных проб с последующим динамическим определением уровня ПРЛ и ТТГ в сыворотке крови наибольшее распространение получили следующие дозы: тиролиберин - 400 мкг в/в, бромкриптин - 5 мг внутрь, соматостатин - 50 мкг/кг/мин в/в, ГЛ - 100 мг в/в.

Некоторые затруднения в диагностическом отношении вызывают выявление и трактовка спорадической гиперпролактинемии, определяемой у части как практически здоровых, так и страдающих бесплодием женщин в середине фазы роста и созревания фолликула и/или лютеиновой фазы цикла. С нашей точки зрения, обнаружение этого феномена проливает свет на некоторые интимные механизмы связи между уровнем секреции ПРЛ, функцией яичников и тиреоидной системой.

Так, при изучении феномена спорадической гиперпролактинемии в целях выявления однократного или повторного повышения уровня ПРЛ в крови у 133 волонтеров с верифицированной овуляцией и нормопролактинемией было сделано заключение о том, что спорадическая гиперпролактинемия в лютеиновой фазе цикла относится к числу относительно распространенных и обычных явлений. Она была отмечена у 36 % обследованных, причем в большинстве наблюдений (69 %) наблюдалось повторное повышение уровня ПРЛ [204]. В другом исследовании [158] тест с метаклопрамидом был использован в целях выявления латентной гиперпролактинемии (повышение уровня ПРЛ до 150 нг/мл и более) в середине фазы роста и созревания фолликула методом случайной выборки у 174 женщин с бесплодием. В ходе этих исследований были определены группы риска выявления латентной гиперпролактинемии в середине фол-ликулиновой фазы цикла. К данной категории женщин авторами отнесены пациентки, у которых до функциональной нагрузки имел место более низкий уровень ЛГ (р < 0,01) и Э2 (р < 0,001) и более высокий уровень тестостерона (р < 0,005) в сравнении с теми, у кого латентная гиперпролактинемия не была выявлена [12].

Как уже указывалось, к числу возможных ятрогенных причин гиперпролактинемии относится применение ОК. В связи с этим для определения риска развития данной патологии отдельные авторы считают целесообразным определение уровня ПРЛ в крови у женщин до начала гормональной контрацепции. Подобное заключение основывалось на данных наблюдения за 100 женщинами 19-35 лет, которые пользовались оральной контрацепцией на протяжении 6- 120 мес. и были рандомизированы соответственно дозе эстрогена в препарате (35 и 50 мкг). Было отмечено существенное возрастание уровня содержания ПРЛ в сыворотке крови на фоне приема контрацептивных препаратов в обеих группах обследованных, причем более значительное при приеме высокодозированных соединений. Вместе с тем, по данным наблюдения за 16 молодыми женщинами с идиопатической гиперпролактинемией и 8 с микроаденомой гипофиза, не было отмечено неблагоприятного влияния после 2-летнего приема ОК современных поколений на размер опухоли при несущественных колебаниях уровня ПРЛ [204]. Приведенные выше данные дают основание рекомендовать включение определения ПРЛ в спектр исследований, необходимых для индивидуального подбора метода регуляции репродуктивной функции.

Рентгенологическое исследование черепа проводится, как правило, на начальных этапах обследования больных с нейроэндокрин-ными нарушениями репродуктивной системы. При гиперпролакти-немии оно проводится в двух проекциях: исследуют форму, размер и контуры турецкого седла - костного ложа гипофиза - при фокусном расстоянии 60 см. При прицельном снимке турецкого седла измеряют сагиттальный, т.е. наибольший переднезадний размер седла (составляющий в среднем около 12 мм) и вертикальный размер или высоту седла (около 9 мм). Результаты компьютерной томографии в качестве второго этапа обследования дают возможность дифференцировать органические изменения гипофиза - макропролактино-мы, кистозные опухоли, «пустое» турецкое седло. К ранним рентгенологическим признакам опухоли гипофиза относятся: локальный остеопороз стенок турецкого седла, тотальный остеопороз стенок седла без изменений структуры костного свода черепа, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла и частичное или тотальное истончение передних и задних клиновидных отростков. Диагностическое значение имеет также и симптом двойных контуров. В литературе имеются указания на наличие прямой коррелятивной зависимости между исходным базальным уровнем ПРЛ и размером турецкого седла на краниограмме. Исключение составляет группа пациенток с турецким седлом, у которых увеличение размера последнего или выявление 2-3-контурного дна сочетается с умеренной гиперпролактинемией.

У женщин с гиперпролактинемией и бесплодием характерные для макропролактиномы краниографические признаки выявляются в каждом 5-м наблюдении [62]. Результаты использования компьютерной томографии и ядерного магнитного резонанса, используемых в качестве второго этапа обследования, дают возможность верифицировать диагноз пролактиномы величиною до 1 см. Схематическое изображение рентгенологических признаков опухолевого процесса в гипофизе представлено на рис. 4.2. Подобные исследования сочетают также с традиционными исследованиями состояния ЦНС (реография сосудов мозга, ЭЭГ, офтальмоскопическое исследование и т.д.).

Поскольку гиперпролактинемия постоянно сопровождается бесплодием, перечисленный выше спектр специальных исследований сочетают обычно с детальным обследованием состояния репродуктивной системы бесплодной пары. Алгоритм обследования

бесплодной пары, предлагаемый ВОЗ, представлен схематически на рис. 4.3 [70,71].

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гипер-пролактинемии, полученные на основе комплексного динамического обследования соответствующего контингента гинекологических больных, представлены ниже [62].

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений в области турецкого седла на краниограмме и томограмме при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных пробах с метоклопрамидом и тиролиберином. Менструальный цикл регулярный (в 32 % случаев) или нарушен по типу олигоменореи (в 64% случаев). Галакторея диагностируется у 30% больных. Гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах выявляются в 2-2,5 раза чаще, чем при органическом ге-незе заболевания, у 82 % больных наряду с повышенным уровнем ПРЛ диагностируются поликистозные яичники, гирсутизм, гипе-рандрогения, нарушения жирового обмена, наружный генитальный эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.

Для больных с микроаденомами гипофиза характерна неизмененная рентгенологическая картина турецкого седла при наличии участков уплотнения в ткани гипофиза по данным томографии. Колебания уровня ПРЛ составляют 2500-10 000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи (80 %) и олигоменореи (20 %), частота галактореи - 70%. Органическая патология гениталий и нейроэндокринная патология выявляются в 15 % случаев, преимущественно при олигоменорее. Эффективность терапии агонистами дофамина составляет 85 %.

Группа больных с макроаденомами гипофиза имеет патологически измененное турецкое седло: его размер увеличен, дно 2-3-кон-турное, с признаками склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширения входа в седло. На томограмме определяются участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ превышает 5000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи (100%) и в 96% случаев сопровождается галакторе-ей. Эффективность терапии парлоделом составляет 44 % и низка при макроаденомах. У пациенток с кистозными опухолями на кра-ниограмме диагностируются патологически измененное турецкое седло и участки пониженной плотности в сочетании с уплотнением ткани гипофиза по периферии. Уровень ПРЛ аналогичен таковому у пациенток с макроопухолями, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином всегда отрицательные. Кистозные опухоли выявляются у больных, получавших или получающих в лечебных целях парлодел. При клиническом обследовании выявляется аменорея-галакторея.

Для группы пациенток с «пустым» турецким седлом характерно несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При невысоком базальном уровне ПРЛ (2100-3200 мМЕ/л) турецкое седло на краниограмме патологически изменено (увеличено в размере, баллоновидное, асимметричное), на томограмме - картина «пустого» турецкого седла. Пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи или олигоменореи в сочетании с галактореей либо без нее. Центральный генез указанных нарушений репродуктивной функции подтверждается данными изучения пульсирующей секреции гонадотропных гормонов. Определение гетерогенности патогенеза заболевания при различных формах гиперпролактине-мии составляет неотъемлемую основу выбора программы лечебных мероприятий.

Лечение. Существенное повышение эффективности лекарственной терапии нарушений репродуктивной системы, сочетающихся с гиперпролактинемией неопухолевой природы, связано с введением в клиническую практику одного из производных спорыньи - бромкриптина. Препарат обычно назначают в дозе 1,25-2,5 мг 2-3 раза в день. В очень редких случаях суточную дозировку повышают до 10-15 мг. Потенциальный дофаминерги-ческий агонистический эффект препарата может вызвать у ряда особо чувствительных пациенток развитие гипотонии и/или появление диспептических явлений в виде тошноты и рвоты. Появления подобных побочных эффектов можно избежать путем снижения начальной дозы препарата до 1,25 мг и менее, приема его после еды с еженедельным постепенным повышением дозы. Указанные побочные явления обычно исчезают после приема бромкриптина в течение первых нескольких дней. Необходимо также упомянуть, что в последующие несколько недель после окончания приема бромкриптина у части больных возможно развитие феномена последействия с умеренным возрастанием уровня ПРЛ и довольно медленным и постепенным его снижением до нормальных значений.

Прием бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день приводит обычно к довольно быстрому восстановлению овуляторного менструального цикла, что подтверждается двухфазным характером базальной (ректальной) температуры тела, адекватным повышением уровня прогестерона в плазме периферической крови в середине гипертермической фазы цикла и секреторным превращением эндометрия. Рядом исследователей отмечено сравнительно быстрое появление овуляторных циклов после начала лечения, что свидетельствует о сохранности процесса фолликулогенеза в яичниках, несмотря на повышенный уровень ПРЛ в крови. В связи с тем, что механизм лечебного эффекта бромкриптина реализуется преимущественно на уровне гипоталамуса, описанный результат достигается вне зависимости от этиологии гиперпролактинемии. Вместе с тем в случае ме-дикаментозно обусловленной галактореи (в частности, при лечении нейролептиками психических заболеваний) для преодоления до фаминергической блокады необходимо назначение более высоких суточных доз препарата. Вопрос же о целесообразности применения бромкриптина для лечения бесплодия у больных с нормальным уровнем ПРЛ в крови до сих пор остается дискуссионным. Однако в литературе можно встретить упоминания о положительном влиянии подобного воздействия у ряда пациенток с нерегулярными и длительными маточными кровотечениями, не поддающимися традиционным методам лечения.

В клинической практике нашли применение и другие производные алкалоидов спорыньи - метерголин, абергин, норпролак, достинекс и др. Имеются данные [69], что после 10-дневного приема метерголина в дозе 4 мг/сут у больных с гиперпролактинемической аменореей существенно возрастает уровень ЛГ в плазме крови, тогда как содержание 17р-эстрадиола и, особенно, прогестерона меняется в меньшей степени. Клинический эффект указанных препаратов в некоторой степени отличается от эффекта парлодела.

По мнению большинства исследователей, при лечении пациенток с бесплодием на фоне гиперпролактинемии (без рентгенологических признаков пролактиномы) целесообразно применение малых доз бромкриптина (1,25 мг/сут) не более 3 мес. подряд. Согласно сводным данным, приводимым в ряде обзорных публикаций, под влиянием бромкриптина регулярный менструальный цикл восстанавливается у 86 % пациенток с гиперпролактинемией, галак-торея исчезает у 97 % женщин. На фоне приема препарата зачатие происходит у 80 % стремящихся забеременеть женщин.

У пациенток с микропролактиномами уровень ПРЛ снижается в такой же степени, как и при функциональной гиперпролактинемии, при приеме бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Одновременно происходит обратное развитие признаков гипогонадизма. Действие бромкриптина на снижение уровня ПРЛ обратно пропорционально степени гиперпролактинемии. Нередко возникает необходимость использовать более высокие дозы препарата; в этих случаях нужно обратить особое внимание на то, чтобы больная принимала его во время еды, во избежание постуральной гипотензии и диспептиче-ских явлений. Лечение рекомендуется начинать с приема 1,25 мг в вечернее время с последующим приемом указанной дозы 3 раза в течение следующего дня. Каждые 4 дня дозу препарата повышают до достижения нормального уровня ПРЛ в крови. Суточную дозу абер-гина подбирают индивидуально - от 4 до 16 мг/сут на 2-3 приема во время еды. Побочной реакцией препарата является гипотоническое действие, которое выражено в меньшей степени, чем при приеме других препаратах бромкриптина. Подобный медикаментозный метод лечения в определенной степени конкурирует с селективной гипофизэктомией или лучевым воздействием и нередко используется в сочетании с ними.

У пациенток с макропролактиномами также проводят медикаментозное лечение, однако в этих условиях не всегда удается добиться нормализации уровня ПРЛ в крови путем применения больших доз препарата. На первом этапе лечения при макропролактиномах с увеличением турецкого седла чаще прибегают к медикаментозной терапии до хирургического вмешательства, особенно у стремящихся к беременности женщин. Вместе с тем лечение бесплодия, сочетающегося с гиперпролактинемией, требует особого внимания, ибо во время беременности происходит увеличение размера пролакти-номы. У части пациенток с интраселлярной пролактиномой беременность после соответствующего лечения нередко протекает без осложнений, а бессимптомное развитие инфарктов в ткани опухоли у ряда женщин может способствовать спонтанному восстановлению овуляторного цикла. Имеются данные, что осложнений со стороны опухолей значительного размера при беременности удается избежать путем проведения медикаментозного лечения до беременности, поскольку производные алкалоидов спорыньи оказывают на опухоль антипролиферативный эффект.

В последние годы для лечения гиперпролактинемических состояний применяют препарат достинекс, 1 таблетка которого содержит 0,5 мг каберголина. Препарат обладает выраженным и длительным пролактинснижающим действием, в связи с чем назначается после индивидуального подбора минимально эффективной дозы (чаще 1-2 таблетки в неделю) с регулярным (1 раз в неделю) определением уровня ПРЛ в сыворотке крови.

Нормализация уровня ПРЛ при гиперпролактинемии имеет не менее важное значение и в течение ранних сроков беременности у страдающих привычным невынашиванием женщин. В литературе приводятся сведения о том, что в популяции женщин с привычным невынашиванием беременности нарушения секреции ПРЛ в качестве основной и единственной причины этой патологии могут встречаться в 18-20 % наблюдений. Благоприятные же исходы беременности и рождение живого плода, согласно данным рандомизированного исследования, отмечены среди леченных бромкриптином женщин в 85,7 % случаев, а среди нелеченных - в 52,4 %.

У больных с первичным гипотиреозом и гиперпролактинемией, в том числе и при увеличении размера гипофиза вследствие вторичной гиперплазии тирео- и лактотрофов, 1-й линией лечения должно быть назначение препаратов тиреоидных гормонов. После ЗГТ L-тироксином (100 мкг/сут) состояние эутиреоидизма и, соответственно, нормализация функции яичников наступают уже после первых 3 месяцев лечения. К назначению парлодела прибегают лишь при недостаточном клиническом эффекте [207].

Прогноз и профилактика. Согласно материалам наблюдений, проведенных в НЦ АГиП РАМН [61], эффективность комплексной поэтапной дифференцированной терапии бесплодия при гипер-пролактинемии составляет 79,7%, причем течение беременности и родов не зависит от причин этой патологии. Отмечено, что показатели физического и нервно-психического развития, заболеваемость и социальная адаптация детей, рожденных от матерей с гиперпролактинемией, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния заболевания и приема агонистов ДА на потомство. Проведенные соответственно целенаправленной терапии беременность, роды и лактация не оказывают отрицательного действия на течение гипер-пролактинемии. Течение заболевания в послеродовом периоде в основном определяется характером регрессивных изменений в лак-тотрофах гипофиза, развивающихся под влиянием лечения агониста-ми дофамина. Диспансеризация данного контингента больных после родов и своевременно начатое лечение парлоделом предупреждают рецидив заболевания в отдаленные сроки у 89,5 % женщин [61].

В данном разделе были рассмотрены некоторые аспекты проблемы гиперпролактинемии в клинике нарушений репродуктивной функции. Необходимо еще раз подчеркнуть, что широкое распространение этой патологии в женской популяции требует определенного внимания к данному феномену при ведении различных категорий гинекологических больных.

книга

Способность к имплантации является одной из основных интегральных характеристик оценки качества эмбрионов в программе ЭКО. Показано, что наибольшая частота наступления имплантации и беременности наблюдается при переносе эмбрионов с ранним наступлением первого деления и быстрыми темпами дробления; имеющих более 7 бластомеров одинаковой формы и равного размера и наличием не более 15% цитоплазматических фрагментов на 3-й день наблюдения. Одним из важнейших критериев отбора эмбрионов для последующего переноса в полость матки является их способность к формированию бластоцисты. Перенос эмбриона в стадии бластоцисты позволяет увеличить частоту наступления беременности до 50-60% случаев на эмбриоперенос.

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла, по данным функциональной, ультразвуковой диагностики и определения уровня прогестерона, во вторую фазу менструального цикла диагностирована у 161 женщины. Из них функциональ ная гиперпролактинемия (ГП+НЛФ) без нарушения функции щитовидной железы выявлена у 57 пациенток, смешанная гиперандрогения (ГАГ+НЛФ) - у 30, сочетание гиперандрогении и гиперпролактинемии (ГАГ+ГП+НЛФ) - у 5. Наружный генитальный эндометриоз, в основном I-III степени тяжести в сочетании с НЛФ (ЭНД+НЛФ) диагностирован у 36 больных.

Отдельную группу составили 11 женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и хронической ановуляцией.

Для анализа отобраны лечебные циклы пар, у которых при двукратном исследовании эякулята полового партнера подтверждена нормоспермия.

Стимуляцию суперовуляции во всех лечебных циклах осуществляли с использованием препаратов а-ГнРГ (декапептил-дейли) в сочетании с чМГ (хумегон, меногон). В качестве индуктора овуляции использовали прегнил (10 000 МЕ). Начиная с 21-го дня менструального цикла, предшествующего стимуляции, с целью коррекции гормонального статуса и улучшения результатов лечения 15 пациенткам из группы ГАГ+ НЛФ назначали дексаметазон в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки, до дня ультразвуковой диагностики беременности.

Дексаметазон достоверно увеличивал количество выношенных беременностей в группе ГАГ+НЛФ (p<0,05).

Как повысить шансы на успех программы ЭКО?

Средний процент успешно завершенных циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) вычислить непросто. Вероятность беременности после ЭКО зависит прежде всего от диагноза пары. Разумеется, большое значение имеет оптимальность назначенного курса лечения бесплодия и уровень профессионализма врачей клиники ЭКО. Средний показатель успешных программ ЭКО составляет примерно 35-40%.

Существует несколько действенных методов повышения шансов на успех ЭКО, рекомендуемых репродуктологами.

Подсадка бластоцист. На сегодняшний момент большинство врачей склоняются к тому, что бластоциста (5-6-дневный эмбрион) является оптимальной для переноса формой зародыша. При лечении бесплодия методами вспомагательных репродуктивных технологий (ВРТ) частота успешной имплантации бластоцисты в матку составляет 50%, у трехдневных эмбрионов - 25%. Еще важным является то, на трехдневной стадии развития собственный геном эмбриона неактивен, зародыш развивается за счет яйцеклетки. Таким образом, если в геноме имеются отклонения - эмбрион остановится в развитии после переноса в матку. При подсадке бластоцисты этот «блок развития» зародыш преодолевает в пробирке, что повышает вероятность успешного развиваться в организме матери. По наблюдениям репродуктологов, в случае подсадки бластоцист внематочные беременности, выкидыши и замершие беременности случаются значительно реже. Однако не все клиники ЭКО могут предложить паре перенос бластоцист. Для осуществления такого переноса нужна «сильная» эмбриология, наличие особых сред для бластоцист и специальные катетеры для переноса.

Лазерный хэтчинг. На 6-7 день развития эмбрион прикрепляется к стенке матки. Для того, чтобы этот процесс прошел успешно, эмбрион сначала должен «вылупиться» из своей оболочки. В случае, когда оболочка слишком толстая либо у эмбриона недостаточно ферментов для ее расщепления, беременность не наступает. Замечено, что чем больше возраст женщины, тем толще и плотнее оболочка эмбриона, что приводит к более низкой вероятности вылупления эмбриона и прикрепления его к стенке матки. Для облегчения этого процесса и увеличения вероятности наступления беременности, используется вспомогательный хэтчинг. В современных клиниках ЭКО для хетчинга используются лазерные лучи, которые истончают оболочку, обусловливая легкое освобождение от нее зародыша.

Современные клиники ЭКО учитывают факторы влияния подсадки бластоцист и лазерного хэтчинга на наступление беременности после ЭКО. Таким образом, для повышения вероятности успешного ЭКО, лечение бесплодия предусматривает кроме непосредственно ЭКО, такие возможности, как ИКСИ, выращивание эмбриона до стадии бластоцисты (5-е сутки развития), замораживание эмбрионов, вспомогательные лазерные «насечки» на оболочке эмбриона (хэтчинг), циклы переноса криоконсервированных эмбрионов соответственно их количеству и медикаменты, необходимые для стимуляции овуляции. Благодаря этому комплексу процедур вероятность положительного исхода ЭКО повышается до 75-80%, тогда как при обычном искусственном оплодотворении беременность наступает только в 35-40% случаев.

Стимуляция с помощью ФСГ начинается сразу после прекращения приема противозачаточных препаратов и антагонист добавляется, когда фолликулы достигают определенного размера (около 14 мм). Это лекарство помогает предотвратить преждевременную овуляцию.

- Целью стимуляции яичников является получение хотя бы двух фолликулов размерами 15-18 мм. Когда анализы крови и УЗИ показывают, что фолликулы "готовы", нужно сделать инъекцию ХГТ (хорионический гонадотропин - Ovidrel®, Pregnyl®, Novarel®). ХГТ обычно вводится подкожно в определенное время вечером. Это позволяет фолликулам подготовится к забору яйцеклеток около 36 часов позднее.

Побочные эффекты лечения. Инъекции ФСГ, сами по себе, не вызывают побочных явлений. Однако вследствие лечения яичники увеличиваются в размерах, что может вызывать вздутие живота, и дискомфорт, а в более тяжелых случаях тошноту и даже рвоту.

Синдром гиперстимуляции яичников это состояние, которое проявляется чрезмерным увеличением яичников и вздутием живота. Женщина может жаловаться на сильные боли в животе, рвоту. А в случае отсутствия лечения могут образовываться сгустки крови, перекрывающие сосуды нижних конечностей или легких, а также нарушения баланса жидкостей в организме. Легкие формы этого синдрома случаются у 2-6% женщин получающих лечения для индукции овуляции. Тяжелые формы синдрома гиперстимуляции яичников возможны в примерно 1% случаев.

Риск развития этого осложнения может быть снижен прекращением курса ЭКО при чрезмерном повышении уровня эстрогена в крови или если на УЗИ определяется слишком большое количество фолликулов. Цикл экстракорпорального оплодотворения может быть прекращен до введения ХГТ или после забора яйцеклеток. Если лечение прервано после изъятия яйцеклеток, то они обычно оплодотворяются и замораживаются для использования в последующем цикле. Так как симптомы синдрома гиперстимуляции яичников максимально выражены на 3-5 день после извлечения яйцеклеток, то решение о заморозке эмбрионов может быть отложено на этот срок.

Забор яйцеклеток. Примерно через 32 - 36 часов после введения ХГТ проводится процедура забора яйцеклеток. Врач вводит датчик УЗИ во влагалище и затем использует специальную иглу для извлечения яйцеклеток из фолликулов. Процедура занимает от 15 до 30 минут, в зависимости от количества фолликулов, и проводится под воздействием успокаивающих лекарств.

Серьезные осложнения при извлечении яйцеклеток случаются редко, но возможны побочные явления, такие как, боли в области малого таза, небольшое кровотечение и вагинальные выделения. При появлении побочных явлений нужно немедленно связаться с лечащим врачом. Вздутие живота и дискомфорт могут быть также признаками синдрома гиперстимуляции яичников.

После забора яйцеклеток женщина остается под наблюдением несколько часов, и если нет осложнений, может уйти домой. Рекомендуется воздержаться от вождения машины или работы в течение 24 часов.

Оплодотворение. После извлечения яйцеклеток они смешиваются со спермой в лабораторных условиях, и происходит оплодотворение. Обычно, оплодотворяются около 50% яйцеклеток.

В случаях выраженной патологии спермы (бесплодие вследствие мужского фактора) оплодотворение производится путем интрацитоплазматического введения спермы - прямого введения сперматозоида в яйцеклетку под контролем микроскопа. Оплодотворение достигается в 50-70%.

Перенос эмбрионов. Примерно через 2-5 дней после забора одна или более яйцеклетки помещаются в матку женщины с помощью тонкого, гибкого катетера, вводимого через шейку матки. Некоторые женщины могут испытывать небольшие боли во время процедуры. Анестезия обычно не требуется.

После проведения процедуры рекомендуется домашний отдых в течение нескольких часов. Хотя исследования не подтверждают, что покой повышает вероятность наступления беременности, большинство женщин предпочитают отдых.

Большинство врачей рекомендуют прием препаратов прогестерона для увеличения шансов имплантации эмбриона в полости матки. Прием лекарства начинается или в день забора или в день возврата яйцеклеток. Лекарство назначается в виде вагинального геля или свечи или же в виде внутримышечной инъекции.

Каково оптимальное количество эмбрионов для пересадки? Количество эмбрионов, пересаживаемых женщине, зависит от ее гинекологической истории (беременности, аборты), возраста, качества эмбрионов и желания супружеской пары. Молодым женщинам (до 35 лет) во время первого цикла экстракорпорального оплодотворения рекомендуется перенос одного или двух эмбрионов. Если повторные попытки ЭКО не приносят результатов, врач может рекомендовать перенос большего количества эмбрионов для повышения шанса забеременеть. Однако, это может увеличить вероятность многоплодной беременности (двойня, тройня).

Вероятность имплантации эмбрионов снижается у женщин старше 40 лет, в результате требуется большее количество эмбрионов (до 5). Однако, у женщин, получающих яйцеклетки от молодых доноров, вероятность забеременеть такая же, как у молодых женщин и обычно рекомендуется перенос только одного или двух эмбрионов.

Хранение неиспользованных эмбрионов. Эмбрионы, которые не были пересажены, могут быть сохранены в замороженном виде (криоконсервация). Так как некоторые эмбрионы погибают в процессе оттаивания, то шансы на успешную беременность при использовании замороженных эмбрионов обычно ниже.

Эмбрионы могут быть заморожены на неограниченный период времени. Однако, обычно предлагается несколько вариантов

- хранение эмбрионов для переноса в более позднее время

- передача эмбрионов для научных исследований или для использования другой парой («усыновление эмбрионов»)

- утилизация

Проверка на беременность после искусственного оплодотворения.

Анализ крови. Приблизительно через две недели после переноса эмбрионов можно провести анализ крови или мочи на наличие ХГТ (хорионического гонадотропина), гормона, который подтверждает наличие беременности. Тест на беременность в домашних условиях недостаточно чувствительный для определения беременности на ранних сроках, по сравнению с анализом крови.

- Если первый анализ крови на ХГТ <5 МЕ/Л, то женщина не беременна

- Если первый анализ крови на ХГТ > 10 МЕ/Л, то тест повторяют через 48 часов, чтобы подтвердить повышение уровня гормона. Уровень ХГТ примерно удваивается каждые 48 часов в течение первых 21 дня после переноса эмбриона.

- Если во втором тесте уровень ХГТ не удваивается, то анализ может быть повторен еще через 48 часов. В этом случае, в зависимости от ситуации, может идти речь о нежизнеспособной беременности. Уровни ХГТ не увеличиваются, или уменьшаются, когда есть проблемы в развитии беременности.

УЗИ. Если уровень ХГТ увеличивается, как и ожидалось, то через три-четыре недели после переноса можно провести тазовое ультразвуковое исследование. На этом этапе, как правило, уже можно определить наличие плодного мешка в матке. Плодный мешок - это полость, заполненная жидкостью, в которой находится эмбрион.

На пятой-шестой неделе беременности (четыре-пять недель после переноса эмбрионов) можно определить желточный мешок, который обеспечивает питание эмбриона на ранних стадиях развития. Сердцебиение обычно можно увидеть на 6-6.5 неделе беременности (5-5.5 неделя после процедуры ЭКО).

Наблюдение за беременностью. В большинстве случаев наблюдение начинается на 6-10 неделе беременности. В этот период рекомендуется начать регулярные визиты к гинекологу.

В случае неудачного ЭКО. Вероятность забеременеть при проведении экстракорпорального оплодотворения достаточно высока. В общем, около 27% циклов ЭКО заканчиваются беременностью и родами, и суммарная вероятность забеременеть увеличивается при проведении повторных процедур.

Однако, индивидуальные шансы на успех зависят от многих факторов, включая возраст женщины, причину бесплодия и метода лечения. Для примера, в Израиле вероятность живых родов для каждого цикла ЭКО составляет около 30-35% в возрасте до 35 лет, 25% у женщин в возрасте 35-37 лет, 15-20% в возрасте 38-40 лет и 6-10% у женщин старше 40 лет.

План обследования включает:

• исключение хронического эндометрита - проведение аспирационной биопсии эндометрия с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием для определения рецептивности эндометрия, т.е. чувствительности эндометрия к имплантации

• Определение гормонального профиля

- ФСГ (фолликулостимулирующий гормон),

ЛГ (лютеинизирующий гормон),

Пролактин,

Эстрадиол,

17-OH-прогестерон,

Андростендион,

Андростендиол глюкуронид,

ДГЭА-сульфат (дегидроэпиандростерон сульфат),

Тестостерон общий,

Тестостерон свободный,

Дигидротестостерон,

ГСПГ (глобулин, связывающий половые гормоны)

• Определение показателей гормонов щитовидной железы

- ТТГ (тиреотропный гормон), Т4 (тироксин),

Т3 (трийодтиронин),

Анти-ТГ (антитела к тиреоглобулину),

Анти-ТПО (антитела к микросомальной тиреопероксидазе),

Тиреоглобулин

• Исследование на биоценоз влагалища и посев на флору отделяемого из половых органов с определением чувствительности к основному спектру антибиотиков и бактериофага

• Инфекции, передающиеся половым путем

хламидиоз,

микоплазмоз,

уреаплазмоз,

трихомониаз,

герпес,

вирус паппиломы человека.

• Показатели гемостаза

Фибриноген,

Протромбин,

Тромбиновое время,

АЧТВ,

Антитромбин III,

Волчаночный антикоагулянт,

Д-димер,

Протеин-С

• Исследование TORCH-комплекса

• Определение генетического риска нарушения системы свертывания крови (FGB, F2, F5, SERPINE1, ITGA2, ITGB3)

• Выявление антифосфолипидного синдрома

- АФС- (определение антитела класса IgМ и IgG к фосфолипидам: кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте).

• Определение генетического дефекта ферментов фолатного цикла

(MTHFR, MTR, MTRR)

• Генотипирование супружеской пары, HLA II класс (локусы DRB1, DQA1, DQB1)

Нарушение большинства из указанных параметров могут способствовать нарушению чувствительности слизистой оболочки матки к имплантации эмбриона и соответственно приводить к бесплодию и невынашиванию беременности на крайне ранних сроках.

Состояние проблемы.

Место методов вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия

Основным диагностическим критерием оценки состояния эндометрия при 2D ТВЭ является его толщина. Эхографическая толщина эндометрия отображает степень подготовки эндометрия эстрогенами. Доказано, что в случаях, когда толщина эндометрия менее 5 мм, имплантация не происходит и перенос эмбрионов лучше не производить. В литературе описаны лишь единичные случаи наступления беременности, когда толщина эндометрия в циклах ЭКО была менее 5 мм.

Толщина эндометрия в пределах 5-7 мм является субоптимальной, то есть имплантация возможна, но ее вероятность низка по сравнению с толщиной эндометрия выше 7 мм. Идеальной толщиной эндометрия считается 9-12 мм. Часть исследователей отмечает лучший прогноз ЭКО-программ в случаях, когда толщина эндометрия не более 10 мм, в работах других авторов это не нашло подтверждения. Эхогенность эндометрия изменяется на протяжении менструального цикла. В фазе пролиферации эндометрий имеет так называемую трехлинейную - С-структуру. Повышение эхогенности эндометрия (В- и А-структура) в день назначения разрешающей дозы хорионического гонадотропина (ХГ) ассоциируется с низкой вероятностью имплантации, плохим прогнозом наступления беременности.

Классическими критериями зрелости фолликулов в циклах ЭКО при эхографии являются размер фолликулов и/или их объем. Считается, что при наличии 2-4 доминантных фолликулов от 16 до 22 мм можно назначать триггерную дозу хорионического гонадотропина.

В последние годы с целью мониторинга циклов ЭКО начали применять допплерографию. Кровоток в маточных артериях был впервые использован как маркер рецептивности эндометрия. Позднее в работах многочисленных авторов была доказана коррелятивная связь маточного и яичникового кровотока с фолликулогенезом и результативностью циклов ЭКО.

По-прежнему спорным вопросом остается оптимальное время выполнения допплерографии. Часть исследователей оценивают маточный кровоток перед началом стимуляции гонадотропинами, другие авторы - в день назначения хорионического гонадотропина, в день забора ооцитов или в день переноса эмбрионов в полость матки. Нерешенным остается вопрос возможности отсрочки или отказа от переноса эмбрионов, если показатели маточного кровотока показывают, что имплантация маловероятна. Считается, что если достигнут пограничный уровень показателей допплерографии, прогноз нерецептивности эндометрия матки имеет специфичность (96-100 %), положительный прогностический уровень (88-100 %), однако низкую чувствительность (13-35 %) и низкое негативное прогностическое значение (44-56 %).

Несмотря на то что спиральные артерии имеют большое значение в обеспечении маточной перфузии, лишь небольшое количество работ посвящено их изучению. Appelbaum (1998) описал 4 типа визуализации сосудов при допплерографии: 0 - сосуды визуализируются только в зоне миометрия; 1 - сосуды проникают за гиперэхогенный край эндометрия; 2 - сосуды достигают внутреннего гиперэхогенного края; 3 - сосуды достигают внутреннего края эндометрия. По данным авторов, отсутствие сосудов в эндометриальной зоне является абсолютным показателем негативного имплантационного прогноза, а у пациенток с проникновением сосудов к внутреннему краю эндометрия было получено наибольшее количество беременностей. Однако достоверной корреляции прогноза цикла ЭКО с параметрами кровотока и толщиной эндометрия авторам установить не удалось.

В последние годы появились работы, в которых показано, что способность ооцита к оплодотворению и дальнейшему росту и развитию эмбриона зависит не столько от размеров фолликула, сколько от его кровоснабжения . Так, в исследованиях A. Borini и соавт. было доказано, что количество полученных ооцитов достоверно коррелирует с индексом васкуляризации фолликулов (количество васкуляризированных фолликулов/общее количество фолликулов). Качество полученных эмбрионов коррелирует с PSV, в 70 % случаев при значении PSV более 10 см/с вероятно получение эмбрионов хорошего качества с высоким имплантационным потенциалом. J. Van Blerkom и соавт. в 2000 году доказали, что ооциты с дефектами цитоплазмы и эмбрионы с мультинуклеарными бластомерами происходят из фолликулов в состоянии гипоксии с плохим кровотоком. Гипоксия приводит к высокой частоте хромосомных аберраций. В этом исследовании был выявлен высокий индекс корреляции между фолликулярным кислородом, эндотелиальным сосудистым фактором роста и данными цветной допплерографии яичников в день назначения ХГ. Все эти показатели не зависели от размера фолликулов, то есть фолликулы одного размера могут иметь различный уровень насыщения кислородом. Авторы полагают, что фолликулы с интенсивным допплерографическим сигналом и перифолликулярным индексом резистентности менее 0,5 имеют высокий уровень кислорода.

Феномен наступления беременности.

Имплантационные механизмы.

Основные механизмы нарушения имплантации

Подчас очень трудно ответить на вопрос, почему у некоторых пар имеются повторяющиеся неудачные попытки ЭКО. За редким исключением, большинство практических врачей объясняют повторяющиеся или необъяснимые неудачные попытки ЭКО плохим качеством эмбрионов, однако качество эмбрионов зависит в основном от качества гамет: зрелости цитоплазмы, целостности веретена деления ооцита; морфологии, подвижности и состояния ДНК спермы.

Качество ооцита - главный фактор, ограничивающий успех, так как именно в ооците происходят сложные трансформации, приводящие к появлению эмбриона. Половая клетка ооцит готовится к этому процессу в результате диалога с соматическими клетками гранулезы фолликула. В то же время извлечение ооцита путем пункции фолликула во время ЭКО значительно уменьшает этот диалог и изменяет развитие эмбриона in vitro (Antczac M., Van Blerkom J., 1997).

При беременности, наступившей естественным путем, очень большое значение имеет микроокружение эмбриона на разных стадиях его развития.

Фолликулярная жидкость Фолликулярная жидкость участвует в заключительных этапах созревания ооцитов в фолликулах и трубах. Перед овуляцией фолликулярная жидкость контролирует последние транскрипционные и посттранскрипционные изменения, которые позволят эмбриону осуществить синтез белков на протяжении первых этапов деления и сегментации. Абсолютная роль фолликулярной жидкости в настоящее время мало изучена. Многочисленные факторы роста и цитокины присутствуют в преовуляторном фолликуле.

Трубный и маточный секрет играет очень важную роль в развитии эмбриона. В течение 130-140 часов вплоть до самой имплантации эмбрион окружен этим секретом.

Трубная жидкость Микроокружение эмбриона в трубе не является анатомически гомогенным. Различные анатомические участки трубы, вероятнее всего, имеют свою собственную секрецию. В то же время присутствие эмбриона модулирует эту секрецию. Эмбрион подает специфические сигналы для того, чтобы регулировать свой путь в матку.

Биохимическое и иммунологическое равновесие, также как и анатомическое единство трубы нарушается инфекционной агрессией или воспалением

Микроокружение эмбриона в полости матки. К моменту входа эмбриона в полость матки объем секреции очень незначителен (несколько десятков микролитров), этот объем уменьшается параллельно увеличению секреции прогестерона. Клинические исследования с применением промывки полости матки в момент пункции яйцеклеток показывают, что выявление неадекватной секреции цитокинов, в частности интерлейкина-18 и фактора, ингибирующего лейкемию (ФИЛ), является признаком неадекватной рецептивности матки и позволяет предсказать потенциальное нарушение имплантации независимо от качества эмбрионов.

После оплодотворения трудно изменить развитие эмбриона на ранних стадиях. Но существуют также и другие, не эмбриональные причины неудач, на которые, к счастью, в большинстве случаев можно влиять. Эти факторы следующие:

1) возраст женщин и иногда мужчин;

2) проблемы рецептивности матки, зависящие от состояния слизистой;

3) техника переноса эмбрионов

Фолликулярный резерв яичников и качество ооцитов очень тесно взаимосвязаны между собой. Некоторые женщины рождаются с редуцированным запасом фолликулов, и снижение фертильности у них бывает очень ранним. К сожалению, на данном этапе этот процесс не поддается коррекции и предлагаемые различные протоколы стимуляции яичников (замена агонистов GhRH антагонистами, увеличение дозы ФСГ или чМГ) не улучшают прогноз.

В настоящее время уже уменьшилась спекуляция противопоставления ЭКО со стимуляцией суперовуляции получению яйцеклеток в естественном цикле. Сторонники применения ЭКО в естественном цикле полагают, что природа поступает лучше, чем мы (иногда это действительно так, но, к сожалению, чаще всего - если женщина молода).

Сторонникам спонтанного цикла необходимо напомнить, что 52 % ооцитов у молодых, нормально отвечающих женщин дисморфны (имеются нарушения морфологии).

Что в этом случае можно думать о женщинах более старшего возраста, с тотальной недостаточностью яичников с точки зрения увеличения цитогенетической аномалии. Полученные в этом случае эмбрионы в большинстве случаев анэуплоидны (70-80 % после 42 лет). В этих случаях не нужно спекулировать тем, что высокие дозы ФСГ увеличат пропорцию нормальных ооцитов, это просто необоснованные психологические и материальные затраты.

Эндометриальные маркеры имплантации эмбриона человека.

Рецептивность эндометрия

С развитием ВРТ многие пациентки, прежде считавшиеся безнадежно бесплодными, получили возможность зачать. Завершающим этапом всех процедур экстракорпорального оплодотворения ЭКО является имплантация бластоцисты после переноса женщине ее эмбриона. Сегодня хорошо известно, что успех имплантации зависит от временного соотношения между стадией развития эмбриона и периодом рецептивности эндометрия. Изучение особенностей функции и ультраструктуры эндометрия у человека в период имплантации занимало многих исследователей. Эндометрий подвергается постоянным изменениям в течение менструального цикла под воздействием эстрогенов и прогестерона в соответствии с изменениями их концентрации. Для успешного наступления имплантации развитие эндометрия и эмбриона должно быть синхронным. Можно предположить, что эмбрион, в свою очередь, также каким-то образом способствует созреванию эндометрия. Нарушения этого баланса могут изменить восприимчивость эндометрия и нарушить процесс имплантации.

Все внутриматочные повреждения нарушают рецептивность эндометрия. Все инфекционные и воспалительные заболевания, даже субклинические, обладают повреждающим эффектом. Инфекция является одной из главных причин как перинатальных осложнений, так и нарушений имплантации. Может ли в этом случае простая диагностическая гистероскопия с последующим антибактериальным или противовоспалительным лечением изменить прогноз неудачных попыток ЭКО и необъяснимого привычного невынашивания?

Кроме того, аденомиоз, субмукозная миома матки, многочисленные циклы индукции овуляции кломифена цитратом могут нарушить имплантацию. Учитывая, что имплантация эмбриона является следствием сложного диалога между трофобластом и эндометрием с вовлечением многочисленных провоспалительных цитокинов, не удивительно, что многочисленные неудачные попытки ЭКО и повторяющиеся самопроизвольные аборты связаны с иммунологическими нарушениями. В списке «виновников» находятся антифосфолипидные, антитиреоидные антитела и очень большое значение имеют активированные естественные киллеры - NK (natural killer). Необходимо, однако, отметить, что относительно роли антифосфолипидных антител имеются очень противоречивые публикации. Многочисленные работы подчеркивают роль Th1-цитокинов (синтезируемых активированными NK) и цитотоксических лимфоцитов у женщин с привычным невынашиванием и неудачными попытками ЭКО.

И, наконец, обнаружена корреляция между наличием антитиреоидных антител и цитотоксичных цитокинов при повторяющихся выкидышах. Лечение с применением кортикостероидов не всегда дает желаемые результаты и не лишено нежелательных вторичных эффектов. Применение гепарина и внутривенное введение иммуноглобулинов имеет различную эффективность.

Важной проблемой остается вопрос идентификации периода максимального соответствия развития эмбриона и восприимчивости эндометрия. Фаза имплантации наиболее критическая при проведении ЭКО. Развитие эмбриона зависит от внутриматочной среды, но в то же время сигналы от эмбриона модулируют дифференциацию эндометрия. Эта синхронизация называется окном имплантации.

Еще в 1945 году P. Vigano и соавт. провозгласили такой афоризм: «Бластоциста может виртуально имплантироваться в любом месте человеческого организма, кроме нерецептивного эндометрия». Перенос эмбрионов будет безуспешным, если отсутствует синхронизация между стадией развития эмбриона и эндометрия. Парадоксально, но приходится констатировать, что имплантация может наступить в любой ткани человеческого тела (при спонтанной или экспериментальной внематочной беременности) чаще всего без всякой предварительной подготовки этой ткани. В то же время эндометрий относится к числу тех редких тканей, где имплантация невозможна, за исключением окна имплантации. В этот период эндометрий максимально чувствителен к рецепции эмбриона. Предполагают, что у женщин этот период составляет 4 дня - с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла и, следовательно, со дня сдачи лютеинизирующего гормона (ЛГ) + 7 до дня ЛГ + 11. В последние десятилетия доказано, что это окно имплантации практически всегда зависит от координированной экспрессии химиокинов, металлопротеаз, молекул адгезии, маточной и плацентарной экспрессии факторов роста, так же как и провоспалительных цитокинов, которые обеспечивают стадию аппозиции, затем адгезии, регулируют базальную инвазию плацентарного конуса, затем обеспечивают и регулируют как адгезию, так и инвазию клеток трофобласта в эндометрий.

Эта координированная экспрессия для некоторых медиаторов является полностью или частично гормональнозависимой от начала цикла до овуляции, когда секреция эстрогенов в дальнейшем сменяется смешанной эстрогено-прогестероновой. Под влиянием прогестерона эндометрий подвергается структурным и молекулярным модификациям, позволяющим эмбриону имплантироваться во время окна имплантации. Во время лютеиновой фазы на уровне различных структур происходит серия изменений - речь идет об эпителии желез и поверхности полости матки, клеток стромы сосудов и внеклеточного матрикса. К сожалению, оптический и даже электронный микроскоп не позволяет выявить никакой разницы в предимплантационный период у фертильных и бесплодных женщин. С 1950 года существует очень точная анатомо-морфологическая хронологическая система характеристики эндометрия, предложенная R.W. Noyes в 1975 году. Выявлено, что существует рассогласование между хронологической и гистологической датацией эндометрия. Эндометрий, исследуемый в лютеиновую фазу, может быть «в фазе» или «вне фазы». Существует расхождение более чем в 3 дня между фазой цикла и морфологическим строением. Взаимосвязь между этими морфологическими изменениями и рецептивностью эндометрия некоторыми исследователями отрицается. В то же время в работах других авторов доказана полезность этой датации (хронологии) и ее связь с бесплодием.

У человека окно имплантации очень мало изучено по ряду причин, среди которых доминируют технические и этические факторы. В действительности никакая модель in vitro не способна восстановить сложность динамического клеточного взаимодействия, активизирующего эпителиальные, стромальные иммунокомпетентные клетки, представленные в эндометрии на протяжении окна имплантации, необходимые для процесса аппозиции-адгезии и инвазии.

Наконец, чаще всего когда мы изучаем тонкое строение эмбриона, это приводит к его деструкции, и мы не можем изучить имплантацию именно этого эмбриона. Практика биопсии эндометрия у человека в периимплантационный период нежелательна.

Гормоны и рецептивность эндометрия

. Исследование эндометриальных пиноподий

Половые стероиды абсолютно необходимы для пролиферации и децидуализации эндометрия и подготовки его к имплантации эмбриона. Все основные процессы роста и созревания эндометрия регулируются представителями стероидных гормонов эстрадиолом (Е2) и прогестероном.

Прогестерон обеспечивает секреторную активность эндометрия, обеспечивая благоприятную среду для развития эмбриона и его имплантации. Секреторная трансформация эндометрия, вызванная прогестероном, сопровождается каскадом экспрессии генов, которые облегчают или, напротив, ограничивают имплантацию эмбриона. Яичниковые стероиды играют роль медиаторов в диалоге «эмбрион - матка» и модулируют экспрессию многочисленных факторов роста, цитокинов или молекул адгезии в материнско-плодовом пространстве. Среди этих гормонов некоторые, похоже, играют фундаментальную роль, например такие как прогестерон, Е2, а также хорионический гонадотропин человека (чХГ), ингибины, активин, релаксин, кальцитонин. Возможно, чХГ - одна из первых сложных молекул, синтезируемых эмбрионом. Он принимает участие на всех этапах диалога «эмбрион - матка». Однако ни один из этих гормонов или их рецепторов нельзя расценивать как маркер рецептивности эндометрия. Изолированное определение рецепторов к эстрогенам или прогестерону, проводимое у бесплодных женщин в момент пункции ооцитов, не позволяет абсолютно точно прогнозировать, будет имплантация или нет. Лептин, кодируемый геном ob, действует через гипоталамус на жировую ткань человеческого тела, играет значительную роль в процессе имплантации. Лептин и его рецепторы продуцируются эндометрием и плацентой. Этот гормон участвует в диалоге «матка - эмбрион» и модулирует инвазивные характеристики цитотрофобласта.

Исследование эндометриальных пиноподий

Как показано многими исследователями, имплантация наступает только тогда, когда эндометрий, находящийся под определенным гормональным воздействием, вступает в фазу восприимчивости к имплантации бластоцисты.

Эта фаза достаточно короткая и должна совпадать с развитием эмбриона до стадии бластоцисты, определяя, таким образом, короткий интервал времени, когда возможна имплантация. Период, в течение которого эндометрий остается рецептивным для нидации эмбриона, получил название «окно имплантации». Предполагаемое окно имплантации человека теоретически совпадает с 20-22-м днем идеального 28-дневного менструального цикла.

Опыт работы в программе донорства яйцеклеток показал, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) с последующим переносом эмбриона, имеют даже несколько выше шанс на успешную имплантацию, чем пациентки, проходящие стандартное ЭКО), вероятно, за счет влияния гормонов и лучшей координации времени переноса эмбриона, что возможно в циклах с ЗГТ. Важно учесть, что оптимальное время для переноса эмбриона в этих циклах ограничено и не превышает 3 дней. Так, для эмбриона 2-го дня благоприятный период находится между 3-м и 5-м днем приема прогестерона. Перенос эмбриона вне этого времени не приводит к его имплантации.

Эволюция морфологии клеток поверхностного эпителия следует определенной схеме, что дает возможность датировать биоптат секреторного эндометрия с точностью до 24-48 часов. Первые признаки формирования пиноподий представляют собой выраженное вздутие клеток, сочетающееся с исчезновением микроворсинок (МВ). Затем формируются гладкие и тонкие выпячивания мембраны, поднимающиеся со всей верхушки клетки (развивающиеся пиноподии). Вскоре после того как МВ полностью исчезают, выпячивания достигают своей максимальной величины и образуют складки или грибы (развитые пиноподии). Эта стадия длится менее 48 часов. Затем вздутие клеток уменьшается, и кончики МВ вновь появляются на поверхности мембран, которые становятся сморщенными, в то время как сама клетка начинает увеличиваться в размере (так называемый регресс пиноподий). Как выяснилось, эти изменения клеток возникают в вышеописанной последовательности во всех типах изученных циклов, а продолжительность существования развитых пиноподий обычно не превышает 2 дня. Однако конкретный день их формирования может варьировать у разных женщин. В естественных циклах развитие пиноподий наблюдается в дни пика ЛГ + 6-9 (19-22-й дни) у различных индивидов, в среднем на 20-й и 21-й дни цикла.

В циклах стимуляции яичников в программе ЭКО развитые пиноподии формировались на 18-22-й дни цикла (получение яйцеклеток на 14-й день) у различных женщин в зависимости от особенностей протоколов стимуляции. В большинстве случаев зрелые пиноподии наблюдались уже на 19-й день, что являлось достоверной акселерацией развития примерно на 1-2 дня по сравнению с естественными циклами.

В искусственных циклах день появления развитых пиноподий варьировал у женщин в промежутке до 3 дней (20-22-й дни цикла, или прогестерон 6-8). В данном случае 1-й день назначения прогестерона считался днем П1. Формирование пиноподий практически не исследовалось у пациенток с аденомиозом. Примечательно, что в единственном доступном исследовании у пациенток с диагнозом «эндометриоз» (средней и тяжелой степени) не было выявлено никаких отклонений в формировании пиноподий. Взаимосвязь между наличием пиноподий и исходом имплантаций была исследована в 17 искусственных циклах, предваряющих перенос донорских эмбрионов.

В исследование были включены только случаи с эмбрионами хорошего качества. В зависимости от количества пиноподии оценивались как изобилующие, умеренные и немногочисленные в зависимости от процента занимаемой ими поверхности эндометрия (> 50, 20-50 и < 20 соответственно). У всех 5 пациенток с изобилующими пиноподиями наступила беременность, 3 из 7 женщин с умеренным числом пиноподий также забеременели, в то время как ни у одной пациентки с малым количеством или с отсутствием пиноподий беременность не наступила .

Таким образом, можно подвести итоги - у женщин с нормальным менструальным циклом пиноподии появляются между 19-21-м днями менструального цикла, во время предполагаемого окна имплантации. Если говорить более точно, они открывают это окно, но, похоже, не присутствуют на всем его протяжении. Их появление абсолютно зависит от наличия прогестерона, а период полужизни длится менее 48 часов с вариациями у разных пациенток в зависимости от гормонального фона. Стимуляция яичников, похоже, ускоряет появление пиноподий, в то время как гормональная заместительная терапия тормозит их появление по отношению к нормальному циклу

Существует корреляция между числом пиноподий и имплантаций после переноса эмбрионов. Точная роль пиноподий пока что не доказана. Появление пиноподий, похоже, связано с феноменом аппозиции бластоцисты эпителию в просвете эндометрия. И, наконец, их появление связано с появлением молекул - участниц имплантации, например интегринов, или секрецией эпидермального фактора роста, который появляется в середине лютеиновой фазы.

Необходимо отметить, что в литературе имеются несколько противоречивые сведения относительно появления и продолжительности периода существования пиноподий. Как считают, несмотря на то, что пиноподии, очевидно, представляют собой определенную модификацию поверхности эндометрия, важную для имплантации, время их формирования на клетках поверхностного эпителия отчетливо выходит за пределы предполагаемого окна имплантации. A. Acosta и соавт. в своем обширном исследовании также показали несколько отличающиеся результаты: истинные пиноподии появляются небольшими группами с 20-го дня цикла и остаются до конца секреторной фазы.

Эти разногласия можно объяснить следующим образом. В позднюю секреторную фазу клетки поверхностного эпителия эндометрия подготавливаются к отторжению во время менструации. Это проявляется в виде увеличения (набухания) клеток и может быть ошибочно принято за «долгоживущие пиноподии». Эти клетки неодинаковы по размерам и кажутся потрескавшимися или сморщенными в результате апоптоза и некротических изменений, в чем заключается их отличие от истинных пиноподий. В исследованиях других авторов всегда наблюдалось отсутствие истинных пиноподий уже после пика ЛГ + 10 дней, что согласуется с другими данными.

В настоящее время единственным достоверным методом изучения пиноподий является электронная микроскопия. Пиноподии могут быть визуализированы также под световым микроскопом как выпуклые апикальные выпячивания клеток, однако лимитирующими факторами являются низкое разрешение световой микроскопии и невозможность исследования больших участков тканевого среза.

Неясной остается роль пиноподий в процессе имплантации. В отличие от грызунов в эндометрии человека пиноподии не участвуют в абсорбции жидкости из полости матки. Исходя именно из этого факта, C. Murphy предложил именовать плазматические выпячивания не пиноподиями, а ютеродомами (uterodomes), что, по его мнению, наиболее четко отражает происхождение и не затрагивает описание функциональных качеств клеточных образований.

Тем не менее связь пиноподий (сегодня это название является общепринятым) с факторами роста и другими биологически активными веществами предполагает их возможное непосредственное участие в механизме имплантации. Со своей апикальной поверхности они, например, могут стимулировать клеточную пролиферацию и инвазию эмбриона и способствовать децидуализации эндометрия.

Вариабельность появления пиноподий от одного цикла к другому, необходимость биопсии во время окна имплантации, а также необходимость электронной микроскопии ограничивают широкое клиническое применение этого маркера. Дальнейшее исследование факторов имплантации позволяет углубить понимание процесса имплантации и идентифицировать маркеры периода имплантационного окна. В идеале они должны определяться неинвазивным методом, что позволило бы проводить перенос эмбриона в том же цикле. Сегодня клиническое исследование эндометрия на наличие пиноподий является эффективным, но инвазивным методом оценки эндометриального статуса. Обычно оно производится в естественном цикле после нескольких неудачных циклов ЭКО. Проводить перенос в этом же цикле не представляется возможным, а состояние эндометрия в стимулированном цикле все же несколько отличается от такового в естественном цикле.

Эмбрион является активным участником процесса имплантации. Наличие бластоцисты в стадии позиционирования предохраняет эндометрий от апоптоза. В работе A. Galan (2000) показано, что даже эмбрионы, не достигшие стадии бластоцисты, снижают количество апоптотических клеток в культуре эндометриальных эпителиальных клеток. Однако далее, на стадии адгезии, бластоциста индуцирует паракринную апоптотическую реакцию. Вероятнее всего, система запуска апоптоза Fas/Fas-L задействована в преодолении барьера для имплантации бластоцисты.

Наряду с вышеизложенными механизмами в имплантации эмбриона задействованы иммунологические процессы. В 1953 году Питер Брайн Медавар впервые выдвинул гипотезу, согласно которой плод рассматривается как наполовину чужеродный аллогенный трансплантат. В последующем были проведены многочисленные научные исследования в области иммунологии репродукции, однако удалось выяснить лишь некоторые механизмы иммунологической толерантности материнского организма к плоду.

Механизмами, обеспечивающими процесс выживания эмбриона и плода, являются:

- селективная экспрессия антигенов, являющихся критическими по аллореактивности;

- наличие некоторых цитокинов в маточно-плодовом пространстве;

- локальная продукция специфических иммуносупрессивных агентов (Шмагель К.В., 2003).

Взаимодействие между матерью и эмбрионом развивается в двух несколько различных направлениях. С одной стороны, фетоплацентарные ткани нуждаются в надежной антиинфекционной защите, с другой стороны - необходима толерантность к плацентарным аллоантигенам. На стадии имплантации и ранних стадиях эмбриогенеза толерантность обеспечивается преимущественно неспецифическими механизмами, такими как гормональная иммуносупрессия (хорионический гонадотропин, прогестерон), некоторыми специфическими антигенными свойствами трофобласта.

Одним из первых изменений в периферическом иммунном ответе является увеличение количества лейкоцитов. Наиболее изученным являются изменения в состоянии Т-лимфоцитов. В популяции Т-лимфоцитов выделяют Т-хелперы (Тх) и Т-цитотоксины/супрессоры (Тс). Тх помогают другим иммунным клеткам, продуцируя цитокины, а Тс могут непосредственно элиминировать чужеродные и инфицированные клетки. Количество Тх и Тс может либо изменяться, либо не изменяться на протяжении беременности. Тх по типу цитокинов, которые они продуцируют, разделяют на 2 типа: первый (Тх-1) и второй (Тх-2). Тх-1 - провоспалительные цитокины продуцируют гамма-интерферон, IL-2, фактор некроза опухоли, которые стимулируют клеточные реакции. Тх-2 - противовоспалительные цитокины продуцируют IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, которые принимают участие в гуморальном иммунном ответе.

В 1993 году T.G. Wegmann и соавт. впервые предложили концепцию беременности как Тх-2 феномена. Переключение продукции цитокинов с типа Тх-1 на Тх-2 происходит под влиянием прогестерона через индукцию прогестерониндуцированного блокирующего фактора в лимфоцитах. Другим механизмом влияния может быть «вмешательство» трофобласта в продукцию цитокинов. Так, было показано, что in vitro плацентарные и трофобластические клетки продуцируют факторы, тормозящие цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Более того, трофобластические клетки продуцируют цитокины преимущественно 2-го типа, что также определяет материнский ответ.

Таким образом, успешность беременности поддерживается в основном типом реакции Тх-2. Цитокины 1-го типа могут прямо или опосредованно разрушать эмбрион путем активации цитотоксичности. Так, TNF-α может вызвать некроз имплантированного эмбриона, гамма-интерферон ингибирует секрецию CSF-1, который способствует росту и дифференцировке бластоцисты. Среди цитокинов типа Тх-2, наверное, наиболее важным является IL-10. Этот цитокин продуцируется в большом количестве в децидуальном слое на материнско-фетальной границе. Инъекции IL-10 клону мышей, склонных к самопроизвольным абортам, обеспечивали сохранение беременности, и, наоборот, введение им анти-IL-10-антител увеличивало количество самопроизвольных абортов.

Несмотря на большое значение натуральных киллеров в механизмах сохранения беременности, в литературе опубликовано очень мало данных относительно периферических NK у беременных. Количество NK, а также продукция ими гамма-интерферона значительно уменьшается у беременных в сравнении с небеременными. Эти изменения количества и активности NK также связаны с переключением от клеточного к гуморальному типу иммунного ответа.

У беременных NK являются эмбриотоксическими. Так, A. Beer и соавт. (1996) показали, что если у женщин, проходящих лечение методом ЭКО, процентное соотношение превышало 18 %, рождение живых детей не наблюдалось. Более того, у пациенток с самопроизвольными абортами Т-лимфоциты и NK-клетки проявляли эмбриотоксичность in vitro.

Во время инвазии эмбриона трофобласт тесно контактирует с различными материнскими клетками, такими как железистые, стромальные, эндотелиальные клетки, и особенно материнские лейкоциты. Лейкоциты составляют около 10 % клеток стромы в фазе пролиферации, 20 % - в середине секреторной фазы (предымплантационный период) и возрастают до 30 % при наступлении беременности.

Популяция лейкоцитов состоит из Т-клеток, макрофагов и больших гранулезных лейкоцитов - LGL (large granulated lymphocytes). Часть Т-клеток составляет 45 % в фазе пролиферации и уменьшается в секреторной фазе, абсолютное их количество остается неизменным на протяжении менструального цикла. Количество макрофагов также остается постоянным, увеличиваясь только в стадии десквамации.

LGL, или эндометриальные NK, функционально и фенотипически принадлежат к естественным киллерам, но в отличие от NK периферической крови они экспрессируют CD56, но не экспрессируют CD16 и CD57. Они редко встречаются в эндометрии в фазу пролиферации, однако в лютеиновую фазу и в фазу ранней гестации их количество быстро возрастает и составляет более 80 % всех лейкоцитов. NK образуются в костном мозге. После дифференцировки они попадают в периферическую циркуляцию на очень ранней стадии созревания. Их физиологическая роль заключается в контроле интенсивности инвазии трофобласта и предупреждении возникновения локальной инфекции. Материнские Т-клетки теоретически не могут ни распознать, ни уничтожить фетальные клетки, которые не имеют антигенов классических молекул МНС (major histocompatibility complex - главного комплекса гистосовместимости) класса 1 и 2. Децидуальные Т-клетки также не могут in vitro разрушить клетки трофобласта первого триместра, но если на протяжении короткого времени их выдержать с IL-2, они активируются и могут специфически распознавать и убивать клетки, которые не имеют или имеют недостаточное количество антигенов класса МНС (King A., 1999). Возникает вопрос, каким образом фетальные клетки избегают разрушения LGL in vivo, ведь в эндометрии определяется большое количество IL-2. Пять независимых групп экспертов пришли к выводу, что защиту от цитолиза, обусловленного LGL, выполняют молекулы HLA-G и HLA-1b. Были обнаружены рецепторы на LGL, которые могут посылать тормозящие сигналы после взаимодействия с HLA-G и, вероятно, HLA-1b-антигенами. Однако, несмотря на наличие таких тормозящих сигналов, в работах ряда авторов было доказано, что повышенное количество периферических NK в крови и повышенная инфильтрация эндометрия NK вызывает перенапряжение и срыв механизмов блокировки, что приводит к нарушению имплантации в программах ЭКО и таким осложнениям беременности, как преэклампсия и самоаборты. Другой важный механизм защиты эмбриона связан с тем, что во время имплантации запускаются провоспалительные процессы, местные лейкоциты активируются, под влиянием хемокинов появляется большое количество фагоцитирующих клеток. Львиную долю этих клеток составляют полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы и эозинофилы), которые обладают очень коротким периодом жизни и погибают в течение 1-3 дней. Через несколько дней заканчивается провоспалительная фаза беременности, под действием прогестерона и инвазии бластоцисты происходит сдвиг баланса цитокинов с Tx-1 к Tx-2-типу.

Окно имплантации и окно переноса

Необходимо различать окно имплантации и окно переноса. Действительно, большинство программ ЭКО предполагают перенос эмбрионов в полость матки на стадии 4-8 клеток (2-3-й день после оплодотворения). Этот промежуток времени называется окном переноса и предшествует окну имплантации на 2-4 дня. В настоящее время большинство репродуктологов стремится пролонгировать культивирование эмбрионов in vitro до стадии бластоцисты.

Основная цель пролонгированного культивирования - синхронизировать окно переноса и окно имплантации, убедиться in vitro, что произошла активация генома эмбриона (стадия 8 клеток) и что предымплантационное развитие эмбриона удовлетворительное. Все это должно увеличить процент имплантаций. Противники пролонгированного культивирования приводят аргументы о необходимости перенести эмбрион как можно быстрее в его физиологическую среду, так как условия in vitro не абсолютно идентичны условиям in vivo. И, кроме того, созревания эндометрия при стимуляции яичников ускорено. И, наконец, результаты пролонгированного культивирования значительно варьируют от одной команды к другой.

Описание процесса имплантации

Имплантация состоит из двух феноменов: аппозиция-адгезия, общая для всех млекопитающих, и инвазия, которую находят у rongeurs и приматов (следовательно, у человека). В этих двух группах начало имплантации имеет фиксированную точку отсчета, после «вылупливания» бластоцисты из блестящей оболочки или же после хетчинга. Адгезия трофобластического эпителия и эндометрия - настоящий биологический парадокс. На уровне места имплантации эти два эпителия разного генетического происхождения (эпителий бластоцисты с одной стороны и неадгезивная поверхность апикальной части клеток эпителия с другой стороны) сливаются. Доказано раннее влияние фетального онкофибронектина, выявляемого на наружной поверхности клеток трофобласта, и интегринов, расположенных по краю апикально-латеральных клеток эпителия матки. На участке концептуса, где происходит первый контакт между трофобластом и эпителием просвета, в дальнейшем формируются ворсины хориона с последующим формированием плаценты.

Адгезия бластоцисты к эпителию просвета

Неадгезивная природа эпителия матки обусловлена наличием слоя гликокаликса, покрывающего поверхность клеток эпителия. Гликокаликс - разновидность муцина MUC-1 - экспрессирован на поверхности клеток эпителия человека и мышей. У человека его экспрессия максимальна в период имплантации, в то же время у мышей она минимальна в этот момент. У женщин экспрессия MUC-1 на уровне эпителия матки прогестеронозависима и возрастает к концу фазы пролиферации, чтобы стать максимальной во время окна имплантации (Hey N.A., 1994).

В последних работах с использованием клеточной культуры in vitro при культивировании клеток эпителия и человеческого эмбриона доказано, что во время фазы аппозиции наличие эмбриона увеличивает экспрессию MUC-1 на уровне клеток эпителия. Но после адгезии бластоцисты к клеткам эпителия наступает паракринное ингибирование синтеза MUC-1 в месте имплантации. Можно сделать вывод, что MUC-1 - антиадгезивная молекула, которая, вероятнее всего, локально при наличии бластоцисты становится участником фазы адгезии.

Инвазия трофобласта

В зависимости от степени проникновения трофобласта в эндометрий различают гистологический тип плаценты. У человека и позвоночных эта пенетрация максимальна с эрозированием сосудистого эндотелия. Следовательно, речь идет о гемохориальном типе плацентации. У приматов инвазия происходит путем интрузии: синцитиотрофобласт проникает между клетками эпителия матки, прежде чем их фагоцитировать. Связывание клеток трофобласта с составляющими базальной мембраны и внеклеточного матрикса осуществляется посредством интегринов. Распространение трофобласта в строму матки сопровождается лизисом базальной мембраны путем активации протеаз и металлопротеаз. Этот процесс строго контролируется и ограничивается местом имплантации (в отличие от опухолевого процесса) благодаря равновесию между секрецией металлопротеаз и их специфических ингибиторов - тканевых ингибиторов металлопротеаз под влиянием цитокинов и факторов роста (фактор некроза опухоли, ФИЛ, эпидермальный фактор роста).

Перенос эмбрионов

Наряду с проблемами рецептивности эндометрия техника переноса при хорошем качестве эмбрионов, как нам кажется, является определяющим моментом. Лучше выполнять его под контролем УЗИ, чтобы избежать травматизации эндометрия и кровянистых выделений. Сокращения матки и дискомфорт после переноса также являются векторами неудачной имплантации.

Хорошим прогностическим резервом, при условии что все остальные факторы фертильности в норме, является пролонгирование культивирования эмбрионов. И здесь необходимо отметить, что блокирование развития эмбрионов на 3-й или 4-й день культивирования во время активации генома эмбриона чаще всего зависит от особенностей спермы, а не яйцеклетки, особенно если на 3-й день эмбрион правильной формы и не фрагментирован. В заключение необходимо напомнить, что правильно собранный анамнез, адекватное обследование помогают принять правильное терапевтическое решение. Этот этап также помогает нам достичь максимальной эффективности лечения, при условии что эмбриологи также будут проводить селекцию эмбрионов. В случае неудачных попыток необходимо производить повторный анализ истории супружеской пары с учетом выявленных возможных причин неудач. Многие ли клиницисты и эмбриологи выполняют это? В то же время большинство пар с неудачными попытками ЭКО нуждаются в более индивидуализированном, адаптированном лечении. А правильно изложенная информация позволяет супружеским парам раньше обратиться к другим программам (донация яйцеклеток и эмбрионов, адаптация).

Проблема невынашивания беременности является актуальной в современном акушерстве. Частота этой патологии в популяции колеблется от 10% до 20-25%, а в группе беременных после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) достигает 30%. Поскольку одной из основных причин невынашивания в 1 триместре беременности после ЭКО является недостаточность желтого тела, обусловленная длительной десенситизацией гипофиза, пониженной выработкой прогестерона зернистыми клетками, а также аспирацией части их во время пункции фолликулов, целесообразность назначения препаратов прогестерона после переноса эмбрионов не вызывает сомнения.

Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно»). Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Обнаружено, что в циклах индуцируемой овуляции нередко происходит асинхронное по отношению к овуляции созревание эндометриальных желез и стромы. В циклах стимуляции в рамках программы ЭКО и ПЭ Bourgain и соавторы обнаружили своевременное созревание эндометрия только у 50% пациенток.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты некоторых последних исследований с очевидностью свидетельствуют об иммунологической роли прогестерона и дидрогестерона в поддержании беременности, осуществляемой ими посредством стимулирования продукции блокирующего фактора, индуцируемого прогестероном (БФИП).

Общепризнано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать ее. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых полагает, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора.

Профессору Сикерес-Барто удалось показать, что дидрогестерон, подобно прогестерону, индуцирует продукцию БФИП в лимфоцитах беременных женщин, при этом эффект пропорционален принятой дозе лекарства. При этом БФИП оказывает влияние на баланс цитокинов, в результате чего продукция цитокинов Th1 снижается. Это, в свою очередь, ведет к снижению активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и обеспечивает нормальный исход беременности. При блокаде рецепторов прогестерона БФИП не вырабатывается и, как следствие, увеличивается концентрация цитокинов Th1 (Т-хелперов). Это способствует повышению активности ЕКК и абортам. С другой стороны, при наличии свободных рецепторов прогестерона и нормальной выработке БФИП нейтрализация эффекта БФИП антителами также ведет к преобладанию цитокинов Th1, усилению клеточного иммунного ответа и повышению активности ЕКК, что также способствует абортам.

Исходя из вышесказанного поддержка второй фазы препаратами прогестерона (масляный раствор прогестерона, Дофастон и т.д.), по мнению многих авторов, должна быть рутинной процедурой, поскольку увеличивает процент имплантации при проведении программы ЭКО и ПЭ.

Предполагается, что лекарственные средства, применяемые для поддержания второй фазы, должны характеризоваться высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью.

Прогестерон в кристаллической форме не абсорбируется при пероральном введении. Его применение требует, ввиду короткого периода полураспада, введения ежедневно масляных внутримышечных инъекций. Однако в связи с тем, что длительное применение инъекций масляного раствора прогестерона сопряжено с дискомфортом и риском развития известных осложнений в виде образования олеом и постинъекционных абсцессов, на повестку дня встал вопрос о возможности применения в программах вспомогательной репродукции неинъекционых аналогов прогестерона.

При применении микронизированного прогестерона для того, чтобы вызвать достаточные секреторные изменения в эндометрии, суточная доза препарата должна составлять в среднем 600 мг в сутки. В таком случае в кишечнике и печени образуются значительные количества промежуточных метаболитов, которые могут оказывать побочное действие в виде седации. Более предпочтительным путем применения микронизированного прогестерона в стимулируемых циклах является интравагинальное его введение. Данная форма введения не всегда удобна и приемлема для пациенток.

Другой группой прогестагенов, которые могут быть использованы для поддержки лютеиновой фазы у пациенток, подвергшихся лечению бесплодия методом ЭКО, являются ретропрогестероны. В наиболее часто применяемом ретропрогестероне - дидрогестероне (Дюфастон) метильная групппа в позиции 10 расположена в позиции a (а в прогестероне - в позиции b), водород при углероде 9 находится в позиции b, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20-30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Таким образом, Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой афинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.

В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства прогестагенов. Преимуществами химической структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

В отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон:

- не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови;

- не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола;

- также не вызывает метаболических эффектов, например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы;

- не влияет на активность гипофизарно-яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Дюфастон хорошо всасывается после введения внутрь. Основным метаболитом является 20a-дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагеновой активностью.

Высокая безопасность Дюфастона, подтвержденная многолетним опытом его применения, особенно отсутствие тератогенного действия, позволяет уверенно применять препарат в качестве гормональной поддержки в период после переноса эмбрионов в рамках программы ЭКО и ПЭ. Кроме того, по сравнению с микронизированным прогестероном дидрогестерон не обладает седативным действием.

Дюфастон является оптическим изомером прогестерона и благодаря изменению конфигурации молекулы легко абсорбируется при пероральном введении. Его применение не сопровождается ни андрогенным, ни антиандрогенным эффектом на плод, а также на процесс дифференцировки пола. Метаболизм данного препарата не приводит к отрицательному воздействию на желудочно-кишечный тракт, поэтому обоснована возможность более длительного его применения при беременности (до 20 нед).

Назначается Дюфастон со дня трансвагинальной пункции яичников или со дня переноса эмбрионов в дозе 30-60 мг в сутки до 12 недель беременности. По показаниям (при угрозе прерывания беременности) возможно применение Дюфастона до 20 недель беременности.

В случае отсутствия риска развития синдрома гиперстимуляции яичников возможно параллельное применение препаратов хорионического гонадотропина по следующей схеме: в день переноса эмбрионов 5 тыс. ед., а далее по 1,5 тыс. ед. на 3-й, 6-й и 10-й дни после переноса эмбрионов.

Таким образом, препарат Дюфастон обеспечивает адекватную подготовку эндометрия для успешной имплантации эмбриона и гормональную поддержку беременности в I триместре при снижении или отсутствии его эндогенного синтеза.

Клинический пример

Пациентка С., 26 лет, обратилась в клинику ВРТ «Дети из пробирки» в 2005 г. с диагнозом: бесплодие II, сочетанное (трубно-перитонеальный фактор, мужской фактор бесплодия). Привычное невынашивание.

В анамнезе 5 попыток ЭКО: при 1-й попытке беременность не наступила, 2 протокола закончились неразвивающейся беременностью по типу гибели эмбриона на сроке 8 недель и 1 - правосторонней трубной беременностью. Проводилось прямое кариотипирование клеток ворсинчатого хориона неразвивающейся беременности, в обоих случаях установлен кариотип абортусов - 46ХХ.

В 2007 г. проведена диагностическая лапароскопия, при которой выявлен спаечный процесс в малом тазу, окклюзия левой маточной трубы. Произведена левосторонняя тубэктомия, адгезиолизис. При проведении повторного гистологического исследования биоптата эндометрия в 2007 г. выявлена простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Проведена десенситизация гипофиза агонистами гонадолиберинов в течение 2 месяцев. При контрольной биопсии на 7 день цикла - пролиферативный эндометрий.

В клинике проведено полное обследование супружеской пары. При проведении обследования диагностирован антифосфолипидный синдром на основании следующих диагностических критериев: повышение титра антител к бета-2 гликопротеину - 1 до 35,5 u/ml (N < 20 u/ml), антиспермальных антител до 24,5 u/ml (N < 20 u/ml) волчаночного антикоагулянта до 56 u/ml (N < 35 u/ml), антител к кардиолипину до 11,5 u/ml (N < 10 u/ml). Исследование проведено дважды с интервалом в 12 недель.

В связи с выявленным АФС, учитывая привычное невынашивание, пациенке С. рекомендовано исследование полиморфизма генов гемостаза. Анализ полиморфизмов генов свертывающей системы выявил в генотипе женщины наличие гетерозиготных вариантов в генах фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, метионин-синтазы редуктазы, метионин-синтазы, интегрина альфа-2 и Р-селектин лиганда гликопротеина. Носительство данных полиморфизмов при воздействии провоцирующих факторов (беременность, гормональная терапия, курение, оперативное вмешательство, инфекционное заболевание, АФС) повышает уровень фибриногена и гомоцистеина, умеренно повышает скорость адгезии тромбоцитов в плазме крови, что увеличивает риск рецидивирующих тромбозов, дефектов нервной трубки плода, невынашивания беременности, преждевременной отслойки плаценты.

При проведении ультразвукового исследования органов малого таза на 7-й день ментруального цикла было обнаружено повышение эхогенности, неровный контур и неоднородная структура эндометрия, расширение вен миометрия до 4,5 мм. При допплерометрии было выявлено увеличение систоло-диастолического коэффициента в правой и левой маточных артериях.

Биопсия эндометрия проведена на 7-й день менструального цикла с помощью шприца-аспиратора Ipas MVA Plus. Биоптат отправлен на гистологическое и бактериологическое исследование. Гистологическая картина соответствовала хроническому эндометриту: в препарате - воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов, расположенные вокруг желез и кровеносных сосудов. Очаговые инфильтраты имели вид «лимфоидных фолликулов» во всех отделах функционального слоя, очаговый фиброз стромы. По результатам бактериологического посева биоптата эндометрия обнаружен рост бактероидов 103. В мазках на флору - лейкоцитоз до 30 лейкоцитов в поле зрения, обильная мелкобациллярная флора, незавершенный фагоцитоз, единичные споры грибов.

Супруг пациентки также обследован. При исследовании спермограммы выявлено: снижение общего количества сперматозоидов в эякуляте до 8,2 млн/мл (N > 20 млн/мл), снижение количества подвижных сперматозоидов до 13% (N>50%), количество морфологически нормальных сперматозоидов 18% (N >30%). Сперматозоиды с патологической морфологией 82%, из них 61% - с патологией головки, 2% - с патологией шейки, 1% - с патологией хвоста и 18% сперматозоидов с патологией смешанного типа. В крови пациента выявлено повышение уровня антиспермальных антител до 24,5 u/ml (N < 20 u/ml). Пациент осмотрен урологом, для преодоления бесплодия рекомендовано ЭКО + ИКСИ.

На основании проведенного обследования супружеской пары установлен диагноз: бесплодие II, сочетанное (трубно-перитонеальный фактор, астенотератозооспермия). Синдром потери беременности. Антифосфолипидный синдром. Генетически-обусловленная тромбофилия. Хронический эндометрит, обострение.

В качестве прегравидарной подготовки пациентке С. проведено 2 курса антибактериальной системной терапии с учетом чувствительности к антибиотикам выявленного возбудителя, санация влагалища. Противомикробная терапия сочеталась с физиотерапевтическим лечением (10 сеансов гелий-неонового лазера по стандартной методике). В связи с выявленными тромбофилическими мутациями рекомендован прием фолиевой кислоты (5 мг/сутки).

Пациентке С. назначена схема стимуляции суперовуляции по короткому протоколу ЭКО с 3-го дня менструального цикла. Стимуляция проводилась рекомбинантными гонадотропинами в суммарной дозе 2100 ЕД, десенситизация гипофиза проводилась агонистами гонадотропинов ежедневно. В качестве триггера овуляции использовался хорионический гонадотропин 10 000 ЕД.

Трансвагинальная пункция проведена на 12-й день менструального цикла. Пунктировано 15 фолликулов, получено 15 ооцитов М II. Характеристика спермы супруга на день пункции: концентрация 19 млнмл, прогрессивно подвижных а=0%, в=0%, с=12%, морфологически нормальных 6%. ИКСИ проведено на 15 ооцитах. На 1-й день оплодотворилось 13 ооцитов, которые продолжили нормальное развитие на 2 и 3 дни. На 17-й день цикла произведен трансфер 2 эмбрионов в полость матки на стадии бластоцисты 5АА и 5АВ. Криоконсервированы 4 бластоцисты 4АВ, 5АВ, 4ВС, 5ВС. Толщина эндометрия на день переноса - 11 мм.

Поддержка посттрансферного периода проводилась микронизированным прогестероном 600 мг/сутки интравагинально. На 7 день переноса уровень эстрадиола в перефирической крови составил 784 нг/л, прогестерона - 110 мкг/л. В гемостазиограмме произошел сдвиг показателей в сторону гиперкоагуляции: фибриноген 553 мг/дл (норма до 400 мг/дл), Хагеман-зависимый фибринолиз 13 мин (норма до 12 мин), РФМК 11 г/лх102 (норма < 5,5 г/лх102), в связи с чем пациентке назначен дипиридамол 25 мгх 3 р/сутки. При контрольной гемостазиограмме через 7 дней уровень фибриногена снизился до 407 мг/дл, Хагеман-зависимый фибринолиз и уровень РФМК остались без изменения. Уровень в-ХГЧ на 14-й день цикла - 100 мМЕ/мл. При исследовании в-ХГЧ на 21-й день после переноса эмбрионов - менее 11,2 мМЕ/мл, при проведении ультразвукового исследования выявлен гравидарный эндометрий 10 мм, плодного яйца в полости матки не было обнаружено. Гормональная поддержка отменена, беременность не наступила.

С целью подготовки к криопротоколу пациентке С. в периконцепционный период была назначена фолиевая кислота 5мг/сутки ежедневно, в пищевой рацион рекомендовано ввести продукты, богатые витаминами С, Р, группы В-В1, В6, В12. Через 3 месяца пациентке назначен новый протокол ВРТ.

Стимуляция пролиферации эндометрия начата со 2-го дня цикла эстрадиол валератом в начальной дозе 4 мг/сутки с постепенным увеличением дозы к 11-му дню менструального цикла до 12 мг/сутки. С 15-го дня цикла начато введение масляного раствора прогестерона 2,5% - 6 мл/сутки. Учитывая особенности свертывающей системы и АФС, пациентке на фоне гормональной терапии назначен НМГ (эноксапарин натрий, 40 мг 1 раз в сутки, подкожно) под контролем показателей гемостазиограммы. На 19 день менструального цикла произведен трансфер 2 бластоцист (5АВ и 4АВ) в полость матки. Толщина эндометрия на день переноса составила 12 мм. Поддержка посттрансферного периода продолжена эстрадиол валератом 12 мг/сутки и масляным раствором прогестерона 2,5 5-6,0 в/м, НМГ (эноксапарин натрий, 40 мг/сутки, подкожно). При контроле гемостазиограммы выявлена изокоагуляция, показатели гемостаза не выходили из референсных значений. Уровень эстрадиола на 7-й день после переноса эмбрионов составил 520 нг/л, прогестерона 200 мкг/л. На 14-й день уровень в-ХГЧ составил 720 мМЕ/мл. На 21-й день после переноса при УЗ-исследовании в полости матки выявлено 1 плодное яйцо его средним внутренним диаметром 6 мм.

Беременность пациентки в первом триместре протекала без особенностей. Показатели пренатального скринига - в пределах нормальных популяционных значений. Морфологический ультразвук в 22 недели не выявил отклонений в развитии плода. Введение НМГ в дозе 40 мг/сутки и 5 мг фолиевой кислоты продолжали на протяжении всего периода беременности под контролем показателей гемостазиограммы каждые 7-10 дней. С 25-й недели беременности у пациентки развился гестоз. На 36-й неделе выявлена симметричная форма задержки внутриутробного развития плода, нарушение маточно-плацентарного кровотока, прогрессирование гестоза, в связи с чем пациентка была госпитализирована в отделение патологии беременности. Экстренное корпоральное кесарево сечение проведено на 36-37 неделе беременности из-за преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Родилась живая недоношенная девочка весом 2500 г, рост 46 см, оценка по шкале АПГАР - 6-8 баллов.

Многочисленные неудачные попытки ЭКО у пациентки С. по-видимому были обусловлены хроническим эндометритом и патологией свертывающей системы. Хронический эндометрит является важным фактором в развитии патологии репродуктивной функции и требует обязательной верификации и лечения у женщин с бесплодием, неудачными попытками ЭКО, привычным невынашиванием. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что ХЭ выявляется примерно у 10% женщин репродуктивного возраста, однако у пациенток с нарушениями генеративной функции его распространенность увеличивается до 23-57% .

Диагностические сложности возникают при верификации ХЭ. Эталонным методом диагностики является патоморфологическое исследование. Причем, оптимальным сроком получения диагностического материала является средняя пролиферативная фаза. Морфологическое исследование материала, полученного в секреторной фазе цикла, недостаточно информативно. Поэтому исследование эндометрия пациенток с ХЭ в период «окна имплантации» не может быть в полной мере корректным и несет, в большей степени, информацию о соответствии морфологических превращений эндометрия фазе менструального цикла.

Продолжают обсуждаться морфологические критерии ХЭ. В публикациях ряда исследователей диагноз хронического эндометрита связывают с детекцией плазматических клеток, другие авторы считают, что есть формы эндометритов, проявляющиеся только лимфоидной инфильтрацией, третьи допускают наличие плазматических клеток в эндометрии здоровых фертильных женщин, четвертые важнейшим маркером воспаления в ткани эндометрия считают наличие большого числа макрофагов. Некоторые исследователи предлагают проведение количественной оценки клеточных элементов инфильтрата. Изменения морфологических свойств эндометрия при хроническом эндометрите указывают на иммунные механизмы прогрессирования заболевания.

Таким образом, для морфологических проявлений хронических воспалительных заболеваний гениталий характерны общие признаки, возникающие в большинстве органов при хроническом воспалении. Однако трактовать их следует с учетом структурных и функциональных особенностей эндометрия. Метод иммуногистохимии дает развернутое представление о местных иммунных процессах.

Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в структуре ткани, препятствуя нормальной имплантации и плацентации и формируя патологический ответ на беременность. Воспалительные структурные изменения вызывают нарушение пролиферации и нормальной циклической трансформации ткани эндометрия это приобретает особое значение при беременности после переноса криоконсервированных эмбрионов с заведомо низким жизненным потенциалом. Отмечается высокая корреляция ХЭ с неудачами программ ЭКО и репродуктивных потерь в циклах ВРТ.

Помимо рецептивности эндометрия важное значение в процессе имплантации играет сосудистый и гемостазиологический статус как в целом организме, так и в области формирования плацентарной площадки. Известно, что в процессе имплантации наблюдается нарушение целостности сосудов эндометрия, а присоединяющиеся при этом гемостазиологические отклонения от нормы способны приводить к нарушению процессов плацентации, что ведет к невынашиванию, неразвивающейся беременности, развитию различных патологических отклонений у плода и, в конечном итоге, к бесплодию. Известно, что стимуляция суперовуляции в процессе экстракорпорального оплодотворения сопровождается явлениями гиперкоагуляции и активацией внутрисосудистого свертывания. В этой связи представляется весьма актуальным изучение развернутой картины системы гемостаза с точки зрения влияния этой системы на результативность программы экстракорпорального оплодотворения. Не вызывает сомнений эффективность применения НМГ и высоких доз фолиевой кислоты во время беременности у женщин с АФС и генетически-обусловленными тромбофилическими состояниями.

В связи с изложенным становится очевидным необходимость выявления значимых диагностических критериев и внесения патогенетически обоснованных уточнений в структурно-функциональные изменения эндометрия, препятствующие реализации репродуктивной функции у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. Разнородность когорт пациенток, вступающих в программы ВРТ, заставляет клиницистов оценивать частоту и характер внутриматочных патологий в каждом конкретном медицинском учреждении для того, чтобы разработать индивидуальную программу подготовки эндометрия, перед проведением очередной программы ВРТ.

Девочки, кто принимает л-тироксин, подскажите пожалуйста. Я принимаю его 4-й день, на 1-день надулся низ живота и появились такие ноющие и схваткообразные ощущения, как в первый день месячных. На 2-й день ощущения усилились до такой степени,что не могла ночью уснуть (пила но-шпу), была рвота, тошнота, грудь налилась и стала чувствительна, сегодня боль ушла, но остались схваткообразные легкие ощущения, слегка подташнивало с утра, а грудь болит больше. Может ли это быть побочные эффекты л-тироксина?

Девочки, кто принимает л-тироксин, подскажите.Я пью его только 4-й день. В 1-й день надулся низ живота , на 2-й - появились тянущие и схваткообразные ощущения, грудь налилась и стала болеть. Ночью ощущения усилились(пришлось пить но-шпу), тошнота, рвота. Сегодня тянущие ощущения прошли, остались легкие схваткообразные, грудь более чувствительна. Могут ли это быть побочные эффекты от л-тирксина?

Нам 15 неделек с 7 недели пью л-тироксин поставили гипотериоз с показателями ТТГ -2.89 Т4 свободный 14.66 прием предыдущего эндокринолога вызвал море сомнений и в итоге через 7 недель после начала приема л-тироксина сдала кровь для отслеживания динамики Результаты на 14 недели: ТТГ- 1.46 Т4 свободный- 14.89 , была на консультации в профильном эндокринологическом центре сказали снизить л-тироксин до 25 ,в придачу нашли побочный эффект ЧСС 84 сказали это очень много, оставить йодомарин 200 и сдать АТ к ТПО и узи щитовидной железы для оценки возможности отмены л-тироксина , платно у них, мне конечно не жалко 1200 , но думаю что это же можно сдать по прописке и бесплатно , как думаете? Что думаете про показатели ТТГ -1.46 и Т4 свободный - 14.89?